Orientador: Marcos Ferreira Minicucci / Resumo: O infarto do miocárdio (IM) é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. Logo, a intervenção dietética sobre remodelação cardíaca após o IM tem relevância clínica significativa. O cajá (Spondias mombin L.) é fruto natural com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, mas seu efeito na estrutura e na função ventricular após o IM é desconhecido. Para determinar o efeito do consumo de cajá na remodelação cardíaca após o IM, ratos Wistar foram alocados em quatro grupos após cirurgia simulada (Sham) ou cirurgia de infarto experimental: 1) grupo Sham alimentado com dieta padrão (n=20); 2) grupo infartado alimentado com dieta padrão (n=24); 3) grupo infartado alimentado com dieta suplementada com 100mg de cajá/kg de peso/dia (n=23), 4) grupo infartado alimentado com dieta suplementada com 250mg de cajá/kg de peso/dia (n=22). Após 3 meses de tratamento foi realizado o estudo ecocardiográfico, o estudo do coração isolado e a eutanásia. Foram avaliadas amostras ventriculares esquerdas para: fibrose, hipertrofia, estresse oxidativo, dano do DNA e atividade inflamatória. Para análise estatística foi realizado o teste de análise de variância de 1 via (ANOVA) com pós-teste de Holm-Sidak e os valores obtidos foram apresentados em média ± desvio padrão ou o teste de Kruskal-Wallis com pós-teste de Dunn e os valores obtidos foram apresentados em mediana e intervalo interquartil. O IM induziu alterações estruturais e funcionais no ventrículo esquerdo com piora... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Myocardial infarction (MI) is one of the leading causes of morbidity and mortality worldwide. Therefore, dietary intervention on cardiac remodeling after MI has significant clinical relevance. Spondias mombin L. (SM) is a natural fruit with antioxidant and anti-inflammatory properties, but its effect on the structure and ventricular function after MI is unknown. In order to determine the effect of SM consumption on cardiac remodeling after MI, male Wistar rats were assigned to four groups: the sham group (animals that underwent simulated surgery) that received a standard chow (S; n=20); the infarcted group that received a standard chow (MI; n=24); the infarcted group supplemented with 100mg of SM/kg body weight/day) (MIS100; n=23) and the infarcted group supplemented with 250mg of SM/kg body weight/day) (MIS250; n=22). After 3 months of treatment, echocardiographic study, isolated heart study and euthanasia were performed. Left ventricular samples were evaluated for fibrosis, hypertrophy, oxidative stress, DNA damage and inflammatory activity. For statistical analysis, the 1-way ANOVA test was performed with Holm-Sidak post-test and the values obtained were presented as mean ± standard deviation or the Kruskal-Wallis test with Dunn post-test and the values obtained were presented as median and interquartile range. MI induced structural and functional changes in the left ventricle with worsening of systolic and diastolic function, and SM supplementation in different doses did ... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Orientador: Bertha Furlan Polegato / Resumo: Introdução: A doxorrubicina é um quimioterápico amplamente utilizado e muito eficaz no tratamento de neoplasias, porém pode levar à cardiotoxicidade, o que pode limitar seu uso. Os mecanismos envolvidos no surgimento da cardiotoxicidade são múltiplos, mas o aumento do estresse oxidativo tem papel fundamental. O suco de laranja contém muitos compostos com potencial antioxidante, como os flavonóides. A composição do suco de laranja pode diferir entre as variedades de laranja e isso pode levar a efeitos biológicos diferentes, como maior atividade antioxidante. Objetivo: Avaliar a influência do suco de laranja Pera (Citrus sinensis) e da Moro (Citrus sinensis (L.) Osbeck) na cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina em ratos. Material e Métodos: Foram utilizados 120 ratos Wistar machos adultos, que foram alocados em 6 grupos: C, LP, LM, D, DLP, DLM. Os grupos C e D receberam água com maltodextrina para igualar a quantidade de carboidratos dos sucos de laranja. Os grupos LP e DLP receberam suco de laranja Pera e os grupos LM e DLM receberam suco de laranja Moro por 4 semanas. Após, os animais dos grupos D, DLP e DLM receberam injeção de doxorrubicina (20mg/kg, IP) e os animais dos grupos C, LP e LM receberam injeção de salina. Quarenta e oito horas após a injeção de doxorrubicina, os animais foram submetidos ao ecocardiograma, medida da pressão intraventricular esquerda e eutanásia para coleta de material biológico. Resultados: Os ratos tratados com doxorrubicina ganharam menos... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: Doxorubicin is a widely used chemotherapy and very effective in the treatment of cancer, but it can lead to cardiotoxicity, which may limit it’s use. The mechanisms involved in the emergence of cardiotoxicity are multiple, but the increase of oxidative stress plays a fundamental role. Orange juice contains many compounds with antioxidant potential, such as flavonoids. The composition of orange juice may differ between orange varieties and this may lead to different biological effects such as increased antioxidant activity. Objective: To evaluate the influence of Pera (Citrus sinensis) and Moro (Citrus sinensis (L.) Osbeck) orange juice on doxorubicin-induced cardiotoxicity in rats. Material and Methods: We used 120 adult male Wistar rats, which were allocated into 6 groups: C, LP, LM, D, DLP, DLM. Groups C and D were given water with maltodextrin to equalize the amount of carbohydrate in the orange juices. The LP and DLP groups received Pera orange juice and the LM and DLM groups received Moro orange juice for 4 weeks. Afterwards, animals from groups D, DLP and DLM received doxorubicin injection (20mg / kg, PI) and animals from groups C, LP and LM received saline injection. Forty-eight hours after doxorubicin injection, the animals underwent echocardiography, left intraventricular pressure measurement and euthanasia for collection of biological material. Results: Doxorubicin-treated rats gained less weight than untreated rats, probably due to the decreased intak... