Introduction: Bipolar disorder is associated with cortical abnormalities, including deficits in intracortical myelination. Intracortical myelin follows an inverted-U trajectory over the lifetime, but this trajectory is blunted in individuals with bipolar disorder. Little is understood about which genetic factors contribute to these deficits. Neuregulin-1, a cell-signalling protein, has been shown to contribute to cortical abnormalities and increase susceptibility to related disorders. Assessing the prevalence of neuregulin-1 polymorphisms, notably rs6994992, in bipolar disorder may elucidate the genetic contributors of intracortical myelin deficits and increase our understanding of factors causing susceptibility to bipolar disorder. Methods: 67 participants with bipolar disorder type I and 75 healthy control participants were included. T1-weighted MRI images were collected and processed to create R1 cortical maps, a proxy measure of intracortical myelin. Participant blood samples were genotyped at the rs6994992 locus. Linear models were used to test whether intracortical myelin can be predicted by age, bipolar diagnosis and NRG1 genotype. Results: Intracortical myelin is significantly predicted by age, diagnosis and genotype together in the motor cortex (left: R2 = 0.09, p < 0.01, right: R2 = 0.06, p < 0.05), the right premotor cortex (R2 = 0.095, p < 0.001), and the right inferior frontal cortex (R2 = 0.098, p < 0.001). Age is a significant individual predictor of intracortical myelin in the right dorsal anterior cingulate cortex, the bilateral motor cortex, the right premotor cortex, and the right inferior frontal cortex. Conclusions and Future Directions: Our study suggests that the right premotor, bilateral primary motor, and right inferior frontal cortices are regions of interest for understanding how intracortical myelin changes throughout the lifetime, especially in bipolar disorder. Future work should examine the impact of polygenic risk scores of bipolar disorder on intracortical myelin. / Thesis / Master of Science (MSc) / Bipolar disorder is associated with neurobiological changes, including cortical abnormalities, contributing to a greater disorder burden. Cortical myelination changes throughout the lifetime and larger deficits are found in individuals with bipolar disorder. However, the role of genetics in these intracortical myelin deficits is largely unknown. This thesis investigates how intracortical myelin content in various regions of the cortex is impacted by age, bipolar disorder diagnosis, and neuregulin gene variants. The goal of this research is to contribute to a better understanding of how genetics and age impact intracortical myelin in bipolar disorder to better understand the neurobiological changes of the disorder.

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L’utilisation du cannabis peut précipiter la schizophrénie, en particulier chez les individus qui présentent une vulnérabilité génétique aux désordres mentaux. Des recherches humaines et animales indiquent que la neuréguline 1 (Nrg1) est un gène de susceptibilité à la schizophrénie. L’objectif de cette thèse est d’examiner si une modification du gène Nrg1 chez des souris mutante module les effets neuronaux et comportementaux des cannabinoïdes après traitement aiguë et chronique. De plus cette thèse examine les effets d'un pré-traitement au delta9-tétrahydrocannabinol, le principal composant psychotropique du cannabis, sur un modèle de flexibilité cognitive chez la souris. / Cannabis use may precipitate schizophrenia, especially in individuals who have a genetic vulnerability to the disorder. Human and animal researches indicate that neuregulin 1 (Nrg1) is a susceptibility gene for schizophrenia. This thesis aim at investigating if partial deletion of Nrg1 in mutant mice modulate the neuronal and behavioural effects cannabinoids after acute or chronic treatment. In addition, this thesis examine the effects of a pre-treatment with delta9-tetrahydrocannabinol, the main psychoactive constituent of cannabis, in a model of cognitive flexibility in the mice.

