Graduation date: 2006 / Regression calibration inference seeks to estimate regression models with measurement error in explanatory variables by replacing the mismeasured variable by its conditional expectation, given a surrogate variable, in an estimation procedure that would have been used if the true variable were available. This study examines the effect of the uncertainty in the estimation of the required conditional expectation on inference about regression parameters, when the true explanatory variable and its surrogate are observed in a calibration dataset and related through a normal linear model. The exact sampling distribution of the regression calibration estimator is derived for normal linear regression when independent calibration data are available. The sampling distribution is skewed and its moments are not defined, but its median is the parameter of interest. It is shown that, when all random variables are normally distributed, the regression calibration estimator is equivalent to maximum likelihood provided a natural estimate of variance is non-negative. A check for this equivalence is useful in practice for judging the suitability of regression calibration. Results about relative efficiency are provided for both external and internal calibration data. In some cases maximum likelihood is substantially more efficient than regression calibration. In general, though, a more important concern when the necessary conditional expectation is uncertain, is that inferences based on approximate normality and estimated standard errors may be misleading. Bootstrap and likelihood-ratio inferences are preferable.

Pollution studies have sought to understand the relationships between adverse health effects and harmful exposures. Many environmental health studies are predicated on the idea that each exposure has both acute and long term health effects that need to be accurately mapped. Considerable work has been done linking air pollution to deleterious health outcomes but the underlying biological pathways and contributing sources remain difficult to identify. There are many statistical issues that arise in the exploration of these longitudinal study designs such as understanding pathways of effects, addressing missing data, and assessing the health effects of multipollutant mixtures. To this end this dissertation aims to address the afore mentioned statistical issues. Our first contribution investigates the mechanistic pathways between air pollutants and measures of cardiac electrical instability. The methods from chapter 1 propose a path analysis that would allow for the estimation of health effects according to multiple paths using structural equation models. Our second contribution recognizes that panel studies suffer from attrition over time and the loss of data can affect the analysis. Methods from Chapter 2 extend current regression calibration approaches by imputing missing data through the use of moving averages and assumed correlation structures. Our last contribution explores the use of factor analysis and two-stage hierarchical regression which are two commonly used approaches in the analysis of multipollutant mixtures. The methods from Chapter 3 attempt to compare the performance of these two existing methodologies for estimating health effects from multipollutant sources.

When categorical data are misplaced into the wrong category, we say the data is affected by misclassification. This is common for data collection. It is well-known that naive estimators of category probabilities and coefficients for regression that ignore misclassification can be biased. In this dissertation, we develop methods to provide improved estimators and confidence intervals for a proportion when only a misclassified proxy is observed, and provide improved estimators and confidence intervals for regression coefficients when only misclassified covariates are observed. Following the introduction and literature review, we develop two estimators for a proportion , one which reduces the bias, and one with smaller mean square error. Then we will give two methods to find a confidence interval for a proportion, one using optimization techniques, and the other one using Fieller's method. After that, we will focus on developing methods to find corrected estimators for coefficients of regression with misclassified covariates, with or without perfectly measured covariates, and with a known estimated misclassification/reclassification model. These correction methods use the score function approach, regression calibration and a mixture model. We also use Fieller's method to find a confidence interval for the slope of simple regression with misclassified binary covariates. Finally, we use simulation to demonstrate the performance of our proposed methods.