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Orientador: Paula Schmidt Azevedo Gaiolla / Abstract: Introduction: Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease that affects not only joints, but also other organs, such as the heart. Systemic inflammation plays a fundamental role in the development of joint and extraarticular involvement. Thus, there is an increased risk for coronary disease in patients with RA. Direct heart involvement can be triggered by the process of cardiac remodeling, such as hypertrophy and changes in cardiac geometry, which can go years without causing symptoms. Another particular feature of AR and also related to chronic inflammation is the fact that they present a body composition with a phenotype more focused on being overweight, but with the possibility of having reduced muscle mass. Obesity, by itself, already raises the risk for cardiac involvement, however, little is known about the participation of body composition variables and some inflammatory markers in the cardiac remodeling of RA patients. Objectives: To evaluate whether body composition and inflammation variables, evaluated by metalloptreteaases (MMP-2 and MMP-9), are associated with remodeling and cardiac function. Methodology: A total of 71 patients with RA underwent clinical, anthropometric evaluation of the body composition by bioimpedance and dual emission X-ray densitometry, cardiac evaluation by transthoracic echocardiography, evaluation of inflammatory activity by DAS-28 and dosage of metalloprotease activity. Logistic and linear regression were performed to evalua... (Complete abstract click electronic access below) / Resumo: Introdução: A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória crônica que acomete não apenas articulações, mas também outros órgãos, como por exemplo, o coração. A inflamação sistêmica exerce papel fundamental no desenvolvimento do acometimento articular e extra-articular. Dessa forma, existe risco aumentado para doença coronariana em pacientes com AR. É possível acometimento direto do coração desencadeando o processo de remodelação cardíaca, como a hipertrofia e alterações de geometria cardíaca, que podem passar anos sem causar sintomas. Outra característica particular da AR e também relacionada com a inflamação crônica é o fato de apresentarem composição corporal com fenótipo mais voltado para o sobrepeso, mas com a possibilidade de terem massa muscular reduzida. A obesidade, por si, já eleva o risco para acometimento cardíaco, entretanto, pouco se sabe sobre a participação de variáveis da composição corporal e de alguns marcadores inflamatórios na remodelação cardíaca de pacientes com AR. Objetivos: Avaliar se variáveis da composição corporal e inflamação, avaliada por metalopreteaases (MMP-2 e MMP-9), associam-se à remodelação e função cardíaca. Metodologia: Foram estudados 71 pacientes com AR, submetidos a avaliação clínica, antropométrica, da composição corporal por bioimpedância e densitometria de dupla emissão de radiação X, avaliação cardiológica por ecocardiografia transtorácica, avaliação da atividade inflamatória por DAS-28 e dosagem da atividade das metaloprote... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Doutor

Orientador: Antonio Carlos Cicogna / Resumo: Introdução - A estenose aórtica supravalvar (EAo) experimental é utilizada para induzir a remodelação cardíaca (RC) patológica; esse modelo provoca, inicialmente disfunção diastólica e, posteriormente, distúrbio sistólico e insuficiência cardíaca (IC). Diferentes fatores podem contribuir para essa alteração funcional como, déficit de oxigênio (O2). O principal regulador da homeostase do O2 é o fator induzível por hipóxia-1α (HIF-1α) que na condição normóxia é sintetizado e degradado. No coração hipertrofiado, isquêmico, o HIF-1α torna-se estável e regula a transcrição de vários genes que aumentam a disponibilidade de O2. Além disso, aumenta a expressão das proteínas da via da glicose, com a finalidade de aumentar a oferta de energia. Embora, existam trabalhos que mostraram alteração do HIF-1 α, metabolismo de glicose e função cardíaca, não encontramos na literatura pesquisas que analisaram o comportamento e a associação do HIF-1α com o metabolismo glicídico, estrutura e função ventricular durante a evolução da remodelação por EAo. Objetivos gerais – Analisar durante o processo de evolução da RC o comportamento do HIF-1α, metabolismo da glicose, estrutura e função ventricular e a associação entre o HIF-1α e estas variáveis. Material e métodos – Foram utilizados dois grupos de ratos Wistar: controle operado (Sham, n=48) e EAo (n=48): os animais foram submetidos a cirurgia e no grupo EAo foi implantado um clipe de 0,60 mm de diâmetro na raiz da aorta. Os ratos foram avaliados no... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction - The experimental supravalvar aortic stenosis (AS) is used to induce pathological cardiac remodeling (CR); this model causes, initially, diastolic dysfunction and, later, systolic disorder and heart failure (HF). Different factors may contribute to these cardiac functional alterations, such as oxygen (O2) deficiency. The main regulator of O2 is hypoxia-inducible transcription factor (HIF-1α) that in normoxia condition is synthesized and degraded. In the hypertrophied, ischemic heart, HIF-1α becomes stable and regulates the transcription of several genes that increase O2 availability. In addition, it increases the expression of the glucose pathway proteins, in order to increase energy supply. Although there are studies that have shown alterations in HIF-1α, glucose metabolism and cardiac function, we have not found in the literature studies that investigated the behavior and association of HIF-1α with glucose metabolism, ventricular structure and function during the evolution of CR by AS.Objective - To analyze, during the course of CR evolution, the behavior of HIF-1α, glucose metabolism, ventricular structure and function, and the association between HIF-1α and these variables. Material and methods - Two groups of rats were studied: operated control (Sham, n=48) and supravalvar aortic stenosis (AS, n=48): the animals underwent surgery and in the AS group a clip of 0.60 mm diameter was placed at the aorta’s root. The rats were evaluated at 2, 6, 18 weeks after su... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Orientador: Paula Schmidt Azevedo Gaiolla / Resumo: A artrite reumatoide (AR) é uma doença crônica com envolvimento inflamatório sistêmico e que pode levar a manifestações extra-articulares. A AR pode afetar diretamente o miocárdio sem manifestação clínica típica e os mecanismos subjacentes de dano cardíaco permanecem incertos. Portanto, o objetivo deste estudo é avaliar se a concentração de vitamina D, a atividade da doença, o uso de agentes biológicos e a duração da doença estão associados à remodelação cardíaca em pacientes com AR. Avaliamos 93 pacientes com AR, seguidos pelo Serviço de Reumatologia da Faculdade de Medicina de Botucatu, de 2014 a 2016. Foram registrados dados clínicos, incluindo informações demográficas, comorbidades, duração da doença e tipo de tratamento. As concentrações séricas de vitamina D e proteína C reativa (PCR) foram medidas, o índice de atividade da doença (DAS28) foi calculado e o estudo ecocardiográfico transtorácico foi realizado. Os dados foram apresentados em média ± DP ou mediana (P25-P75). A regressão logística uni e multivariada foi realizada para avaliar fatores (concentração de vitamina D, atividade da doença e tipo de tratamento) associados à remodelação cardíaca avaliada por alteração da geometria cardíaca, aumento do espessura relativa da parede, do índice de massa do ventrículo esquerdo, do átrio esquerdo e disfunção diastólica e sistólica. A regressão multivariada foi ajustada por fatores que poderiam potencialmente influenciar a remodelação cardíaca, como hipe... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Doutor

Submitted by PAULA GRIPPA SANT'ANA null (paulagrippa@yahoo.com.br) on 2018-03-28T13:33:43Z No. of bitstreams: 1 Tese Doutorado Paula Grippa Sant Ana.pdf: 2655001 bytes, checksum: d70cef401afff8d2daed0e55b5009291 (MD5) / Approved for entry into archive by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br) on 2018-03-29T17:06:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 santana_pg_dr_bot.pdf: 2655001 bytes, checksum: d70cef401afff8d2daed0e55b5009291 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-03-29T17:06:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 santana_pg_dr_bot.pdf: 2655001 bytes, checksum: d70cef401afff8d2daed0e55b5009291 (MD5) Previous issue date: 2018-02-28 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Introdução - A estenose aórtica supravalvar (EAo) experimental é utilizada para induzir a remodelação cardíaca (RC) patológica; esse modelo provoca, inicialmente disfunção diastólica e, posteriormente, distúrbio sistólico e insuficiência cardíaca (IC). Diferentes fatores podem contribuir para essa alteração funcional como, déficit de oxigênio (O2). O principal regulador da homeostase do O2 é o fator induzível por hipóxia-1α (HIF-1α) que na condição normóxia é sintetizado e degradado. No coração hipertrofiado, isquêmico, o HIF-1α torna-se estável e regula a transcrição de vários genes que aumentam a disponibilidade de O2. Além disso, aumenta a expressão das proteínas da via da glicose, com a finalidade de aumentar a oferta de energia. Embora, existam trabalhos que mostraram alteração do HIF-1 α, metabolismo de glicose e função cardíaca, não encontramos na literatura pesquisas que analisaram o comportamento e a associação do HIF-1α com o metabolismo glicídico, estrutura e função ventricular durante a evolução da remodelação por EAo. Objetivos gerais – Analisar durante o processo de evolução da RC o comportamento do HIF-1α, metabolismo da glicose, estrutura e função ventricular e a associação entre o HIF-1α e estas variáveis. Material e métodos – Foram utilizados dois grupos de ratos Wistar: controle operado (Sham, n=48) e EAo (n=48): os animais foram submetidos a cirurgia e no grupo EAo foi implantado um clipe de 0,60 mm de diâmetro na raiz da aorta. Os ratos foram avaliados nos momentos de 2, 6, 18 semanas após cirurgia e na fase de IC grave. Os subgrupos Sham2, 6, 18, IC, e EAo2, 6, 18, IC foram constituídos por 12 animais. A estrutura e função cardíaca foram analisadas por ecocardiograma. A hipertrofia cardíaca foi também avaliada, post mortem. No miocárdico foram analisadas a expressão do