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Die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT) stellt die häufigste erbliche periphere Polyneuropathie des Menschen dar. Betroffene leiden unter einer symmetrischen distal ausgeprägten Muskelatrophie, die mit motorischen und sensorischen Defiziten einhergeht. Bis heute existieren keine kurativen Therapieoptionen. Das liegt unter anderem daran, dass die Pathomechanismen der CMT und vor allem die Reaktion der Schwannzellen in chronischen Neuropathien noch nicht ausreichend verstanden sind. In einem Mausmodell der CMT1A, der häufigsten Subform der CMT, konnte gezeigt werden, dass die Ablation des Myelindicke-regulierenden Wachstumsfaktors Neuregulin 1 (Nrg1) eine Verbesserung der typischen Krankheitsmerkmale hervorruft. Dies zeigt, dass es in der CMT1A einen Zusammenhang zwischen der übermäßigen Expression des gialen Nrg1 und der pathologischen Schwannzell-Reaktion gibt. Die CMT1B ist der dritthäufigste CMT-Subtyp, welcher durch Mutationen im MPZ (Myelin Protein Zero) - Gen verursacht wird. Um zu untersuchen, ob ein Knockout von glialem Nrg1 auch in der CMT1B Erkrankung zu einer Verbesserung der Symptomatik führt, wurden in dieser Arbeit der Phänotyp, die Histopathologie und die Genexpression auf mRNA-Ebene in einem CMT1B Mausmodell analysiert: Nach Ablation von glialem Nrg1 zeigten die Versuchstiere eine herabgesetzte motorische Leistung im Griffstärke- und Rotarod-Test. Passend dazu ergab sich eine Verlängerung der M- und F-Wellendauer in den elektrophysiologischen Untersuchungen sowie eine erhöhte Anzahl a- und demyelinisierter Axone in den histologischen Untersuchungen. Interessanterweise war die Zahl der Schwannzellen und Zwiebelschalenformationen nach Ablation von glialem Nrg1 trotz Verschlechterung des Phänotyps stark rückgängig. Dies lässt den Schluss zu, dass diese für die CMT typischen histopathologischen Merkmale in der CMT1B – im Gegensatz zur CMT1A – nur eine geringe Rolle für die Krankheitsausprägung und -progression spielen. Vielmehr scheinen in der CMT1B Erkrankung de- und remyelinsierende Prozesse im Vordergrund zu stehen. Die Beobachtung, dass die Ablation der glialen Neuregulin 1 Signalwirkung die Anzahl der a- und demyelinsierten Axone signifikant erhöht, lässt die Vermutung zu, dass gliales Neuregulin 1 für die Remyelinisierung von Axonen in der CMT1B Erkrankung essentiell ist. Die Ergebnisse legen zudem nahe, dass Remyelinisierungsprozesse in chronischen Neuropathien einen wesentlichen Einfluss auf die Krankheitsausprägung und den klinischen Phänotyp haben. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass therapeutische Ansätze, die die Remyelinisierung fördern nicht nur im ZNS, sondern grundsätzlich auch im PNS erfolgreich sein könnten. Im Vergleich zu demyelinsierenden Erkrankungen des ZNS wird dem Prozess der Remyelinisierung in peripheren Neuropathien bis dato jedoch kaum Beachtung geschenkt. Des Weiteren wurden die Histopathologie und die Genexpression im longitudinalen Verlauf untersucht. Die proximal gelegenen Nerven, insbesondere die Vorderwurzeln, sind sowohl histopathologisch als auch auf Ebene der Schwannzell-Transdifferenzierungsfaktoren deutlich stärker betroffen als die distal gelegenen Nerven. Diesem Phänomen könnten unterschiedliche Ursachen zu Grunde liegen: Vorstellbar wäre eine Heterogenität in der Schwannzellpopulation entlang der peripheren Nerven, deren Folge verschiedene molekulare Charakteristika sowie eine divergierende Vulnerabilität für bestimmte pathologische und genetische Veränderungen sein könnte. Eine derartige Heterogenität könnte in der Entwicklung der Schwannzellen begründet sein. So entwickeln sich zwar alle Schwannzellvorläufer aus Zellen der Neuralleiste, die Schwannzellen der spinalen Nervenwurzeln entstammen jedoch speziellen Derivaten der Neuralleistenzellen, den sogenannten Boundary-Cap-Zellen. Neben unterschiedlichen Schwannzellpopulationen im proximalen und distalen Nerv - also primär intrinsischen Faktoren - könnte auch die Interaktion der Gliazellen mit anderen zellulären Komponenten im peripheren Nerv für den beobachteten Gradienten in der histologischen Krankheitsausprägung verantwortlich sein. Interessant erscheint hier insbesondere die Rolle der Axon-Glia-Interaktion und die Funktion axonaler Signale für die Integrität und Vulnerabilität der Schwannzelle. Zusammenfassend scheint es sehr vielversprechend die beobachteten Unterschiede im longitudinalen Verlauf weiter zu untersuchen, um die Pathogenese der CMT besser zu verstehen und somit die Grundlage für die Entwicklung suffizienter Therapieansätze zu schaffen.:Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis I 1. Einführung 1 1.1 Das