Modelos de regressão com resposta binária são utilizados na solução de problemas nas mais diversas áreas. Neste trabalho enfocamos dois problemas comuns em certos conjuntos de dados e que requerem técnicas apropriadas que forneçam inferências satisfatórias. Primeiro, em certas aplicações uma mesma unidade amostral é utilizada mais de uma vez, acarretando respostas positivamente correlacionadas, responsáveis por uma variância na variável resposta superior ao que comporta a distribuição binomial, fenômeno conhecido como sobredispersão. Por outro lado, também encontramos situações em que a variável explicativa contém erros de medição. É sabido que utilizar técnicas que desconsideram esses erros conduz a resultados inadequados (estimadores viesados e inconsistentes, por exemplo). Considerando um modelo com resposta binária, utilizaremos a distribuição beta-binomial para representar a sobredispersão. Os métodos de máxima verossimilhança, SIMEX, calibração da regressão e máxima pseudo-verossimilhança foram usados na estimação dos parâmetros do modelo, que são comparados através de um estudo de simulação. O estudo de simulação sugere que os métodos de máxima verossimilhança e calibração da regressão são melhores no sentido de correção do viés, especialmente para amostras de tamanho 50 e 100. Também estudaremos testes de hipóteses assintóticos (como razão de verossimilhanças, Wald e escore) a fim de testar hipóteses de interesse. Apresentaremos também um exemplo com dados reais / Regression models with binary response are used for solving problems in several areas. In this work we approach two common problems in some data sets and they need appropriate techniques to achieve satisfactory inference. First, in some applications, the same sample unity is utilized more than once, bringing positively correlated responses, which are responsible for the response variable variance be greater than an assumption binomial distribution, phenomenon known as overdispersion. On the other hand, also we find situations where the explanatory variable has measurement errors. It is known that the use of techniques which ignores these measurement errors brings inadequate results (e. g., biased and inconsistent estimators). Taking a model with binary response, we will use a beta-binomial distribution for modeling the overdispersion. The methods of maximum likelihood, SIMEX, regression calibration and maximum pseudo-likelihood were used in the estimation of the parameters, which are compared through a simulation study. The simulation studies suggest that the maximum likelihood and regression calibration methods are better for bias correcting, especially for larger sample size. Likelihood ratio, Wald and score statistics are used in order to test hypothesis of interest. We will illustrate the techniques with an application to a real data set

Modelos de regressão com resposta binária são utilizados na solução de problemas nas mais diversas áreas. Neste trabalho enfocamos dois problemas comuns em certos conjuntos de dados e que requerem técnicas apropriadas que forneçam inferências satisfatórias. Primeiro, em certas aplicações uma mesma unidade amostral é utilizada mais de uma vez, acarretando respostas positivamente correlacionadas, responsáveis por uma variância na variável resposta superior ao que comporta a distribuição binomial, fenômeno conhecido como sobredispersão. Por outro lado, também encontramos situações em que a variável explicativa contém erros de medição. É sabido que utilizar técnicas que desconsideram esses erros conduz a resultados inadequados (estimadores viesados e inconsistentes, por exemplo). Considerando um modelo com resposta binária, utilizaremos a distribuição beta-binomial para representar a sobredispersão. Os métodos de máxima verossimilhança, SIMEX, calibração da regressão e máxima pseudo-verossimilhança foram usados na estimação dos parâmetros do modelo, que são comparados através de um estudo de simulação. O estudo de simulação sugere que os métodos de máxima verossimilhança e calibração da regressão são melhores no sentido de correção do viés, especialmente para amostras de tamanho 50 e 100. Também estudaremos testes de hipóteses assintóticos (como razão de verossimilhanças, Wald e escore) a fim de testar hipóteses de interesse. Apresentaremos também um exemplo com dados reais / Regression models with binary response are used for solving problems in several areas. In this work we approach two common problems in some data sets and they need appropriate techniques to achieve satisfactory inference. First, in some applications, the same sample unity is utilized more than once, bringing positively correlated responses, which are responsible for the response variable variance be greater than an assumption binomial distribution, phenomenon known as overdispersion. On the other hand, also we find situations where the explanatory variable has measurement errors. It is known that the use of techniques which ignores these measurement errors brings inadequate results (e. g., biased and inconsistent estimators). Taking a model with binary response, we will use a beta-binomial distribution for modeling the overdispersion. The methods of maximum likelihood, SIMEX, regression calibration and maximum pseudo-likelihood were used in the estimation of the parameters, which are compared through a simulation study. The simulation studies suggest that the maximum likelihood and regression calibration methods are better for bias correcting, especially for larger sample size. Likelihood ratio, Wald and score statistics are used in order to test hypothesis of interest. We will illustrate the techniques with an application to a real data set