HIF-1α, das proteínas da glicólise [hexoquinaseII (HKII), fosfofrutoquinase-2 (PFK-2)], via aeróbica [piruvato desidrogenase (PDH)], via anaeróbica [lactato desidrogenase (LDH)], da captação de glicose [transportador de glicose 1 e 4 (GLUT1 e GLUT4), do receptor de insulina (IR), do fosfatoinositol-3- quinase (PI3K) e quinase ativada pela adenosina monofosfato (AMPK)] pela técnica de Western Blot. As atividades das HK, PK, LDH, citrato sintase (CS) e a concentração de lactato foram analisadas por ensaio enzimático. Análise estatística foi realizada pela técnica de variância (ANOVA) para o esquema fatorial 2x4, complementada com teste de comparações múltiplas de Tukey (paramétrico) e Dunn (não paramétrico). Aassociação entre o HIF-1α e os conjuntos de variáveis foi estudada por meio da correlação canônica. Todas as conclusões estatísticas foram discutidas ao nível de 5% de significância. Resultados: Os principais achados significativos deste estudo foram: a) acentuação da hipertrofia ventricular esquerda durante a evolução da RC, alteração precoce na função diastólica e severa disfunção sistólica e diastólica na fase de IC grave; b) aumento do HIF-1α no início da RC e agravamento na fase de IC ; c) alteração precoce no metabolismo da glicose, com acentuação da via glicolítica e desvio para a via anaeróbica a partir da 6ª semana de EAo; d) associação significativa entre o HIF-1α e alteração estrutural, função diastólica e metabolismo da glicose. Conclusões: a) há aumento do HIF-1α e reprogramação do metabolismo da glicose, hipertrofia e disfunção diastólica a partir da 2ª semana de EAo; b) durante a evolução da RC ocorre elevação do HIF-1α, das proteínas da captação de glicose e via glicolítica com desvio para via anaeróbia; c) há associação canônica entre o conjunto do HIF-1α com o agrupamento das variáveis relacionadas com a via da glicose, estrutura e função diastólica cardíaca. / Introduction - The experimental supravalvar aortic stenosis (AS) is used to induce pathological cardiac remodeling (CR); this model causes, initially, diastolic dysfunction and, later, systolic disorder and heart failure (HF). Different factors may contribute to these cardiac functional alterations, such as oxygen (O2) deficiency. The main regulator of O2 is hypoxia-inducible transcription factor (HIF-1α) that in normoxia condition is synthesized and degraded. In the hypertrophied, ischemic heart, HIF-1α becomes stable and regulates the transcription of several genes that increase O2 availability. In addition, it increases the expression of the glucose pathway proteins, in order to increase energy supply. Although there are studies that have shown alterations in HIF-1α, glucose metabolism and cardiac function, we have not found in the literature studies that investigated the behavior and association of HIF-1α with glucose metabolism, ventricular structure and function during the evolution of CR by AS.Objective - To analyze, during the course of CR evolution, the behavior of HIF-1α, glucose metabolism, ventricular structure and function, and the association between HIF-1α and these variables. Material and methods - Two groups of rats were studied: operated control (Sham, n=48) and supravalvar aortic stenosis (AS, n=48): the animals underwent surgery and in the AS group a clip of 0.60 mm diameter was placed at the aorta’s root. The rats were evaluated at 2, 6, 18 weeks after surgery and at the severe HF phase. The subgroups Sham2, 6, 18, HF and AS2, 6, 18, HF were composed of 12 animals/group. Cardiac structure and function were analyzed by echocardiogram. Cardiac hypertrophy was also evaluated, post mortem. The expression of myocardial: HIF-1α; glycolytic proteins [hexokinase II (HKII), phosphofructokinase-2 (PFK-2), pyruvate dehydrogenase (PDH) and lactate dehydrogenase (LDH)]; glucose uptake proteins [intracellular glucose transporters (GLUT1 and GLUT4)]; insulin receptor (IR); phosphateinositol-3-kinase (PI3K) and adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) were analyzed by Western Blot. The activities of HKII, pyruvate kinase (PK), LDH and citrate synthase (CS) were also analyzed by enzymatic assays, and lactate concentration was also measured. Statistical analysis was performed by analysis of variance (ANOVA) technique for the 2x4 factorial scheme, complemented with Tukey's (parametric) or Dunn’s (non-parametric) multiple comparisons test. The association between HIF-1α and the sets of variables was analyzed through canonical correlation. All statistical conclusions were discussed at the 5% significance level. Results - The main significant findings of this study were: a) accentuation of left ventricular hypertrophy during the course of CR, early alteration in diastolic function and severe systolic and diastolic dysfunction in the phase of severe heart failure; b) increased HIF-1α at the onset of CR and worsening in severe HF phase; c) early changes in glucose metabolism, with enhancement of the glycolytic pathway and switch to the anaerobic pathway from the 6th week of AS; d) significant association between HIF-1α and cardiac structural alteration, diastolic function and glucose metabolism. Conclusions - a) there is an increase in HIF-1α, reprogramming of glucose metabolism, hypertrophy and diastolic dysfunction from the 2 nd week of AS; b) during the evolution of CR, there is an elevation in HIF-1α, in glucose uptake and glycolytic pathway proteins with switch to the anaerobic pathway; c) there is an association between HIF-1α and the grouping of variables related to the glucose pathway, cardiac structure and diastolic function. / CNPQ 442822/2014-6