Nervensystem 1 1.2 Schwannzell-Entwicklung und Myelinisierung 3 1.3 Neuregulin 1 6 1.4 Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung 9 1.4.1 Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung 1B 13 1.4.2 Verbesserung der klinischen und histopathologischen Erkrankungssymptomatik im CMT1A Tiermodell nach Ablation von Nrg1 in Schwannzellen 15 2. Aufgabenstellung 17 3. Material und Methoden 18 3.1 Material 18 3.1.1 Chemikalien und Reagenzien 18 3.1.2 Verbrauchsmaterialien 19 3.1.3 Enzyme, Nukleinsäuren und Reaktionssysteme (Kits) 20 3.1.4 Puffer und Lösungen 20 3.1.5 Oligonukleotide 22 3.1.6 Geräte 24 3.1.7 Software 25 3.2 Methoden 26 3.2.1 Versuchstiere 26 3.2.2 Rotarod- und Griffstärke-Test 28 3.2.3 Elektrophysiologische Untersuchung 28 3.2.4 Histologische Methoden 30 3.2.5 Molekularbiologische Methoden 33 3.2.6 Statistik 41 4. Ergebnisse 42 4.1 Verschlechterung des Phänotyps im CMT1B Mausmodell nach konditionaler Ablation von glialem Neuregulin 1 42 4.2 Zunahme der Demyelinisierung sowie Abnahme der Zellkerne und Zwiebelschalenformationen in peripheren Nerven nach Nrg1-Ablation in Schwannzellen 47 4.3 Die Schwannzell-Transdifferenzierung ist nach Deletion von glialem Neuregulin 1 in proximalen Nerven rückläufig 55 4.4 Proximale Anteile in der longitudinalen Analyse peripherer Nerven von CMT1B Mäusen deutlich stärker betroffen 58 5. Diskussion 62 5.1 Im Gegensatz zum CMT1A Modell führt die Ablation von glialem Neuregulin 1 im CMT1B Modell zu einer Verschlechterung des Phänotyps 62 5.2 Die Expression von Transdifferenzierungsmarkern wird durch Ablation von Schwannzell Nrg1 reduziert 64 5.3 Proximale Anteile peripherer Nerven sind in der CMT1B stärker betroffen als weiter distal gelegene Anteile 67 6. Zusammenfassung 69 Abbildungsverzeichnis 71 Literaturverzeichnis 72 Anlagen 79

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La Neuréguline 1 (NRG1) est une cytokine appartenant à la famille des facteurs decroissance. Pouvant être libéré par la contraction musculaire, elle fut récemment décritecomme une myokine. Au-delà de son rôle dans les processus de croissance et de maturation,la NRG1 favorise la régulation du métabolisme du glucose in vitro. L’objectif de ce travailétait d’étudier l’influence des pathologies métaboliques et de l’entrainement sur la voie dela NRG1 ainsi que son rôle physiologique dans la régulation du métabolisme énergétique.Nos résultats ont montré que la voie de la NRG1 n’était pas modifiée chez des rats rendusobèses par un régime enrichi lipides et en glucides. A l’inverse, l’entrainement en endurancecouplé à un régime équilibré favorise l’activation de la voie de la NRG1 dans le musclesquelettique de rats obèses. En effet, une période d’entrainement de huit semaines associéà un régime équilibré permet le clivage de la NRG1 et l’activation de son récepteur ErbB4dans le muscle gastrocnémien de rats obèses via l’activation de la métalloprotéase ADAM17.De plus, un traitement en chronique ou en aigu favorise la captation du glucose chez lasouris obèse et diabétique (db/db). Les mécanismes sous-tendant ce phénomèneimpliquerait l’activation du récepteur ErbB3 et l’activation des protéines FOXO1 et Akt dansle foie. Cependant, le traitement à la NRG1 ne modifie la dépense énergétique, la prisealimentaire et la composition alimentaire des souris db/db. Ainsi, il apparait que la NRG1pourrait jouer un rôle important dans la régulation du métabolisme glucidique in vivo chezen condition de pathologies métaboliques et que l’entrainement pourrait activer cette voiedans le muscle squelettique. / Neuregulin 1 (NRG1) is a cytokine that belongs to the epidermal growth factors family. NRG1can be released during exercise and can be define as a myokine. Initially studied for its rolein growth and maturation, NRG1 can also regulate glucose homeostasis in vitro. Thus, theaim of this work was to investigate the effect of training and metabolic disorders on NRG1pathway and its role in energy metabolism. Results showed that NRG1 pathway was notaltered in skeletal muscle of obese rats. Conversely, endurance training combined with awell-balanced diet improved NRG1 pathway activation in skeletal muscle of obese. Indeed, 8weeks of training and diet increased the cleavage of NRG1 and the activation of its receptorErbB4 through the activation of the metalloprotease ADAM17. Moreover, acute and chronictreatment improved glucose tolerance in diabetic mice (db/db). Acute treatment loweredglycemia by activating ErbB3, Akt and FOXO1 in the livre. Thus, NRG1 might play a key role inthe regulation of glucose homeostasis in people who suffers from metabolic disorders.Training might a good tool to activate this pathway in skeletal muscle.