Often predictor variables in regression models are measured with errors. This is known as an errors-in-variables (EIV) problem. The statistical analysis of the data ignoring the EIV is called naive analysis. As a result, the variance of the errors is underestimated. This affects any statistical inference that may subsequently be made about the model parameter estimates or the response prediction. In some cases (e.g. quadratic polynomial models) the parameter estimates and the model prediction is biased. The errors can occur in different ways. These errors are mainly classified into classical (i.e. occur in observational studies) or Berkson type (i.e. occur in designed experiments). This thesis addresses the problem of the Berkson EIV and their effect on the statistical analysis of data fitted using linear and nonlinear models. In particular, the case when the errors are dependent and have heterogeneous variance is studied. Both analytical and empirical tools have been used to develop new approaches for dealing with this type of errors. Two different scenarios are considered: mixture experiments where the model to be estimated is linear in the parameters and the EIV are correlated; and bioassay dose-response studies where the model to be estimated is nonlinear. EIV following Gaussian distribution, as well as the much less investigated non-Gaussian distribution are examined. When the errors occur in mixture experiments both analytical and empirical results showed that the naive analysis produces biased and inefficient estimators for the model parameters. The magnitude of the bias depends on the variances of the EIV for the mixture components, the model and its parameters. First and second Scheffé polynomials are used to fit the response. To adjust for the EIV, four different approaches of corrections are proposed. The statistical properties of the estimators are investigated, and compared with the naive analysis estimators. Analytical and empirical weighted regression calibration methods are found to give the most accurate and efficient results. The approaches require the error variance to be known prior to the analysis. The robustness of the adjusted approaches for misspecified variance was also examined. Different error scenarios of EIV in the settings of concentrations in bioassay dose-response studies are studied (i.e. dependent and independent errors). The scenarios are motivated by real-life examples. Comparisons between the effects of the errors are illustrated using the 4-prameter Hill model. The results show that when the errors are non-Gaussian, the nonlinear least squares approach produces biased and inefficient estimators. An extension of the well-known simulation-extrapolation (SIMEX) method is developed for the case when the EIV lead to biased model parameters estimators, and is called Berkson simulation-extrapolation (BSIMEX). BSIMEX requires the error variance to be known. The robustness of the adjusted approach for misspecified variance is examined. Moreover, it is shown that BSIMEX performs better than the regression calibration methods when the EIV are dependent, while the regression calibration methods are preferable when the EIV are independent.

Neste trabalho estudamos o modelo de regressão logística com erro de medida nas covariáveis. Abordamos as metodologias de estimação de máxima pseudoverossimilhança pelo algoritmo EM-Monte Carlo, calibração da regressão, SIMEX e naïve (ingênuo), método este que ignora o erro de medida. Comparamos os métodos em relação à estimação, através do viés e da raiz do erro quadrático médio, e em relação à predição de novas observações, através das medidas de desempenho sensibilidade, especificidade, verdadeiro preditivo positivo, verdadeiro preditivo negativo, acurácia e estatística de Kolmogorov-Smirnov. Os estudos de simulação evidenciam o melhor desempenho do método de máxima pseudoverossimilhança na estimação. Para as medidas de desempenho na predição não há diferença entre os métodos de estimação. Por fim, utilizamos nossos resultados em dois conjuntos de dados reais de diferentes áreas: área médica, cujo objetivo está na estimação da razão de chances, e área financeira, cujo intuito é a predição de novas observações. / We study the logistic model when explanatory variables are measured with error. Three estimation methods are presented, namely maximum pseudo-likelihood obtained through a Monte Carlo expectation-maximization type algorithm, regression calibration, SIMEX and naïve, which ignores the measurement error. These methods are compared through simulation. From the estimation point of view, we compare the different methods by evaluating their biases and root mean square errors. The predictive quality of the methods is evaluated based on sensitivity, specificity, positive and negative predictive values, accuracy and the Kolmogorov-Smirnov statistic. The simulation studies show that the best performing method is the maximum pseudo-likelihood method when the objective is to estimate the parameters. There is no difference among the estimation methods for predictive purposes. The results are illustrated in two real data sets from different application areas: medical area, whose goal is the estimation of the odds ratio, and financial area, whose goal is the prediction of new observations.