Submitted by ANDREA DE ALMEIDA PEDUTI BATISTA Batista (andreapeduti@terra.com.br) on 2017-04-11T01:16:14Z No. of bitstreams: 1 Tese Versao Final Andrea Peduti 10 abril 2017.pdf: 1260364 bytes, checksum: 1019c9c6363f83c9af328afa84395bbd (MD5) / Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-04-17T18:56:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 batista_aap_dr_bot.pdf: 1260364 bytes, checksum: 1019c9c6363f83c9af328afa84395bbd (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-17T18:56:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 batista_aap_dr_bot.pdf: 1260364 bytes, checksum: 1019c9c6363f83c9af328afa84395bbd (MD5) Previous issue date: 2017-02-20 / A artrite reumatoide (AR) é uma doença crônica com envolvimento inflamatório sistêmico e que pode levar a manifestações extra-articulares. A AR pode afetar diretamente o miocárdio sem manifestação clínica típica e os mecanismos subjacentes de dano cardíaco permanecem incertos. Portanto, o objetivo deste estudo é avaliar se a concentração de vitamina D, a atividade da doença, o uso de agentes biológicos e a duração da doença estão associados à remodelação cardíaca em pacientes com AR. Avaliamos 93 pacientes com AR, seguidos pelo Serviço de Reumatologia da Faculdade de Medicina de Botucatu, de 2014 a 2016. Foram registrados dados clínicos, incluindo informações demográficas, comorbidades, duração da doença e tipo de tratamento. As concentrações séricas de vitamina D e proteína C reativa (PCR) foram medidas, o índice de atividade da doença (DAS28) foi calculado e o estudo ecocardiográfico transtorácico foi realizado. Os dados foram apresentados em média ± DP ou mediana (P25-P75). A regressão logística uni e multivariada foi realizada para avaliar fatores (concentração de vitamina D, atividade da doença e tipo de tratamento) associados à remodelação cardíaca avaliada por alteração da geometria cardíaca, aumento do espessura relativa da parede, do índice de massa do ventrículo esquerdo, do átrio esquerdo e disfunção diastólica e sistólica. A regressão multivariada foi ajustada por fatores que poderiam potencialmente influenciar a remodelação cardíaca, como hipertensão, tabagismo, idade, sexo e duração da doença. Para avaliar a influência do tratamento com drogas anti-fator de necrose tumoral (anti-TNF) na remodelação cardíaca, foram selecionados apenas pacientes em uso de metotrexate (MTX), que estavam (MTX-antiTNF) ou não (MTX) em uso de antiTNF. Esses dois grupos foram comparados com teste t de Student, Man Whitney ou Qui quadrado. Foi considerado nível de significância com P <0,05. A maioria dos pacientes era do sexo feminino, hipertensão arterial estava presente em 44% dos mesmos e 25% eram tabagistas. A atividade da doença avaliada pelo DAS28 foi de 2,75 ± 0,94, a duração média da doença foi de 96 meses (60-180 meses) e 50% foram tratados com agentes biológicos. A hipertensão é um fator independente associado com a remodelação cardíaca (OR: 9,28; 95% / IC: 2,93-29,3; p< 0,001). O tratamento com agente biológico, especialmente anti-TNF, protege da hipertrofia cardíaca (OR: 0,32; 95% / IC:0,11-0,90; p= 0, 03) e a vitamina D protege da disfunção diastólica (OR:0.93; IC: 95% 0.87-0.99; P=0.03). Todos esses modelos foram ajustados por idade, sexo, hipertensão, tabagismo, DAS 28 e duração da doença. Considerando que a remodelação cardíaca prematura assintomática aumenta os riscos de disfunção miocárdica, insuficiência cardíaca e mortalidade, é relevante realizar estudo ecocardiográfico em pacientes com artrite reumatoide, especialmente em hipertensos, deficientes em vitamina D e doentes não tratados com agentes biológicos. / Rheumatoid Arthritis (RA) is a chronic disease with involvement of systemic inflammation that can further lead to extra-articular manifestations. RA can directly affect myocardium without typically clinical manifestation and underlying mechanisms of cardiac damage remain uncertain. Therefore, the aim of this study is to evaluate if vitamin D level, disease activity, use of biological agents and disease duration are associated with cardiac remodeling in RA patients. Methods We enrolled 93 patients with RA followed by Rheumatology Service from Botucatu Medical School, from 2014 until 2016. Clinical data was recorded, including demographic information, comorbidities, disease duration and type of treatment and sun exposure. Serum vitamin D levels and C reative protein (PCR) was measured, score activity disease (DAS28) was calculated and transtoracic echocardiography study was carried out. Results Most of the patients were female, hypertension was presented in 44% and smoking in 25% of the patients. Disease activity evaluated by DAS28 was 2.75±0.94, disease duration 96 (60-180 months) and 50% were treated with biological agents. Hypertension is an independently factor associated with cardiac remodeling (OR: 9,28; 95% / CI: 2,93-29,3; p< 0,001). Treatment with biological agent, especially anti- tumor necrosis factor (anti-TNF) protects from cardiac hypertrophy. (OR: 0,32; 95% / CI: 0,11-0, 90; p= 0,03) and vitamin D protects from diastolic dysfunction (OR: 0.93; 95% / IC: 0.87-0.99; P=0.03). All these models were adjusted by age, gender, hypertension, smoking, DAS 28 and disease duration. Conclusion Considering that asymptomatic premature cardiac remodeling increase the risks of myocardial dysfunction, heart failure and mortality, it is relevant to carry out echocardiographic study, especially in hypertensive, vitamin D deficient and patients treated with non-biological agents.