[ES] El daño cerebral es la mayor causa de discapacidad en la etapa adulta, particularmente afectando a la población anciana. Independientemente de la causa, los diferentes tipos de daño cerebral comparten eventos fisiopatológicos similares. Hasta ahora, la mayoría de los estudios se enfocaron en estudiar las respuestas inmediatas tras la lesión, mientras que los mecanismos que subyacen bajo los procesos de plasticidad y regeneración cortical aún son desconocidos. Neuregulina 1 (Nrg1) es una proteína esencial en el desarrollo de los circuitos corticales que se ha asociado a diferentes trastornos psiquiátricos, como la esquizofrenia. En las últimas décadas, varios trabajos proponen a Nrg1 como un factor neuroprotector emergente en el ámbito de lesión. No obstante, la mayoría de las investigaciones se centran en estudiar la respuesta temprana de la forma soluble de Nrg1 tras el daño, mediada por la activación de los receptores ErbB, la cual no recapitula totalmente la compleja señalización de Nrg1. De este modo, nuestro laboratorio ha demostrado previamente que la señalización intracelular de Nrg1 se activa en situaciones de hipoxia, promoviendo la supervivencia neuronal tras ictus. El principal objetivo de esta tesis es estudiar el papel de la señalización de Nrg1 en la regeneración y plasticidad cortical tras daño cerebral. Para ello, hemos desarrollado nuevos modelos para 1) ofrecer una metodología que permita estudiar la regeneración axonal in vitro e in vivo y 2) específicamente estudiar el papel de la señalización intracelular de Nrg1 en el ámbito de daño cortical. Primero, desarrollamos un nuevo modelo in vitro de lesión axonal en cultivos de neuronas corticales, utilizando técnicas de electroporación para marcar un número limitado de neuronas, combinado con una posterior lesión física basada en una transección mecánica de los axones. En este modelo, también se realizaron estudios de ganancia y pérdida de función para comprender el papel de Nrg1 en el crecimiento axonal. Nuestros resultados mostraron que Nrg1, y específicamente la activación de su vía intracelular, potencia el crecimiento axonal tras daño. Posteriormente, diseñamos una metodología novedosa en ratones para estudiar la regeneración cortical, combinando técnicas de trazado de conexiones cortico-corticales con una lesión focal y mecánica en la corteza primaria motora. Se realizó una extensa caracterización funcional empleando diversas pruebas comportamentales específicas para detectar déficits motores en lesiones unilaterales como la ofrecida en este modelo. Gracias al procesamiento del tejido cerebral en series flotantes, se combinaron diferentes tinciones para realizar reconstrucciones 3D del cerebro y, así, ofrecer un estudio completo incluyendo medidas volumétricas y un análisis de diferentes poblaciones celulares y estructuras subcelulares. Como ejemplo, se investigó la correlación entre la eliminación de redes perineuronales y la activación de células microgliales en la zona adyacente a la lesión. Esta metodología de lesión cortical in vivo se utilizó en innovadores modelos genéticos de ratón en esta tesis para entender el papel de Nrg1 tras daño cortical. Así, se eliminó la expresión del gen de Nrg1 en ratonas jóvenes y maduras previamente a la lesión, observando que la ausencia de Nrg1 promueve la respuesta neuroinflamatoria y una preservación axonal limitada, conllevando una menor recuperación motora espontánea tras la lesión. Finalmente, para ofrecer una visión mecanicista del papel de la señalización intracelular de Nrg1, su dominio intracelular se expresó específicamente en neuronas corticales, observando que la activación de esta vía de señalización reduce la respuesta inflamatoria tras lesión cortical. En conclusión, estos resultados señalan que Nrg1, y específicamente la activación de su vía intracelular, podría ser una diana molecular prometedora en el contexto de neuroprotección, regeneración y recuperación cortical tras daño cerebral. / [CA] El dany cerebral és la major causa de discapacitat en l'etapa adulta, particularment en la població anciana. Independentment de la causa, els diferents tipus de dany cerebral comparteixen esdeveniments fisiopatològics similars. Fins ara, la majoria dels estudis es van enfocar a estudiar les respostes immediates després de la lesió, mentre que els mecanismes que subjauen sota els processos de plasticitat i regeneració cortical encara són desconeguts. Neuregulina 1 (Nrg1) és una proteïna essencial en el desenvolupament dels circuits corticals que s'ha associat a diferents trastorns psiquiàtrics, com l'esquizofrènia. En les últimes dècades, diversos treballs proposen a Nrg1 com un factor neuroprotector emergent en l'àmbit de lesió. No obstant això, la majoria de les investigacions se centren en estudiar la resposta primerenca de la forma soluble de Nrg1 després del mal, mediada per l'activació dels receptors ErbB, la qual no recapitula totalment la complexa senyalització de Nrg1. D'aquesta manera, el nostre laboratori ha demostrat prèviament que la senyalització intracel·lular de Nrg1 s'activa en situacions d'hipòxia, promovent la supervivència neuronal després de l'ictus. El principal objectiu d'aquesta tesi és estudiar el paper de la senyalització de Nrg1 en la regeneració i plasticitat cortical després de dany cerebral. Per a això, hem desenvolupat nous models per a 1) oferir una metodologia que permeta estudiar la regeneració axonal in vitro i in vivo i 2) específicament estudiar el paper de la senyalització intracel·lular de *Nrg1 en l'àmbit de mal cortical. Primer, desenvolupem un nou model in vitro de lesió axonal en cultius de neurones corticals, utilitzant tècniques de electroporació per a marcar un nombre limitat de neurones, combinat amb una posterior lesió física basada en una secció mecànica dels axons. En aquest model, també es van realitzar estudis de guany i pèrdua de funció per a comprendre el paper de Nrg1 en el creixement axonal. Aquests resultats van mostrar que Nrg1, i específicament l'activació de la seua via intracel·lular, potència el creixement axonal després de mal. Posteriorment, dissenyem una metodologia nova en ratolins per a estudiar la regeneració cortical, combinant tècniques de traçat de connexions cortico-corticals amb una lesió focal i mecànica en l'escorça primària motora. Es va realitzar una extensa caracterització funcional emprant diverses proves comportamentals específiques per a detectar dèficits motors en lesions unilaterals com l'oferida en aquest model. Gràcies al processament del teixit cerebral en sèries flotants, es van combinar diferents tincions per a realitzar reconstruccions 3D del cervell i, així, oferir un estudi complet incloent mesures volumètriques i una anàlisi de diferents poblacions cel·lulars i estructures subcel·lulars. Com a exemple, es va investigar la correlació entre l'eliminació de xarxes perineuronals i l'activació de cèl·lules microglials en la zona adjacent a la lesió. Aquesta metodologia de lesió cortical in vivo es va utilitzar en innovadors models genètics de ratolí per a entendre el paper de Nrg1 després de mal cortical. Es va eliminar l'expressió del gen de Nrg1 en ratolins joves i madurs prèviament a la lesió, observant que l'absència de Nrg1 promou la resposta neuroinflamatoria i una preservació axonal limitada, el que comporta una menor recuperació motora espontània després de la lesió. Finalment, per a oferir una visió mecanicista del paper de la senyalització intracel·lular de Nrg1, el seu domini intracel·lular es va expressar específicament en neurones corticals, observant que l'activació d'aquesta via de senyalització redueix la resposta inflamatòria després de lesió cortical. En conclusió, aquests resultats assenyalen que la senyalització de Nrg1, i específicament l'activació de la seua via intracel·lular, podria ser una diana molecular prometedora en el context de neuroprotecció, regeneració i recuperació cortical després de dany cerebral. / [EN] Brain damage is the leading cause of disability in adults, particularly in the elderly population. Regardless of the cause, different types of brain injury share similar physiopathological events. Most studies to date have focused on the immediate post-injury response, whereas less is known about cortical regeneration and plasticity after brain injury. Neuregulin 1 (Nrg1) is essential for the development of cortical circuits and has been implicated in several psychiatric disorders, such as schizophrenia. In the last decades, several works proposed Nrg1 signaling as an emergent modulator of neuroprotection upon damage. However, most research has focused on the early response of Nrg1 diffusible isoforms mediated by ErbB receptor activation after injury, which does not fully recapitulate the complexity of Nrg1 signaling. In this context, we have previously shown that Nrg1 intracellular signaling is activated under hypoxic conditions and promotes neuronal survival after cortical stroke. The overall goal of this dissertation is to investigate the role of Nrg1 signaling in cortical regeneration and plasticity after cortical damage. To achieve this goal, we developed novel, refined models to 1) provide new methodological approaches to study axonal regeneration in vitro and in vivo and 2) specifically target Nrg1 signaling and particularly investigate the role of Nrg1 intracellular pathway upon cortical injury. First, we developed a novel in vitro model of axonal injury in cortical neuron cultures. Specifically, we performed sparse labeling of the cultures by electroporation techniques and induced physical injury by mechanical transection of the axons. In this model, we also performed gain- and loss-of-function approaches to investigate the role of Nrg1 in axonal outgrowth. Our results showed that Nrg1, and specifically the activation of its intracellular signaling, potentiates axonal outgrowth upon injury. Second, we developed a novel methodology in mice that combines cortico-cortical projection tracing with focal mechanically controlled cortical damage (CCD) to study cortical regeneration. We performed extensive functional characterization of the model and provided meaningful behavioral tasks to detect motor impairment in unilateral focal injuries. Since tissue processing is performed in serial floating sections, we combined different immunolabeling and 3D brain reconstruction to evaluate stereological measurements and analysis of axonal projections and different cell populations. As a biological result, we showed a correlation between perineuronal nets (PNNs) disruption and microglial activation in the perilesional region. Later, we applied the CCD methodology in novel genetic mouse models to better understand the role of Nrg1 signaling in vivo after cortical injury. We induced acute Nrg1 deletion prior to injury in young and aged mice and observed that Nrg1 deletion promoted neuroinflammatory response and limited axonal preservation and spontaneous motor recovery after cortical injury. Finally, we specifically expressed Nrg1-ICD to provide a mechanistic perspective and observed that activation of this intracellular pathway decreased the neuroinflammatory response. Collectively, our results shed light on Nrg1 signaling, and specifically the activation of its intracellular pathway, as a promising molecular target in neuroprotection, cortical regeneration, and recovery after brain injury. / González Manteiga, A. (2023). Understanding the Role of Nrg1 Signaling Upon Brain Damage: Novel Models of Cortical Regeneration [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/200224

El treball presentat en aquesta tesi és un estudi de la diversitat genètica en un conjunt de gens implicats en funcions neurològiques ("Gens cerebrals"). Hom ha examinat vint-i-dos gens implicats en els sistemes de neurotransmissió dopaminèrgic, serotoninèrgic i glutamatèrgic. L'objectiu de l'estudi té dos vessants: per una banda l'anàlisi de la diversitat genètica en un conjunt de gens implicats en malaltia humana, en aquest cas en malaltia psiquiàtrica, en poblacions humanes mundials, amb la intenció d'assentar les bases per propers esforços de mapatge genètic; i per altra banda analitzar la diversitat genètica en aquest conjunt de gens per tal de descobrir evidències d'esdeveniments històrics, incloent possibles evidències de selecció. / The work presented in this thesis is a study of the genetic variation in a set of genes related to neurological function ('Brain genes'). Twenty two genes are examined, all of which are involved in either the Dopaminergic, Serotonergic or the Glutamatergic systems of neurotransmission.The objective of the study has two aspects: on the one hand the analysis of genetic variation in a set of genes which are implicated in human disease, in this case psychiatric disease, across global human populations, towards the end of providing some new insight for gene mapping efforts, and on the other hand the study of genetic variation in this set of genes may reveal traces of the population history events undergone, including possible evidence for selection.