Neste trabalho de tese propomos um modelo de regressão beta com erros de medida. Esta proposta é uma área inexplorada em modelos não lineares na presença de erros de medição. Abordamos metodologias de estimação, como máxima verossimilhança aproximada, máxima pseudo-verossimilhança aproximada e calibração da regressão. O método de máxima verossimilhança aproximada determina as estimativas maximizando diretamente o logaritmo da função de verossimilhança. O método de máxima pseudo-verossimilhança aproximada é utilizado quando a inferência em um determinado modelo envolve apenas alguns mas não todos os parâmetros. Nesse sentido, dizemos que o modelo apresenta parâmetros de interesse como também de perturbação. Quando substituímos a verdadeira covariável (variável não observada) por uma estimativa da esperança condicional da variável não observada dada a observada, o método é conhecido como calibração da regressão. Comparamos as metodologias de estimação mediante um estudo de simulação de Monte Carlo. Este estudo de simulação evidenciou que os métodos de máxima verossimilhança aproximada e máxima pseudo-verossimilhança aproximada tiveram melhor desempenho frente aos métodos de calibração da regressão e naïve (ingênuo). Utilizamos a linguagem de programação Ox (Doornik, 2011) como suporte computacional. Encontramos a distribuição assintótica dos estimadores, com o objetivo de calcular intervalos de confiança e testar hipóteses, tal como propõem Carroll et. al.(2006, Seção A.6.6), Guolo (2011) e Gong e Samaniego (1981). Ademais, são utilizadas as estatísticas da razão de verossimilhanças e gradiente para testar hipóteses. Num estudo de simulação realizado, avaliamos o desempenho dos testes da razão de verossimilhanças e gradiente. Desenvolvemos técnicas de diagnóstico para o modelo de regressão beta com erros de medida. Propomos o resíduo ponderado padronizado tal como definem Espinheira (2008) com o objetivo de verificar as suposições assumidas ao modelo e detectar pontos aberrantes. Medidas de influência global, tais como a distância de Cook generalizada e o afastamento da verossimilhança, são utilizadas para detectar pontos influentes. Além disso, utilizamos a técnica de influência local conformal sob três esquemas de perturbação (ponderação de casos, perturbação da variável resposta e perturbação da covariável com e sem erros de medida). Aplicamos nossos resultados a dois conjuntos de dados reais para exemplificar a teoria desenvolvida. Finalmente, apresentamos algumas conclusões e possíveis trabalhos futuros. / In this thesis, we propose a beta regression model with measurement error. Among nonlinear models with measurement error, such a model has not been studied extensively. Here, we discuss estimation methods such as maximum likelihood, pseudo-maximum likelihood, and regression calibration methods. The maximum likelihood method estimates parameters by directly maximizing the logarithm of the likelihood function. The pseudo-maximum likelihood method is used when the inference in a given model involves only some but not all parameters. Hence, we say that the model under study presents parameters of interest, as well as nuisance parameters. When we replace the true covariate (observed variable) with conditional estimates of the unobserved variable given the observed variable, the method is known as regression calibration. We compare the aforementioned estimation methods through a Monte Carlo simulation study. This simulation study shows that maximum likelihood and pseudo-maximum likelihood methods perform better than the calibration regression method and the naïve approach. We use the programming language Ox (Doornik, 2011) as a computational tool. We calculate the asymptotic distribution of estimators in order to calculate confidence intervals and test hypotheses, as proposed by Carroll et. al (2006, Section A.6.6), Guolo (2011) and Gong and Samaniego (1981). Moreover, we use the likelihood ratio and gradient statistics to test hypotheses. We carry out a simulation study to evaluate the performance of the likelihood ratio and gradient tests. We develop diagnostic tests for the beta regression model with measurement error. We propose weighted standardized residuals as defined by Espinheira (2008) to verify the assumptions made for the model and to detect outliers. The measures of global influence, such as the generalized Cook\'s distance and likelihood distance, are used to detect influential points. In addition, we use the conformal approach for evaluating local influence for three perturbation schemes: case-weight perturbation, respose variable perturbation, and perturbation in the covariate with and without measurement error. We apply our results to two sets of real data to illustrate the theory developed. Finally, we present our conclusions and possible future work.