Submitted by GABRIELA RONCADA HADDAD null (gabriela.haddad@yahoo.com) on 2017-09-10T22:08:03Z No. of bitstreams: 1 Tese Doutorado 27 jul 2017 - Gabriela.pdf: 1172239 bytes, checksum: d6ae9b8e2d02ba5890bf385b02539433 (MD5) / Approved for entry into archive by Monique Sasaki (sayumi_sasaki@hotmail.com) on 2017-09-12T16:46:39Z (GMT) No. of bitstreams: 1 haddad_gr_dr_bot.pdf: 1172239 bytes, checksum: d6ae9b8e2d02ba5890bf385b02539433 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-12T16:46:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 haddad_gr_dr_bot.pdf: 1172239 bytes, checksum: d6ae9b8e2d02ba5890bf385b02539433 (MD5) Previous issue date: 2017-08-21 / Introdução: A influência do ácido retinoico (AR) sobre o coração é bastante relevante, ocorrendo durante a embriogênese, diferenciação e desenvolvimento cardíaco. Estudos experimentais mostram que o AR pode induzir hipertrofia excêntrica com melhora da função cardíaca em coração de ratos sadios, e também reduzir a hipertrofia, modulando o sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), em animais hipertensos. Pouco se sabe sobre os efeitos do AR em coração de humanos. Pacientes portadores de acne fazem uso de um tipo de AR que é o 13- cis-AR, também chamado de isotretinoína e por isso possibilitam o estudo do papel do AR em humanos. Estudo prévio mostrou que com 2 meses de uso do 13-cis-AR houve remodelação cardíaca. Entretanto, não se sabe sobre os mecanismos ou se essas alterações são reversíveis. Objetivos: Portanto, os objetivos desse trabalho foram de comparar a avaliação morfofuncional cardíaca e variáveis do SRAA entre pacientes em uso de isotretinoína com um grupo controle. Adicionalmente, avaliar se as alterações são reversíveis em pacientes em uso de isotretinoína. Casuística e Métodos: Foram estudados 35 adolescentes e adultos jovens, com idade entre 14 e 23 anos, do sexo masculino, sendo 20 deles em uso de isotretinoína oral, na dose de 0,5 mg/kg/dia a 0,75 mg/kg/dia, acompanhados no ambulatório de dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu (FMBUNESP), aos 6 meses de tratamento. Os outros 15 pacientes foram convidados na comunidade ou apresentavam acne leve com indicação apenas de tratamento tópico. Foram realizados avaliação morfofuncional e doppler tissular por meio de ecocardiografia transtorácica, dosagens bioquímicas de rotina e dosagens de componentes do SRAA renina, angiotensina I, angiotensina II, aldosterona, angiotensina 1-7 e alamandina. Essas variáveis foram comparadas nos grupos controle e isotretinoína pelo teste t de student ou Mann Whitnney. Os pacientes que receberam isotretinoína foram estudados antes do início do tratamento, com 6 meses de tratamento e 2 meses após o término do tratamento. Esses momentos foram comparados por meio do teste de Anova de 1 via de medidas repetidas. O nível de significância adotado foi de 5%. Resultados: Os pacientes do grupo controle e isotretinoína apresentaram a mesma idade, índice de massa corcoral, pressão arterial e frequência cardíaca. Dosagens bioquímicas habitualmente solicitadas durante o tratamento como enzimas hepáticas, função renal e triglicérides também foram semelhantes entre os grupos. Os dados morfológicos mostraram aumento do diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (DDVE) acompanhado de aumento do débito cardíaco e do fluxo transmitral avaliado por E/E’. Houve aumento do volume do átrio esquerdo (AE), no limite da significância e tendência ao aumento da massa do ventrículo esquerdo (VE) e com espessura relativa da parede semelhante entre os grupos. Sobre o SRAA houve redução da angiotensina II e da renina. Na avaliação ecocardiográfica apenas dos pacientes em uso de isotretinoína observou-se que houve redução do AE e do índice de massa do VE (IMVE) após 2 meses do término do tratamento. Embora não significativo, o comportamento de E/E’ também foi de redução após o tratamento. Discussão: O 13-cis-AR promove remodelação cardíaca, provavelmente induzida por hipervolemia, levando a um padrão de hipertrofia excêntrica com melhora da função. Essas alterações provavelmente levaram a menor ativação do SRAA visto pela redução da renina e angiotensina II. Esse perfil de remodelação e de bloqueio do SRAA é semelhante ao que ocorre no exercício físico. Nesse estudo foi possível apenas avaliar o grupo isotretinoína, quanto às variáveis ecocardiográficas antes, durante e após o tratamento. Observa-se que o término do estimulo com 13-cis-AR reduz algumas variáveis como átrio esquerdo e massa do VE. Portanto, em corações normais de adultos jovens, o AR atenuou o efeito de SRAA e promoveu remodelação cardíaca do tipo excêntrica, com melhora da função, compatível com sobrecarga volêmica e com caráter transitório. / Background: The influence of retinoic acid (RA) in the heart is very relevant, occurring during the embryogenesis, differentiation and cardiac development. Experimental studies shown that RA induces excentric hypertrophy, with improvement of cardiac function in heart of healthy rats. In addition, it was observed that RA regulates renin angiotensin aldosterone system (RAAS), a regulatory system involved in blood pressure, volume homeostasis and cardiac hypertrophy. There is a lack of information about the role of RA on cardiac remodeling in adult humans. Otherwise there are patients with Acne that uses 13- cis-RA, also called isotretinoin, and this population allow the investigation of cardiac remodeling and RA treatment. In fact, previously study shown that the use of 13-cis-RA, for acne, for 2 months induced cardiac remodeling, however, no one knows if these changes are persistent and reversible. Objectives: the objectives of these study is to compare the cardiac morphofunctional