Dissertation (Ph.D.)--University of South Florida, 2006. / Includes vita. Includes bibliographical references (leaves 91-99). Also available online.

Contexto: O tratamento da hepatite autoimune (HAI) composto por prednisona e azatioprina proporciona melhora clínico-laboratorial em até 90% dos pacientes. Entretanto, a remissão completa não é alcançável na maioria dos casos. Cloroquina é um antimalárico utilizado no tratamento de doenças reumatológicas autoimunes e em estudo aberto de manutenção da remissão da HAI foi sugerido menor risco de recidiva da doença com o uso da droga. Objetivos: Avaliar o uso da cloroquina em associação à prednisona no tratamento da HAI em estudo randomizado. Métodos: 57 pacientes com indicação de tratamento da HAI foram randomizados para receber azatioprina ou cloroquina associadas à prednisona, de 2003 a 2012. Para os que mantiveram normalização das transaminases por 18 meses, biópsia hepática foi realizada para avaliação histológica. O desfecho primário foi a remissão completa ao tratamento, composta por remissão bioquímica e histológica da doença. O valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Resultados: Não houve diferença entre os grupos quanto às características clínicas, sorológicas, histológicas e de tratamento prévio, ao início do estudo. A idade média foi de 37,2 ± 16,84 anos, 43,8% com fibrose avançada (F3/4) no início do estudo. Não houve diferença estatística na taxa de resposta bioquímica (67% vs. 53,8%, p=0,413) ou histológica (32,2% vs. 15,4%, p=0,21), assim como na dose média de prednisona utilizada. Os pacientes que não atingiram remissão completa no estudo tiveram seguimento com nova terapia. Entre eles, quatro obtiveram remissão histológica com a associação de azatioprina, cloroquina e prednisona. Em relação aos efeitos adversos, houve maior taxa no grupo da cloroquina, porém com tendência a menor prevalência de comorbidades neste grupo. Conclusão: Quando bem toleradas, cloroquina e prednisona proporcionaram resposta completa em pacientes com AIH, sem diferença estatística em relação à terapia padrão. (ClinicalTrials.gov NCT 02463331) / Background: The treatment of autoimmune hepatitis (AIH) with prednisone and azathioprine provides disease remission. However, a complete biochemical and histological response is unreachable in most patients. Chloroquine is an antimalarial drug used for treating rheumatological diseases. It was studied as a single drug for the maintenance of AIH remission in an open study, which suggested a lower risk of relapse in the chloroquine group. Aims: To evaluate a possible role of chloroquine and prednisone for AIH treatment in a randomized study. Methods: 57 AIH adult patients with indication of treatment were enrolled to receive azathioprine or chloroquine, both with varying doses of prednisone, from 2003 to 2012. For those who had maintained biochemical remission for 18 months, liver biopsy was performed to evaluate histological remission. The primary outcome was the achievement of complete response to treatment. A p-value < 0.05 was considered statistically significant. Results: There were no significant differences between the groups concerning clinical, serological, histological, and treatment features at baseline. The average age was 37.2 ± 16.84 years, 43.8% with advanced fibrosis (F3/4) at baseline. There was no statistical differences in biochemical (67.7% vs. 53.8%, p=0.41) or histological response rate (32.26% vs. 15.38%, p = 0.217), as well as in the mean prednisone dose. There was a higher rate of adverse effects in the chloroquine group, but a lower frequency of comorbidities in this group. Conclusion: When well tolerated, chloroquine with prednisone provided a complete therapeutic response in AIH patients with no statistical difference when compared to the standard treatment. (ClinicalTrials.gov NCT 02463331)

Contexto: O tratamento da hepatite autoimune (HAI) composto por prednisona e azatioprina proporciona melhora clínico-laboratorial em até 90% dos pacientes. Entretanto, a remissão completa não é alcançável na maioria dos casos. Cloroquina é um antimalárico utilizado no tratamento de doenças reumatológicas autoimunes e em estudo aberto de manutenção da remissão da HAI foi sugerido menor risco de recidiva da doença com o uso da droga. Objetivos: Avaliar o uso da cloroquina em associação à prednisona no tratamento da HAI em estudo randomizado. Métodos: 57 pacientes com indicação de tratamento da HAI foram randomizados para receber azatioprina ou cloroquina associadas à prednisona, de 2003 a 2012. Para os que mantiveram normalização das transaminases por 18 meses, biópsia hepática foi realizada para avaliação histológica. O desfecho primário foi a remissão completa ao tratamento, composta por remissão bioquímica e histológica da doença. O valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Resultados: Não houve diferença entre os grupos quanto às características clínicas, sorológicas, histológicas e de tratamento prévio, ao início do estudo. A idade média foi de 37,2 ± 16,84 anos, 43,8% com fibrose avançada (F3/4) no início do estudo. Não houve diferença estatística na taxa de resposta bioquímica (67% vs. 53,8%, p=0,413) ou histológica (32,2% vs. 15,4%, p=0,21), assim como na dose média de prednisona utilizada. Os pacientes que não atingiram remissão completa no estudo tiveram seguimento com nova terapia. Entre eles, quatro obtiveram remissão histológica com a associação de azatioprina, cloroquina e prednisona. Em relação aos efeitos adversos, houve maior taxa no grupo da cloroquina, porém com tendência a menor prevalência de comorbidades neste grupo. Conclusão: Quando bem toleradas, cloroquina e prednisona proporcionaram resposta completa em pacientes com AIH, sem diferença estatística em relação à terapia padrão. (ClinicalTrials.gov NCT 02463331) / Background: The treatment of autoimmune hepatitis (AIH) with prednisone and azathioprine provides disease remission. However, a complete biochemical and histological response is unreachable in most patients. Chloroquine is an antimalarial drug used for treating rheumatological diseases. It was studied as a single drug for the maintenance of AIH remission in an open study, which suggested a lower risk of relapse in the chloroquine group. Aims: To evaluate a possible role of chloroquine and prednisone for AIH treatment in a randomized study. Methods: 57 AIH adult patients with indication of treatment were enrolled to receive azathioprine or chloroquine, both with varying doses of prednisone, from 2003 to 2012. For those who had maintained biochemical remission for 18 months, liver biopsy was performed to evaluate histological remission. The primary outcome was the achievement of complete response to treatment. A p-value < 0.05 was considered statistically significant. Results: There were no significant differences between the groups concerning clinical, serological, histological, and treatment features at baseline. The average age was 37.2 ± 16.84 years, 43.8% with advanced fibrosis (F3/4) at baseline. There was no statistical differences in biochemical (67.7% vs. 53.8%, p=0.41) or histological response rate (32.26% vs. 15.38%, p = 0.217), as well as in the mean prednisone dose. There was a higher rate of adverse effects in the chloroquine group, but a lower frequency of comorbidities in this group. Conclusion: When well tolerated, chloroquine with prednisone provided a complete therapeutic response in AIH patients with no statistical difference when compared to the standard treatment. (ClinicalTrials.gov NCT 02463331)

A leucemia linfóide aguda nos adultos apresenta prognóstico reservado. Os objetivos deste estudo são descrição e análise de parâmetros clínicos, laboratoriais e fatores prognósticos em 102 pacientes tratados com diferentes protocolos de quimioterapia no período de 1990 a 2005, no Serviço de Hematologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Em estudo de coorte retrospectivo, com exclusão de LLA subtipo L3 (FAB) ou B-IV (EGIL), foram analisadas a taxa de remissão completa (RC), sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (SLD) para a população geral e para os dois principais protocolos de tratamento. A análise estatística foi feita pelo programa SPSS 10.0. Associação entre variáveis, fatores prognósticos e resposta foram observados através do teste ?2 de Person. Curvas de SG e SLD foram construídas pelo método de Kaplan-Meier e as diferenças analisadas pelo teste de log-rank. A idade média foi de 30,6 anos (12 a 82 anos) e predominou o sexo masculino (55,9%). Ao diagnóstico, os achados clínicos foram: fadiga (58,2%), esplenomegalia (59,7%), hepatomegalia (54,6%), linfadenopatia (52,6), febre (38,8%), dor óssea(28,6%), sangramento (27,5%) e cefaléia (15,3%). Envolvimento do sistema nervoso central (SNC) foi detectado em 11 (11,8%) pacientes, enquanto envolvimento testicular acometeu um paciente. O valor médio de hemoglobina, leucócitos e plaquetas foram 8,5g/dl, 84.341/mm3 e 76.275/mm3, respectivamente. 98,7% dos pacientes apresentaram linfoblastos no sangue periférico. A classificação FAB foi igualmente observada entre os tipos L1 e L2. As LLA B e T foram observadas em 69,7% e 30,2%, respectivamente. O cariótipo foi realizado em 40 pacientes, e t (9;22) foi identificada em 20% (8/40) dos casos. Os pacientes foram tratados com quatro diferentes protocolos: BFM 86 modificado (BFM 86M) em 47,15% (48/102), Linker et al em 39,2% (40/102), Lister et al em 5,9% (6/102) e CHOP em 7,8% (8/102). Na análise para a população geral, na fase de indução, 70,6% (65/92) dos pacientes entraram em RC. Idade inferior a 18 anos e ausência de infiltração de SNC foram fatores preditores positivos de resposta em análise multivariada (p=0,03). Com mediana de seguimento de 49 meses, observamos taxa de 30,5% e 27% para SG e SLD em 4 anos. Ausência de sangramento e hepatomegalia, ao diagnóstico, e idade < 35 anos estiveram associados à maior SG através de análise multivariada (p=0,01). Os dois protocolos com maior número de pacientes, apresentaram distribuição semelhante de parâmetros clínicos e laboratoriais, a exceção da variável FAB. RC foi obtida em 76,7% e 63,9% dos pacientes tratados respectivamente com os protocolos BFM 86M e Linker (p=0,21). A SG foi de 49,5% com o BFM 86M em 4 anos Vs 16% com o protocolo Linker (p=0,004). Observou-se que o protocolo BFM86M teve melhor SG para pacientes com idade <35 anos (p=0,01), sem sangramento e hepatomegalia ao diagnóstico (p=0,03 e p=0,01) e sem leucocitose (B <30.000mm3 e T <100.000mm) (p=0,04); enquanto que pacientes com LLA T tratados com o protocolo Linker apresentaram SG inferior (p=0,05). A diferença de SLD entre os dois protocolos não foi significativa (p=0,58), entretanto na faixa etária entre 21-35 anos, o protocolo BFM se mostrou superior (p=0,03). Verificamos que o BFM 86M é superior ao Linker et al, sendo um bom protocolo para tratamento de LLA em pacientes adolescentes e adultos jovens sem fatores de risco. / Acute lymphoblastic leukemia in adults has a poor outcome. The aim of this study is to describe and evaluate clinical, laboratory and prognostic factors in 102 patients reated with different protocols of chemotherapy from 1990 to 2005. Adult ALLsubtype L3 (FAB) or B-IV (EGIL) was excluded. We evaluated complete remission (CR), overall survival (OS) and disease free survival (DFS) rates for the whole population and for the two principal treatment protocols. This retrospective cohort was done in hematology department of the FMUSP. Statistical analysis was done by SPSS 10.0. The association of features and prognosis was assessed by Person\'s chi-square. OS and DFS curves were constructed by Kaplan-Meier method and the differences were calculated by the log-rank test. Mean age was 30,6 (12 to 82) years and 55,9% was male. Clinical findings, at diagnosis, were fatigue (58,2%), splenomegaly (59,7%), hepatomegaly (54,6%), ymphadenopathy (52,6%), fever (38,8%), bone pain (28,6%), bleeding (27,5%) and headache (15,3%). Involvement of central nervous system (CNS) was detected in 11 (11,8%) patients and testicular involvement was observed in one patient. Mean blood values were 8,5g/dl, 84.341/mm3 and 76.275/mm3 for hemoglobin, leucocytes and platelets respectively. 98,7% of the patients presented with lymphoblasts in peripheral blood. FAB classification was equally observed between L1 and L2. B and T ALL was noted in 69,7% and 30,2% respectively. Karyotype analysis was performed in 40 cases, where Philadelphia chromosome (ph) was identified in 20% (8/40) of them. Patients were treated with four different protocols: BFM 86 modified (BFM 86M) in 47,1% (48/102), Linker et al in 39,2% (40/102), Lister et al in 5,9% (6/102) and CHOP in 7,8% (8/102) of the patients. In the judgment for the entire population, in induction treatment, 70,6% (65/92) of the patients had CR. Age below 18 years and no infiltration in CNS were positive factors for CR in multivariate analyses (p=0,03). In a median follow up of 49 months, we have observed a 4 years OS and DFS of 30,5% and 27% respectively. No bleeding and hepatomegaly, at diagnosis, and age less than 35 years were factors associated a better OS in multivariate analyses (p=0, 01). Protocols with highest number of patients (BFM and Linker) showed the same distribution of clinical and laboratory factors; exception FAB classification. CR were seen in 76,7% and 63,9% of the patients treated with BFM 86M and Linker respectively. (p=0,21). OS was 49,5% with BFM protocol in 4 years Vs 16% with Linker (p=0,004). We observed a better OS for patients with age below 35 years (p=0,01), no bleeding and no hepatomegaly at diagnosis (p=0,03 ; p=0,01) and no leucocytosis ( B < 30000/mm3 and T < 100000/mm3) treated with BFM 86M; however ALL - T treated with Linker protocols had inferior OS (p=0,05). DFS between protocols wasn\'t significant (p=0,58), but with age between 21 and 35 years BFM was better (p=0,03). We conclude that BFM 86M is superior than Linker et al and it is a good treatment for childhood / young adults without risk factors

A leucemia linfóide aguda nos adultos apresenta prognóstico reservado. Os objetivos deste estudo são descrição e análise de parâmetros clínicos, laboratoriais e fatores prognósticos em 102 pacientes tratados com diferentes protocolos de quimioterapia no período de 1990 a 2005, no Serviço de Hematologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Em estudo de coorte retrospectivo, com exclusão de LLA subtipo L3 (FAB) ou B-IV (EGIL), foram analisadas a taxa de remissão completa (RC), sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (SLD) para a população geral e para os dois principais protocolos de tratamento. A análise estatística foi feita pelo programa SPSS 10.0. Associação entre variáveis, fatores prognósticos e resposta foram observados através do teste ?2 de Person. Curvas de SG e SLD foram construídas pelo método de Kaplan-Meier e as diferenças analisadas pelo teste de log-rank. A idade média foi de 30,6 anos (12 a 82 anos) e predominou o sexo masculino (55,9%). Ao diagnóstico, os achados clínicos foram: fadiga (58,2%), esplenomegalia (59,7%), hepatomegalia (54,6%), linfadenopatia (52,6), febre (38,8%), dor óssea(28,6%), sangramento (27,5%) e cefaléia (15,3%). Envolvimento do sistema nervoso central (SNC) foi detectado em 11 (11,8%) pacientes, enquanto envolvimento testicular acometeu um paciente. O valor médio de hemoglobina, leucócitos e plaquetas foram 8,5g/dl, 84.341/mm3 e 76.275/mm3, respectivamente. 98,7% dos pacientes apresentaram linfoblastos no sangue periférico. A classificação FAB foi igualmente observada entre os tipos L1 e L2. As LLA B e T foram observadas em 69,7% e 30,2%, respectivamente. O cariótipo foi realizado em 40 pacientes, e t (9;22) foi identificada em 20% (8/40) dos casos. Os pacientes foram tratados com quatro diferentes protocolos: BFM 86 modificado (BFM 86M) em 47,15% (48/102), Linker et al em 39,2% (40/102), Lister et al em 5,9% (6/102) e CHOP em 7,8% (8/102). Na análise para a população geral, na fase de indução, 70,6% (65/92) dos pacientes entraram em RC. Idade inferior a 18 anos e ausência de infiltração de SNC foram fatores preditores positivos de resposta em análise multivariada (p=0,03). Com mediana de seguimento de 49 meses, observamos taxa de 30,5% e 27% para SG e SLD em 4 anos. Ausência de sangramento e hepatomegalia, ao diagnóstico, e idade < 35 anos estiveram associados à maior SG através de análise multivariada (p=0,01). Os dois protocolos com maior número de pacientes, apresentaram distribuição semelhante de parâmetros clínicos e laboratoriais, a exceção da variável FAB. RC foi obtida em 76,7% e 63,9% dos pacientes tratados respectivamente com os protocolos BFM 86M e Linker (p=0,21). A SG foi de 49,5% com o BFM 86M em 4 anos Vs 16% com o protocolo Linker (p=0,004). Observou-se que o protocolo BFM86M teve melhor SG para pacientes com idade <35 anos (p=0,01), sem sangramento e hepatomegalia ao diagnóstico (p=0,03 e p=0,01) e sem leucocitose (B <30.000mm3 e T <100.000mm) (p=0,04); enquanto que pacientes com LLA T tratados com o protocolo Linker apresentaram SG inferior (p=0,05). A diferença de SLD entre os dois protocolos não foi significativa (p=0,58), entretanto na faixa etária entre 21-35 anos, o protocolo BFM se mostrou superior (p=0,03). Verificamos que o BFM 86M é superior ao Linker et al, sendo um bom protocolo para tratamento de LLA em pacientes adolescentes e adultos jovens sem fatores de risco. / Acute lymphoblastic leukemia in adults has a poor outcome. The aim of this study is to describe and evaluate clinical, laboratory and prognostic factors in 102 patients reated with different protocols of chemotherapy from 1990 to 2005. Adult ALLsubtype L3 (FAB) or B-IV (EGIL) was excluded. We evaluated complete remission (CR), overall survival (OS) and disease free survival (DFS) rates for the whole population and for the two principal treatment protocols. This retrospective cohort was done in hematology department of the FMUSP. Statistical analysis was done by SPSS 10.0. The association of features and prognosis was assessed by Person\'s chi-square. OS and DFS curves were constructed by Kaplan-Meier method and the differences were calculated by the log-rank test. Mean age was 30,6 (12 to 82) years and 55,9% was male. Clinical findings, at diagnosis, were fatigue (58,2%), splenomegaly (59,7%), hepatomegaly (54,6%), ymphadenopathy (52,6%), fever (38,8%), bone pain (28,6%), bleeding (27,5%) and headache (15,3%). Involvement of central nervous system (CNS) was detected in 11 (11,8%) patients and testicular involvement was observed in one patient. Mean blood values were 8,5g/dl, 84.341/mm3 and 76.275/mm3 for hemoglobin, leucocytes and platelets respectively. 98,7% of the patients presented with lymphoblasts in peripheral blood. FAB classification was equally observed between L1 and L2. B and T ALL was noted in 69,7% and 30,2% respectively. Karyotype analysis was performed in 40 cases, where Philadelphia chromosome (ph) was identified in 20% (8/40) of them. Patients were treated with four different protocols: BFM 86 modified (BFM 86M) in 47,1% (48/102), Linker et al in 39,2% (40/102), Lister et al in 5,9% (6/102) and CHOP in 7,8% (8/102) of the patients. In the judgment for the entire population, in induction treatment, 70,6% (65/92) of the patients had CR. Age below 18 years and no infiltration in CNS were positive factors for CR in multivariate analyses (p=0,03). In a median follow up of 49 months, we have observed a 4 years OS and DFS of 30,5% and 27% respectively. No bleeding and hepatomegaly, at diagnosis, and age less than 35 years were factors associated a better OS in multivariate analyses (p=0, 01). Protocols with highest number of patients (BFM and Linker) showed the same distribution of clinical and laboratory factors; exception FAB classification. CR were seen in 76,7% and 63,9% of the patients treated with BFM 86M and Linker respectively. (p=0,21). OS was 49,5% with BFM protocol in 4 years Vs 16% with Linker (p=0,004). We observed a better OS for patients with age below 35 years (p=0,01), no bleeding and no hepatomegaly at diagnosis (p=0,03 ; p=0,01) and no leucocytosis ( B < 30000/mm3 and T < 100000/mm3) treated with BFM 86M; however ALL - T treated with Linker protocols had inferior OS (p=0,05). DFS between protocols wasn\'t significant (p=0,58), but with age between 21 and 35 years BFM was better (p=0,03). We conclude that BFM 86M is superior than Linker et al and it is a good treatment for childhood / young adults without risk factors