Neste trabalho de tese propomos um modelo de regressão beta com erros de medida. Esta proposta é uma área inexplorada em modelos não lineares na presença de erros de medição. Abordamos metodologias de estimação, como máxima verossimilhança aproximada, máxima pseudo-verossimilhança aproximada e calibração da regressão. O método de máxima verossimilhança aproximada determina as estimativas maximizando diretamente o logaritmo da função de verossimilhança. O método de máxima pseudo-verossimilhança aproximada é utilizado quando a inferência em um determinado modelo envolve apenas alguns mas não todos os parâmetros. Nesse sentido, dizemos que o modelo apresenta parâmetros de interesse como também de perturbação. Quando substituímos a verdadeira covariável (variável não observada) por uma estimativa da esperança condicional da variável não observada dada a observada, o método é conhecido como calibração da regressão. Comparamos as metodologias de estimação mediante um estudo de simulação de Monte Carlo. Este estudo de simulação evidenciou que os métodos de máxima verossimilhança aproximada e máxima pseudo-verossimilhança aproximada tiveram melhor desempenho frente aos métodos de calibração da regressão e naïve (ingênuo). Utilizamos a linguagem de programação Ox (Doornik, 2011) como suporte computacional. Encontramos a distribuição assintótica dos estimadores, com o objetivo de calcular intervalos de confiança e testar hipóteses, tal como propõem Carroll et. al.(2006, Seção A.6.6), Guolo (2011) e Gong e Samaniego (1981). Ademais, são utilizadas as estatísticas da razão de verossimilhanças e gradiente para testar hipóteses. Num estudo de simulação realizado, avaliamos o desempenho dos testes da razão de verossimilhanças e gradiente. Desenvolvemos técnicas de diagnóstico para o modelo de regressão beta com erros de medida. Propomos o resíduo ponderado padronizado tal como definem Espinheira (2008) com o objetivo de verificar as suposições assumidas ao modelo e detectar pontos aberrantes. Medidas de influência global, tais como a distância de Cook generalizada e o afastamento da verossimilhança, são utilizadas para detectar pontos influentes. Além disso, utilizamos a técnica de influência local conformal sob três esquemas de perturbação (ponderação de casos, perturbação da variável resposta e perturbação da covariável com e sem erros de medida). Aplicamos nossos resultados a dois conjuntos de dados reais para exemplificar a teoria desenvolvida. Finalmente, apresentamos algumas conclusões e possíveis trabalhos futuros. / In this thesis, we propose a beta regression model with measurement error. Among nonlinear models with measurement error, such a model has not been studied extensively. Here, we discuss estimation methods such as maximum likelihood, pseudo-maximum likelihood, and regression calibration methods. The maximum likelihood method estimates parameters by directly maximizing the logarithm of the likelihood function. The pseudo-maximum likelihood method is used when the inference in a given model involves only some but not all parameters. Hence, we say that the model under study presents parameters of interest, as well as nuisance parameters. When we replace the true covariate (observed variable) with conditional estimates of the unobserved variable given the observed variable, the method is known as regression calibration. We compare the aforementioned estimation methods through a Monte Carlo simulation study. This simulation study shows that maximum likelihood and pseudo-maximum likelihood methods perform better than the calibration regression method and the naïve approach. We use the programming language Ox (Doornik, 2011) as a computational tool. We calculate the asymptotic distribution of estimators in order to calculate confidence intervals and test hypotheses, as proposed by Carroll et. al (2006, Section A.6.6), Guolo (2011) and Gong and Samaniego (1981). Moreover, we use the likelihood ratio and gradient statistics to test hypotheses. We carry out a simulation study to evaluate the performance of the likelihood ratio and gradient tests. We develop diagnostic tests for the beta regression model with measurement error. We propose weighted standardized residuals as defined by Espinheira (2008) to verify the assumptions made for the model and to detect outliers. The measures of global influence, such as the generalized Cook\'s distance and likelihood distance, are used to detect influential points. In addition, we use the conformal approach for evaluating local influence for three perturbation schemes: case-weight perturbation, respose variable perturbation, and perturbation in the covariate with and without measurement error. We apply our results to two sets of real data to illustrate the theory developed. Finally, we present our conclusions and possible future work.

Neste trabalho estudamos o modelo de regressão logística com erro de medida nas covariáveis. Abordamos as metodologias de estimação de máxima pseudoverossimilhança pelo algoritmo EM-Monte Carlo, calibração da regressão, SIMEX e naïve (ingênuo), método este que ignora o erro de medida. Comparamos os métodos em relação à estimação, através do viés e da raiz do erro quadrático médio, e em relação à predição de novas observações, através das medidas de desempenho sensibilidade, especificidade, verdadeiro preditivo positivo, verdadeiro preditivo negativo, acurácia e estatística de Kolmogorov-Smirnov. Os estudos de simulação evidenciam o melhor desempenho do método de máxima pseudoverossimilhança na estimação. Para as medidas de desempenho na predição não há diferença entre os métodos de estimação. Por fim, utilizamos nossos resultados em dois conjuntos de dados reais de diferentes áreas: área médica, cujo objetivo está na estimação da razão de chances, e área financeira, cujo intuito é a predição de novas observações. / We study the logistic model when explanatory variables are measured with error. Three estimation methods are presented, namely maximum pseudo-likelihood obtained through a Monte Carlo expectation-maximization type algorithm, regression calibration, SIMEX and naïve, which ignores the measurement error. These methods are compared through simulation. From the estimation point of view, we compare the different methods by evaluating their biases and root mean square errors. The predictive quality of the methods is evaluated based on sensitivity, specificity, positive and negative predictive values, accuracy and the Kolmogorov-Smirnov statistic. The simulation studies show that the best performing method is the maximum pseudo-likelihood method when the objective is to estimate the parameters. There is no difference among the estimation methods for predictive purposes. The results are illustrated in two real data sets from different application areas: medical area, whose goal is the estimation of the odds ratio, and financial area, whose goal is the prediction of new observations.