evaluation and RASS variables in patients using isotretinoin and in control group. Additionally, evaluate if these changes are reversible in isotretinoin group. Casuistic and Methods: Study1: 35 young men, between 14 to 23 years, 20 in use of 13-cis-RA, in the dose of 0,5 mg/kg/day to 0,75 mg/kg/day, from dermatology clinic of São Paulo State University (FMB-UNESP), at 6 months of treatment. The others 15 patients had mild acne only with topic treatment. Morphofunctional evaluation, tissular Doppler, Biochemical evaluation, dosage of RAAS components were performed. Results were compared in isotretinoin and control group by t student or Mann Whitnney tests. Study 2: Only the isotretinoin group were evaluated before beginning of treatment (initial moment - M0), after 6 months of treatment (final moment - M1) and two months after finishing the medication (M2). This results were compared by One way pared Anova. The statistically significant level was set at 5%. Results: control and isotretinoin group presents similar age, body mass index, blood pressure and heart rate. Biochemical evaluation was also similar. The present study showed that young patients receiving 13-cis-RA for Acne treatment presented left ventricle and atrium chamber enlargement and increase in cardiac output and in mitral flows. There was a trend toward higher ventricular mass with preserved relative wall thickness. RAAS showed decreased in angiotensin II and renin. Considering only patients that received isotretinoin, it was observed that cardiac atrium size and flows returned to baseline 2 months after the end of treatment and cardiac structures such as ventricle mass and thickness reduced. Discussion: 13-cis-RA promotes cardiac remodeling, probably induced by hypervolemia, taking to a pattern of eccentric hypertrophy, with improvement of function. It is possible that hypervolemia or a direct effect of 13-cis-RA, reduces renin and angiotensin II. The remodeling phenotype described is compatible with cardiac remodeling induced by physical activity, marked by hypervolemia, excentric hypertrophy and increased cardiac output. In the isotretinoin group, the end of treatment reduces left atrium size and left ventricle mass. Therefore, in normal hearts of young adults, RA reduces the effect of RAAS and promotes eccentric cardiac remodeling, with improvement of function, compatible with volume overload and with transitory character.

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Dessa forma, existe risco aumentado para doença coronariana em pacientes com AR. É possível acometimento direto do coração desencadeando o processo de remodelação cardíaca, como a hipertrofia e alterações de geometria cardíaca, que podem passar anos sem causar sintomas. Outra característica particular da AR e também relacionada com a inflamação crônica é o fato de apresentarem composição corporal com fenótipo mais voltado para o sobrepeso, mas com a possibilidade de terem massa muscular reduzida. A obesidade, por si, já eleva o risco para acometimento cardíaco, entretanto, pouco se sabe sobre a participação de variáveis da composição corporal e de alguns marcadores inflamatórios na remodelação cardíaca de pacientes com AR. Objetivos: Avaliar se variáveis da composição corporal e inflamação, avaliada por metalopreteaases (MMP-2 e MMP-9), associam-se à remodelação e função cardíaca. Metodologia: Foram estudados 71 pacientes com AR, submetidos a avaliação clínica, antropométrica, da composição corporal por bioimpedância e densitometria de dupla emissão de radiação X, avaliação cardiológica por ecocardiografia transtorácica, avaliação da atividade inflamatória por DAS-28 e dosagem da atividade das metaloproteases. A regressão logística e linear foi realizada para avaliar a associação das variáveis com remodelação ventricular. Essas equações foram ajustadas por fatores que sabidamente influenciam na remodelação cardíaca, como hipertensão, DAS-28, idade, sexo. Resultados: A maioria dos pacientes são do sexo feminino, em média apresentam atividade leve da doença, sobrepeso e alta frequência de hipertensão. Em relação aos diagnósticos nutricionais, 90% apresentam porcentagem de gordura acima do normal, 20% apresentam porcentagem de gordura acima do normal e massa magra menor que P25%, e 14,6% apresentam sarcopenia, a razão entre água intracelular e extracelular sugerem hipervolemia. Ao avaliarmos os pacientes de acordo com a atividade da doença, observa-se que a MMP-9 está mais elevada em Abstract 3 paciente com atividade moderada e os pacientes com doença em atividade leve apresentam maior massa de gordura. O IMC, sarcopenia, porcentagem de gordura acima do normal e massa magra abaixo do P25% não explicaram a remodelação ventricular. A massa magra avaliada pelo DEXA associou-se com maior espessura relativa da parede e massa ventricular, mas a gordura não se associou a esses desfechos. A MMP-9 aumentou em 3,4 vezes o risco para aumento da ERP. Conclusão: A provável associação entre massa magra corporal e massa cardíaca provavelmente se deve a maior massa de água desses pacientes. Os métodos disponíveis não permitem a avaliação da água isolada da massa muscular. A MMP- 9 é um dos marcadores mais estudados nas articulações, mas percebe-se que sua concentração sérica também poderia associar-se a desfechos extracardíacos. / Introduction: Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease that affects not only joints, but also other organs, such as the heart. Systemic inflammation plays a fundamental role in the development of joint and extraarticular involvement. Thus, there is an increased risk for coronary disease in patients with RA. Direct heart involvement can be triggered by the process of cardiac remodeling, such