Dans les années 20, Otto Warburg émit l’hypothèse que l’altération des mitochondries est la cause du développement du cancer bien qu’il reconnaissait l’existence de tumeurs oxydatives. Egalement, Weinhouse (1950) parmi d’autres, a établi qu’une respiration mitochondriale défectueuse n’était pas une caractéristique systématique du cancer et Peter Vaupel a suggéré dans les années 90 que l’oxygénation de la tumeur était le facteur limitant de la production énergétique de la mitochondrie dans le cancer plutôt que la capacité mitochondriale elle-même. Cette thèse ainsi que des études récentes montrent clairement que les mitochondries sont fonctionnelles dans les tumeurs et la discipline d’oncobioénergétique a identifié Myc, Src, Oct1 et Ras comme des oncogènes pro-OXPHOS. De plus, l’adaptation des cellules cancéreuses à l’aglycémie, la symbiose métabolique entre les régions hypoxiques et normoxiques des tumeurs ainsi que l’hypothèse de Reverse Warburg effect supportent le rôle crucial des mitochondries dans la survie d’un groupe de tumeurs. Par conséquent, les mitochondries sont maintenant considérées come des cibles potentielles pour la thérapie anti-cancéreuse et des tentatives incluant la modulation bioénergétique pourraient être considéré pour tuer les cellules cancéreuses. Nous montrons l’effet anti-cancéreux de deux modulateurs mitochondriaux et disséquons leur mécanisme d’action. / In the 1920s, Otto Warburg first hypothesized that mitochondrial impairment is a leading cause of cancer although he recognized the existence of oxidative tumors. Likewise, Weinhouse (1950) and others found that deficient mitochondrial respiration is not an obligatory feature of cancer and Peter Vaupel suggested in the 90s that tumor oxygenation rather than OXPHOS capacity was the limiting factor of mitochondrial energy production in cancer. This thesis and recent studies now clearly indicate that mitochondria are highly functional in tumors and the field of oncobioenergetic identified Myc, Src, Oct1 and RAS as pro-OXPHOS oncogenes. In addition, cancer cells adaptation to aglycemia, metabolic symbiosis between hypoxic and non-hypoxic tumor regions as well the reverse Warburg hypothesis support the crucial role of mitochondria in the survival of a subclass of tumors. Therefore, mitochondria are now considered as potential targets for anti-cancer therapy and tentative strategies including a bioenergetic profile characterization of the tumor and the subsequent adapted bioenergetic modulation could be considered for cancer killing. We show anti-cancer effects of two mitochondrial modulators and dissect their mechanism of action.

Cette thèse étudie le remodelage métabolique des cellules cancéreuses. Trois modèles sont analysés par de nombreuses approches biochimiques et génétiques : (i) des cellules de poumon transduites avec une forme oncogénique de HRASG12V, (ii) des cellules HeLa soumises à une privation de glucose et (iii) des pièces chirurgicales de cancer du poumon. Sur chaque modèle, le remodelage métabolique observé met en jeu de nombreuses voies du catabolisme et de l’anabolisme, notamment la glutaminolyse et la biosynthèse de sérine. Ce travail révèle un rôle important des mitochondries dans ce remodelage, à la fois pour l’apport d’énergie et pour la synthèse d’antioxydants et d’acides aminés, mais aussi de phospholipides. J’ai montré l’impact étendu d’une simple mutation HRASG12V sur un très grand nombre de processus, révélant ainsi l’importance de la génétique dans le remodelage métabolique des cellules cancéreuses. Toutefois, la privation de glucose induit elle aussi un remarquable remodelage à de très nombreux niveaux, depuis l’épissage des ARN messagers jusqu’à la synthèse de sérine. Enfin, cette thèse identifie deux classes bioénergétiques de tumeurs du poumon, ouvrant de nombreuses perspectives pour le diagnostic et la compréhension de ce type de tumeurs, mais aussi pour proposer des stratégies thérapeutiques adaptées. Les résultats identifient des biomarqueurs et des cibles validées sur nos modèles in vitro. Les perspectives de cette thèse vont consister à la transposition de ces approches à la clinique. / This thesis investigates the metabolic remodeling of cancer cells. Three models are analyzed by different biochemical and genetic approaches: (i) lung cells transduced with oncogenic HRASG12V, (ii) HeLa cells challenged with glucose deprivation and (iii) surgical pieces of lung tumors. On each model the observed metabolic remodeling involves numerous catabolic and anabolic pathways, including glutaminolysis and serine biosynthesis. Our work revealed an important role of mitochondria in metabolic remodeling, both for the supply of energy and for the synthesis of antioxidants and amino acids, but also phospholipids. We show the extent of a single mutation HRASG12V on a very large number of metabolic processes, revealing the importance of genetics in the metabolic remodeling of cancer cells. However, glucose deprivation also induced a remarkable remodeling at many levels of cell metabolism, from the splicing of messenger RNAs to serine biosynthesis. In the third part, this thesis identified two bioenergetic classes of lung tumors, opening interesting opportunities for the diagnosis and understanding of this type of tumor, but also to propose appropriate therapeutic strategies. The results identify biomarkers and targets validated in our in vitro models. The outlook of this thesis will be to the implementation of these approaches in the clinic