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Statine werden zur Senkung eines hohen Cholesterinspiegels eingesetzt. Aufgrund sich zusätzlich abzeichnender antiinflammatorisch/immunmodulatorischer Effekte werden sie als Therapeutikum bei der Multiplen Sklerose (MS) diskutiert. Bei einer MS-Therapie ist allerdings neben der Immunmodulation auch eine Remyelinisierung zu bedenken, der Statine nicht entgegenstehen sollten. Statine hemmen die HMG-CoA Reduktase, was zur Reduktion von Mevalonat sowie den Folgeprodukten FPP und GGPP führt. Diese Intermediate sind für die Prenylierung und Funktion kleiner G-Proteine, die am Remyelinisierungsprozess beteiligt sind, wichtig. In vitro führte die Behandlung von Schweine-Oligodendrozyten (OL) mit Simvastatin (Sst) zu einer Fortsatzretraktion. Nach 72 h war eine beginnende Apoptose über Aktivierung von Caspase-3 und SAPK/JNK nachweisbar. Eine Störung der Membranassoziation durch fehlendes FPP und GGPP wurde für p21Ras, RhoA und RhoG gezeigt. Über Reduktion des Anteils an p21Ras-GTP kam es unter Sst zur Hemmung des p21Ras-MAPK-Signalweges, was sich in einer verminderten Aktivierung von ERK1/2 bemerkbar machte. Neben der Fortsatzretraktion ging dies mit einer verringerten Synthese von Myelinproteinen einher. Im Gegensatz zu p21Ras und RhoG kam es unter Sst zu einer unerwarteten Zunahme von RhoA-GTP, Rac1-GTP sowie Cdc42-GTP. Über RhoA fand in OL unter Sst eine Aktivierung von ROCK statt. Die in vitro Befunde implizierten einen negativen Sst-Effekt auf die Myelinsynthese durch OL. Eine damit verbundene Relevanz auf die Remyelinisierung in vivo wurde an Mäusen analysiert, die eine durch Cuprizon hervorgerufene Demyelinisierung aufwiesen. Eine nach Absetzen von Cuprizon stattfindende Remyelinisierung wurde durch Behandlung mit Sst deutlich verzögert. Biochemisch fand unter Sst eine Reduktion der exprimierten Myelinproteine MBP, PLP und CNP statt. In Anbetracht der in vitro und in vivo aufgezeigten Daten erscheint ein Langzeit-Einsatz von Sst bei der MS nicht empfehlenswert.

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In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss des Fibroblast Growth Factor 9 (FGF-9) auf die Remyelinisierung in einem Modell der Multiplen Sklerose untersucht. Dafür wurde ein Mausmodell benutzt, bei dem es durch Fütterung von Cuprizon zu Oligodendrozytentod und Demyelinisierung kommt sowie nach Absetzen des Kupferchelators zu Remyelinisierung. FGF-9 wurde zum Zeitpunkt des Absetzens des toxischen Futters stereotaktisch in den Balken der Tiere injiziert. Der Fortschritt der Remyelinisierung wurde an zwei Zeitpunkten analysiert, weshalb eine Hälfte der Tiere nach 3 Tagen und die andere Hälfte nach 6 Tagen perfundiert und histologisch untersucht wurde. Die Beeinflussung von Remyelinisierung durch FGF-9 wurde auf 3 Ebenen beurteilt. (1) Die lichtmikroskopische Analyse der Remyelinisierung zeigte keinen Einfluss einer Behandlung mit FGF-9. (2) Auch in der elektronenmikroskopischen Untersuchung zeigte sich keine Beeinflussung der Anzahl remyelinisierter Fasern durch eine FGF-9- Behandlung. (3) Durch die Antikörper-vermittelte Anfärbung und Quantifizierung verschiedener Oligodendroglia-Populationen konnten folgende Beobachtungen gemacht werden: Während fortlaufender Remyelinisierung kam es zu einer Vermehrung von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen. Dies zeigte sich an einer signifikant höheren Zahl von NG-2-markierten Zellen in Tieren, die 6 Tage nach Absetzen von Cuprizon untersucht wurden. Außerdem konnte ein Einfluss von FGF-9 auf die Population myelinbildender Zellen nachgewiesen werden. Die Dichte von Zellen, die das Myelinprotein PLP exprimierten, war bei FGF-9-behandelten Präparaten signifikant niedriger. Die Dichte reifer, Nogo-A-exprimierender Zellen war in der FGF-9- behandelten Versuchsgruppe an Tag 6, jedoch nicht an Tag 3 erniedrigt. Dass FGF-9 einen Einfluss auf Oligodendroglia in vitro hat, ist vorbeschrieben. Dabei gibt es jedoch keine übereinstimmende Aussage, ob der Wachstumsfakor proliferationshemmend oder -fördernd auf die Oligodendrogliagenese wirkt. Zudem fehlt der Nachweis, ob dies auch die Remyelinisierung beeinflusst. In dem hier durchgeführten in-vivo-Experiment konnte dieser Schritt ebenfalls nicht nachgewiesen werden. Die Zellzählungen lassen jedoch vermuten, dass FGF-9 einen hemmenden Einfluss auf die Entwicklung von Oligodendrozyten zu myelinbildenen Oligodendrozyten hat. Somit ist FGF-9 ein möglicher Induktor eines Differenzierungsblockes. In der Literatur wird eine solche Hemmung der Ausreifung von Oligodendrozyten als Ursache für die bei MS-Patienten unvollständig ablaufende Remyelinisierung postuliert. Unzureichende Remyelinisierung gilt als Korrelat der nicht vollständigen Kompensation von Behinderungen, die im Verlauf der autoimmunen Entzündungsschübe bei Multipler Sklerose entstehen.

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BACE1, die beta-Sekretase, spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung von Amyloid, einem charakteristischen histopathologischen Merkmal der Alzheimer-Demenz. Die physiologische Funktion von BACE1 ist unklar. Neuere Studien zeigten eine Rolle bei der Myelinisierung. Die vorliegende Arbeit untersucht die Rolle von BACE1 bei der Myelinisierung im Zentralen Nervensystem. Zusammenfassend zeigt die Studie keinen Einfluss einer BACE1-Inhibiton auf die primäre Ausprägung der Myelinscheiden im Corpus callosum. Sie widerspricht damit der Hypothese, dass BACE1 via Neuregulin-1-Prozessierung notwendig für die Myelinisierung im ZNS ist. Ob es sich dabei um lokale Differenzen einzelner anatomischer Regionen handelt muss in weiteren Studien untersucht werden. Zudem zeigt diese Arbeit einen kleinen, aber signifikanten Einfluss von BACE1 bei der Remyelinisierung im Corpus callosum nach Cuprizonebehandlung auf.