Orientador: Rosa Marlene Viero / Banca: Daisa Silva Ribeiro David / Banca: Gyl Eanes Barros Silva / Resumo: Trata-se de estudo retrospectivo, que visou estudar o papel do C4d, da capilarite e dos macrófagos na rejeição aguda renal. Foram estudados 76 casos de rejeição aguda entre 1991 e 2009. Primariamente, foi realizada análise histológica e reclassificação de todos os casos nos tipos de rejeição aguda (RA) I, II e III, segundo os critérios de Banff 97 para rejeição aguda do tipo celular (mediada por células T). A capilarite foi classificada pelos escores de Banff e por um segundo método de contagem proposto pelo estudo (ptc média), analisado através da contagem de todas as células inflamatórias intracapilares em 10 campos de aumento 400X. Foi realizado estudo imunoistoquímico para pesquisa de C4d e macrófagos em 69 e 47 casos, respectivamente. Identificamos 46 biópsias como RA tipo I, 21 como tipo II e, 9, tipo III. De 69 biópsias, 20 foram C4d positivas (14 padrão focal e 6, difuso). C4d se associou com glomerulite, capilarite (ptc média) e macrófagos. A capilarite estudada através do escore de Banff apresentou associação apenas com os tipos de rejeição (P=0,04). Entretanto, a capilarite (ptc média) além da associação com o C4d, teve correlação com macrófagos (P=0,01) e com a creatinina no momento da biópsia (CrIcreatinina inicial-P<0,05). Houve significância estatística entre macrófagos e tipos de rejeição, com maior número de macrófagos no grupo de RA tipo II+III (P=0,03) e no escore v3 (P=0,04). A perda do enxerto se associou com C4d positivo, glomerulite e RA tipo III. Em conclusão, o estudo demonstrou associação entre C4d positivo e lesões inflamatórias identificadas nos capilares, tanto peritubulares como glomerulares, com associação também para a infiltração por macrófagos. O conjunto de resultados sugere a possibilidade de componente humoral nos casos estudados / Abstract: We investigate the role of C4d deposition in peritubular capillaries, peritubular capillaritis and macrophage infiltration in acute renal rejection and, we evaluate their associations with morphological and clinical data. The study included 76 patients between 1991 and 2009. Histologic analysis of acute rejection I, II and III types was done by Banff 97 classification. Capillaritis was classified by the ptc Banff scores and by counting cells within peritubular capillaries in 10 high power fields 400X (ptc mean cells). C4d and macrophages were analyzed by immunohistochemistry, in 69 and 47 cases, respectivelly. Forty-six biopsies as type I, 21 type II and 9 type III were found. Twenty cases were positive C4d (14 focally and 6 diffuse). There were positive association between C4d staining and glomerulitis, peritubular capillaritis (ptc mean) and macrophage infiltration. Capillaritis using ptc Banff scores showed only statistical significant difference to type of rejection (P=0.04). Capillaritis analyzed by counting cells (ptc mean), beyond association with C4d, correlated to macrophage infiltration (P=0,01) and initial serum creatinine (P<0,05). Macrophage infiltration was significantly different between type I and II+III rejection (P=0,03) and showed increased arteritis score (v3) (P=0,04). Macrophage had also correlation with initial serum creatinine (P=0,004). There was significant graft loss in type III rejection, positive C4d and positive glomerulitis cases The study demonstrated association between positive C4d cases and inflammatory lesions of glomerular and peritubular capillaries; there were more frequency of glomerulitis, peritubular capillaritis (ptc mean) and macrophage infiltrate in the positive C4d cases. These results can suggest a possible humoral component in the studied cases / Mestre

Orientador: Maria Fernanda Cordeiro de Carvalho / Banca: Maria Cristina Ribeiro de Castro / Banca: Marilza Mazalli / Resumo: Não disponível. / Abstract: Not available. / Mestre

Orientador: Maria Fernanda Cordeiro de Carvalho / Coorientador: Luís Gustavo Modelli de Andrade / Banca: Marilda Mazzali / Banca: Luciana Tanajura Santamaria Saber / Resumo: Introdução: O ultrassom (US) é um importante método diagnóstico das causas precoces de disfunção do enxerto renal. Não estão definidos parâmetros seguros para a distinção destas causas de disfunção: Necrose Tubular Aguda (NTA) e rejeição. Torna-se necessário, portanto, o aprimoramento dos métodos complementares para auxílio diagnóstico. Objetivos: O objetivo primário foi definir os parâmetros ultrassonográficos no exame seriado no pós-transplante renal precoce e identificar os preditores de evolução normal, retardo de função do enxerto (NTA) e rejeição. Os objetivos secundários foram: avaliar o Índice de Resistividade (IR), a perfusão renal - pelo Power Doppler (PD) - e o Índice Sistólico (IS). Materiais e Métodos: No período de Junho de 2012 a Agosto de 2013, 79 pacientes que receberam transplante renal de doador vivo ou falecido foram submetidos a dois exames de US: entre o 1º e o 3º pós-operatório (PO) e entre o 7º e o 10º PO. Nos dois exames foram avaliados: IR (nas três segmentares), IS, PD e IR+PD. Os pacientes foram divididos em três grupos: normal, NTA e rejeição. Os achados ultrassonográficos foram correlacionados com o desfecho clínico. Resultados: Ao 1º US o IR nas segmentares superior e média e o PD foram maiores no grupo NTA em relação ao normal. Ao 2º US o IR nas três segmentares e o PD foram maiores no grupo NTA em relação ao normal. O IS não foi diferente entre os grupos em nenhum dos dois exames. A repetição do exame de US não forneceu informações adicionais aos parâmetros já analisados. Com base na análise da curva de característica de operação do receptor (ROC), como chance de NTA, o IR na segmentar média foi o melhor índice isolado (ponto de corte 0,73) e o IR + PD o melhor índice composto (ponto de corte 0,84). O tempo de retardo de função do enxerto e o número de sessões de diálise foram maiores no grupo de IR+PD elevado... / Abstract: Not available / Mestre

Orientador: Jean Leandro dos Santos / Banca: Chung Man Chin / Banca: Cintia Duarte de Freitas Milagre / Resumo: Uma das aplicações da terapia imunossupressora é evitar que ocorra rejeição em situações de transplante de órgãos e auxiliar na sobrevida dos indivíduos. O ácido micofenólico (A.M.) é um imunossupressor de caráter anti-proliferativo, inibidor da inosina 5-monofosfato desidrogenase, porém, apresenta baixa biodisponibilidade oral e por isso na terapêutica utiliza-se o seu pró-fármaco: micofenolato de mofetila. Este trabalho teve como objetivo a síntese de pró-fármacos mútuos do ácido micofenólico ligados a derivados ftalimídicos a fim de garantir-lhe melhorias farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Os derivados ftalimídicos encontrados na estrutura de compostos, por exemplo, na talidomida, utilizada em doenças auto-imunes, agem como imunossupressores por inibição de citocinas pró-inflamatórias. Os pró-fármacos foram obtidos com rendimentos que variaram entre 40-53%. As novas moléculas foram caracterizadas utilizando métodos analíticos como ressonância magnética nuclear (RMN), espectrometria na região de infravermelho e espectrometria de massas. Além disso, o coeficiente de partição (log P) foi determinado pelo método de HPLC e usando os programas de Chem Draw® Ultra e AlogPS®.O log P experimental dos derivados apresentou valores entre 2,29 e 4,09. Avaliou-se a citotoxicidade, liberação óxido nítrico (NO) e de citocinas (IL-1β e TNF-α) usando linhagens celulares de macrófagos murinos. A genotoxicidade in vivo foi avaliada usando o teste de micronúcleo. Todos os compostos apresentaram viabilidade celular superior a 70% nas concentrações usadas. O pró-fármaco (E)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il) etil6-(4-hidroxi-6-metóxi-7-metil-3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-4-metilhex-4-enoato (3a) apresentou valores de IC50 de 200 μM. Na avaliação da inibição de TNF-α todos os pró-fármacos apresentam atividade nas concentrações utilizadas... / Abstract: One of the applications is immunosuppressive therapy to prevent rejection occurs in situations of organ transplantation and assist in the survival of individuals. Mycophenolic acid (MA) is an immunosuppressive anti -proliferative character inhibitor of inosine 5 -monophosphate dehydrogenase but has a low oral bioavailability and therefore therapeutic uses is the prodrug thereof: mycophenolate mofetil. This work aimed at the synthesis of mutual prodrugs of mycophenolic acid derivatives linked to ftalimidic to ensure you Pharmacokinetic and pharmacodynamic improvements. The ftalimdic derived from compounds found in the structure, for example in thalidomide used in autoimmune diseases, they act as immunosuppressants by inhibiting pro-inflammatory cytokines. The prodrugs were obtained with yields ranging from 40-53 %. The new molecules were characterized using analytical methods such as nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy in the infrared region and mass spectrometry. In addition, the partition coefficient (log P) was determined by HPLC method using programs Chem Draw Ultra ® and AlogPS ®. Experimental log P of the derivatives showed values between 2.29 and 4.09. Cytotoxicity was assessed, the release nitric oxide (NO) and cytokines (IL- 1β and TNF- α) using murine macrophage cell lines. The in vivo genotoxicity was assessed using the micronucleus test. All compounds showed cell viability above 70 % in the concentrations used. The prodrug (E) -2 - (1,3- dioxoisoindolin -2- yl) etil 6 -(4 -hydroxy- 6-methoxy -7-methyl -3-oxo -1,3- dihydroisobenzofuran -5- yl) 4- methylhex -4- enoate ( 3a ) showed IC50 values of 200 mM . In evaluating the inhibition of TNF- α all prodrugs exhibit activity at the concentrations used were the most active, and 3a (E) - (1,3- dioxoisoindolin -2- yl) methyl 6 - (4 -hydroxy -6- methoxy -7-methyl -3-oxo -1,3- dihydroisobenzofuran -5-yl )-4 -methylhex- 4-enoate (3c) with IC50 values of 18.75 mM . In ... / Mestre