as hypertrophy and changes in cardiac geometry, which can go years without causing symptoms. Another particular feature of AR and also related to chronic inflammation is the fact that they present a body composition with a phenotype more focused on being overweight, but with the possibility of having reduced muscle mass. Obesity, by itself, already raises the risk for cardiac involvement, however, little is known about the participation of body composition variables and some inflammatory markers in the cardiac remodeling of RA patients. Objectives: To evaluate whether body composition and inflammation variables, evaluated by metalloptreteaases (MMP-2 and MMP-9), are associated with remodeling and cardiac function. Methodology: A total of 71 patients with RA underwent clinical, anthropometric evaluation of the body composition by bioimpedance and dual emission X-ray densitometry, cardiac evaluation by transthoracic echocardiography, evaluation of inflammatory activity by DAS-28 and dosage of metalloprotease activity. Logistic and linear regression were performed to evaluate the association of variables with ventricular remodeling. These equations were adjusted by factors known to influence cardiac remodeling, such as hypertension, DAS-28, age, sex. Results: Most of the patients are female, on average they have mild disease activity and are overweight, with a high frequency of hypertension. In relation to nutritional diagnoses, 90% had a percentage of fat above normal, 20% had fat percentage above normal and lean mass lower than P25%, and 14.6% presented sarcopenia, the ratio between intracellular and extracellular water suggest hypervolemia. When evaluating the patients according to the activity of the disease, it is observed that MMP-9 is higher in patients with moderate activity and patients with disease in mild activity have higher fat mass. BMI, sarcopenia, percentage of fat above normal and lean mass below P25% did not explain ventricular remodeling. The lean mass assessed by DEXA was associated with a greater relative thickness of the wall and ventricular mass, but fat was not associated with these outcomes. MMP-9 increased by 3.4 times the risk for increased PRS. Conclusion: The probable association between lean body mass and heart mass is probably due to the greater body mass of these patients. The available methods do not allow the evaluation of water isolated from muscle mass. MMP-9 is one of the most studied markers in the joints, but it is perceived that its serum concentration could also be associated with extracardiac outcomes.

Orientador: Silméia Garcia Zanati Bazan / Resumo: Fundamento: O arsenal terapêutico da insuficiência cardíaca (IC) consiste em diversas classes de medicamentos, utilização de marcapasso e cardiodesfibriladores implantáveis e reeducação alimentar. E são cada vez mais reconhecidos os benefícios do exercício físico (EF) na sobrevida, na qualidade de vida (QV), na capacidade funcional (CF), na inflamação, na função autonômica, no remodelamento cardíaco reverso e na função endotelial. A hipótese é a de que um programa de EF combinado (EFC), ou seja, EF aeróbico complementado por EF de força é capaz de promover melhora na função cardíaca global, e que esses efeitos estão associados ao aumento da CF e da QV desses pacientes. Objetivos: Verificar o efeito de um programa de EFC sobre as variáveis ecocardiográficas morfológicas e funcionais cardíacas; Avaliar a CF e a QV dos pacientes; Analisar a associação ou correlação entre as variáveis clínicas. Métodos: Ensaio clínico longitudinal, randomizado e controlado, composto por pacientes com IC com fração de ejeção reduzida (ICFER). Foram incluídos 82 voluntários divididos em dois grupos: Grupo Controle (GC n=41): receberam apenas recomendação médica de atividades físicas de rotina; Grupo Intervenção (GI n=41): submetidos a um programa de EFC e supervisionado, composto por exercício aeróbico do tipo caminhada contínua, acrescidos de EF de força, três vezes por semana durante 16 semanas. Ambos os grupos foram submetidos inicialmente e após 16 semanas de protocolo, aos seguintes procedimen... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Background: The therapeutic arsenal of heart failure (HF) consists of several classes of drugs, use of pacemakers and implantable cardiodesfibrillators, and nutritional education. And the benefits of physical exercise (PE) on survival, quality of life (QoL), functional capacity (FC), inflammation, autonomic function, reverse cardiac remodeling and endothelial function are increasingly recognized. The hypothesis is that a combined PE (CPE) program, ie, aerobic PE supplemented by strength PE, is capable of improving overall heart function and that these effects are associated with increased FC and QoL of these patients. Objectives: To verify the effect of a CPE program on cardiac morphological and functional echocardiographic variables; Evaluate the FC and QoL of the patients; Analyze the association or correlation between clinical variables. Methods: Longitudinal randomized controlled trial composed of patients with HF with reduced ejection fraction (HFrEF). Eighty-two volunteers were divided into two groups: Control Group (CG n = 41): received only medical recommendations for routine physical activities; Intervention Group (IG n = 41): undergoing a supervised CPE program, consisting of continuous walking type aerobic exercise, plus strength PE three times a week for 16-weeks. Both groups were initially submitted and after 16 weeks of protocol to the following procedures: 12-minute Cooper walk test, IPAQ and QoL questionnaires (SF36), handgrip test and transthoracic echocardio... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor