Jornadas Académicas de Salud 2021: Mg. Carmen Yncio / Las Jornadas Académicas en Salud 2021 tienen como propósito promover la actualización de los profesionales de la salud de diversas especialidades, enfatizando la atención interprofesional centrada en el paciente.

La evaluación de la oculomotricidad y de las anomalías binoculares y acomodativas son cada vez más frecuentes en los gabinetes de optometría y han sido objeto de estudio según las últimas publicaciones, encontrando su presencia en un grupo de población específico de niños, concretamente en los trastornos del neurodesarrollo. Esta presencia ha resultado controvertida ya se postuló que dichas anomalías podían ser efecto causal o primario de los trastornos del neurodesarrollo. En cambio, en el presente proyecto de investigación que conforma la tesis se ha determinado que no existe una relación causal, sino que podría existir la presencia de anomalías oculomotoras pero no binoculares y no solo en este grupo de población, sino en otros grupos de población infantil sin trastornos del neurodesarrollo. La literatura en la actualidad no presenta una homogeneidad en cuanto al diseño de estudios, así como sesgos como la selección de pacientes o los métodos de evaluación, como la ausencia de grupos controles en los ensayos y los métodos subjetivos, en cambio, la tendencia a la afirmación de que pudiera existir una presencia de anomalías oculomotoras en los grupos de población está presente y serían necesarios más estudios para poder realizar una caracterización de los movimientos oculares y realizar tablas de normalización por edades para que se diagnosticaran estas anomalías con seguridad. Las investigaciones y estudios nos muestran que las alteraciones de la oculomotricidad y binocularidad pueden estar presentes en niños con TND e impactar empeorando el cuadro de estos niños. En la presente tesis, hemos podido comprobar que existen anomalías oculomotoras en niños con TND, siendo un problema frecuente en este grupo de niños, tal y como indica la literatura, pero también estas anomalías oculomotoras están presentes en niños sin TND, incluso siguiendo los mismos patrones de alteración. Por tanto, deducimos que difícilmente la oculomotricidad podría ser un marcador sensible y específico para la detección de TND, tal y como postulan diversos autores. Al igual que sucede con las anomalías oculomotoras, también se ha podido comprobar en la presente tesis que anomalías acomodativas y binoculares no estrábicas pueden estar presente con una distribución similar en niños con y sin trastornos del desarrollo, no pudiendo establecerse ningún tipo de relación causal. De hecho, conforme a los criterios diagnósticos establecidos por la literatura, no hay mayor incidencia de anomalías como insuficiencia de acomodación o insuficiencia de convergencia en niños con TND comparado con niños sanos. Únicamente, se aprecia una tendencia a una amplitud de acomodación más reducida, así como a una estereopsis más limitada. Los métodos de evaluación de la oculomotricidad han evolucionado, y se han creado nuevas herramientas como los Eye Trackers y softwares de registro, pero en muchos gabinetes no se cuenta con esta tecnología y los profesionales evalúan la oculomotricidad mediante los tests subjetivos más convencionales. En esta tesis, también se ha realizado una correlación entre un sistema de registro llamado Clinical Eye Tracker conectado a un eye tracker y el test NSUCO, concluyendo que es posible realizar un examen digital y rápido mediante este sistema, pero también que los datos obtenidos se correlacionan significativamente con los obtenidos por el test subjetivo NSUCO. Esto confirma la utilidad del test NSUCO en caso de no tener disponible o no poder acceder a la tecnología eye tracker para evaluar la oculomotricidad en niños con y sin TND. En concreto, la presencia de sacádicos hipométricos y regresiones ha sido el principal elemento diferenciador detectado con el eye tracker en niños con TND, que correlacionaba con las puntuaciones de capacidad, precisión y movimiento de cabeza/cuerpo asociado del test NSUCO. Los estudios realizados en la presente tesis han sido clave para aclarar las dudas sobre la presencia de anomalías oculomotoras en diferentes grupos de población infantil así como la validez del uso de las diferentes herramientas para poder evaluar los movimientos oculares en estos grupos, siendo necesario realizar al menos dos de estos test en caso de que sean subjetivos, NSUCO y DEM. El trabajo multidisciplinar que se ha realizado en esta investigación es fundamental, ya que, sin la ayuda de logopedas, psicopedagogos, oftalmólogos y psicólogos, este trabajo no hubiera sido posible.

Background: Oruro is a mining city in the Bolivian highlands. Most of its citizens are exposed to polymetalic cocktails. This study aims to determine whether the neuropsychological development of one year-old children can be associated with 1) polymetalic exposures and/or 2) growth patterns. Methods: The thesis builds from data collected by the ToxBol multidisciplinary project. The health task was centred on the follow-up of a birth-cohort that set to evaluate child development. Children were examined at 11 and 12 months of age using the Bayley Scale of Infant Development (BSID). Results: 1) Analyses revealed no high concentrations of metals in the blood of pregnant women. 2) No neuropsychological anomalies were observed in association with metal concentrations or growth patterns. 3) A positive association was observed between low lead values in blood and the neuropsychological development of children. 4) During the first 6 months of life, growth rate was negatively associated with weight at birth and positively associated with the BMI at 12 months of age. Conclusion: Although heavy metallic pollution was demonstrated by environmental studies, unexpected low levels of exposure were registered from pregnant women. Neither the level of exposure to metals nor the growth patterns appear to have an impact on child neuropsychological development. We argue that the positive effect that was observed in association to lead might be caused by factors such as diet. / Antecedentes: Oruro es una ciudad minera del altiplano boliviano. Muchos de sus habitantes están expuestos a un cóctel polimetálico. El objetivo principal es el de determinar si existe una asociación entre desarrollo neuropsicológico de los niños de un año y 1) la exposición polimetálica y/o 2) los patrones de crecimiento. Métodos: Esta tesis está basada en los datos recogidos del Proyecto multidisciplinario ToxBol. Se realizó el seguimiento de una cohorte de niños para evaluar su desarrollo. Para evaluar el desarrollo neuropsicológico de los niños se utilizaron las escalas de Bayley de desarrollo infantil (BSID). Resultados: 1) No se observaron altas concentraciones de metales en sangre de las mujeres embarazadas. 2) No se observaron anormalidades neuropsicológicas en relación con concentraciones de metales o patrones de crecimiento. 3) Se observó una asociación positiva entre exposiciones bajas de plomo y el desarrollo neuropsicológico del niño al año de vida. 4) La velocidad de crecimiento, desde el nacimiento hasta los 6 meses, se asoció negativamente con el peso al nacer y positivamente con el BMI a los 12 meses. Conclusión: A diferencia de lo demostrado en otros estudios epidemiológicos, se observó una inesperada baja exposición. No se observó una relación entre el grado de exposición a metales- o los patrones de crecimiento -y el desarrollo neuropsicológico del niño. El efecto positivo del plomo creemos que se debe a otros factores como la dieta. / Antecedents: Oruro es una ciutat minera del altiplà Bolivià. La població es troba es contacte amb fonts de contaminación polimetàlica. L’objectiu principal es el de determinar si existeix una associació entre el desenvolupament neuropsicològic dels nens d’un any i 1) la exposició polimetálica i/o 2) patrons de creixement. Mètodes: Esta tesi està basada en dades del Projecte multidisciplinari ToxBol. La tasca de salut es va centrar en el seguiment del desenvolupament d’una cohort de nens. El desenvolupament neuropsicològic infantil es va avaluar amb les escales de Baley de Desenvolupament infantil (BSID). Resultats: 1) No es van observar concentracions altes de metalls en sang de les dones embarassades. 2) No es va observar anormalitats neuropsicològiques en realció amb les concentracions de metalls o patrons de creixement. 3) Es va observar una associació positiva entre concentracions baixes de plom en sang i el desenvolupament neuropsicològic dels nens d’un any. 4) La velocitat de creixement, des del naixement fins els 6 mesos, es va associar negativament amb el pes al néixer i positivament amb el BMI als 12 mesos. Conclusió: A diferencia del que esperàvem, es van registrar baixes concentracions de metalls a les dones embarassades. Tampoc s’observa una relació entre el grau d’exposició a metalls, o patrons de creixement, i el desenvolupament neuropsicològic del nens. El efecte positiu que observem del plom, pensem que es deu a altres factors com la dieta.

El trastorno del espectro autista (TEA) se caracteriza por distintas dificultades en la comunicación e interacción social que se puede mejorar con una detección e intervenciones oportunas logrando la mayor potencialidad del niño. Objetivo: Identificar los factores asociados a un diagnóstico tardío del TEA en nuestro país y al conocerse estos, permitan contribuir a un mejor diseño de estrategias para su detección precoz. Materiales y Métodos: Nosotros realizamos un estudio observacional transversal analítico en base al registro de pacientes TEA del INSN, con un poder estadístico suficiente para responder nuestra pregunta de investigación. Se buscó asociación entre diagnóstico tardío y variables sociodemográficas, y características clínicas. Se construyó un modelo de regresión poisson log con variantes robustas para el calculo del RPc y RPa. Resultados: Un total de 171 registros de pacientes fueron analizados. La proporción de diagnóstico tardío fue 50,29%. El sexo masculino tuvo un predominio con 84,0% y el femenino 16,0%. Encontramos que el nivel de severidad del TEA moderado y severo obtuvo un RPa de 0,40 (p< 0,001) y 0,49 ( p 0,104), ser el segundo hijo obtuvo un RPa de 0,49 IC95% 0,31 – 0,77 (p = 0,002). Conclusiones: La edad media de diagnóstico de TEA en el Perú es mayor comparada a otros países, el nivel de severidad es un factor asociado a un diagnóstico tardío, los pacientes con sintomatología más leve se hace el diagnóstico más tardío por lo que se necesita sensibilizar el tamizaje de TEA para que los servicios de salud mejoren la captación temprana. / Autism Spectrum Disorder (ASD) is characterized by different difficulties in communication and social interaction that can be improved with early detection and timely intervention through therapies to achieve the greatest potential of the child. Objective: To identify factors associated with late diagnosis of ASD in our country and, when these are known, to contribute to a better design of strategies for its early detection. Materials and Methods: We conducted an analytical cross-sectional observational study based on the INSN registry of ASD patients, with sufficient statistical power to answer our research question. We looked for association between late diagnosis of ASD and sociodemographic variables and clinical characteristics. We used the Prevalence Ratio (PR) as a measure of association which was then adjusted in a multivariate model (PRa). Results: A total of 171 patient records were analyzed. The proportion of late diagnosis was 50.29%. Male sex predominated with 84.0% and female sex 16.0%. We found that the severity level of moderate and severe ASD obtained a RPa of 0.40 (p < 0.001) and 0.49 (p = 0.104), being the second child obtained a RPa of 0.49 CI95% 0.31 - 0.77 (p = 0.002). Conclusions: The mean age of ASD diagnosis in Peru is higher in comparison to other countries, the level of severity of ASD is a factor associated with late diagnosis, having mild symptomatology the diagnosis of ASD is made later. There is a need to improve screening for ASD with less severe symptoms in health services to increase the early uptake of children and offer greater benefits / Tesis

[ES] La esquizofrenia (SC) es un trastorno del neurodesarrollo que afecta los procesos cognitivos y el comportamiento social. A diferencia de otras neuropatologías, los cerebros de los pacientes con SC no muestran características histológicas evidentes y los mecanismos moleculares subyacentes a la enfermedad siguen siendo desconocidos, lo que dificulta mucho su prevención y tratamiento eficaz. Los endofenotipos más consistentes en la SC incluyen la reducción del neuropilo, la conectividad funcional deteriorada entre las áreas corticales y cambios específicos en las conexiones sinápticas. El cuerpo calloso (CC) es el haz más grande de fibras nerviosas cortico-corticales, conectando ambos hemisferios cerebrales, y su desarrollo es un proceso complejo crucial para la formación adecuada de los circuitos corticales. Numerosa evidencia convergente apoya la hipótesis de que el CC se encuentra hipoconectado en pacientes con SC. Está bien establecido que la SC tiene un fuerte componente genético. Un gen clave implicado en el riesgo de SC es neuregulina 1 (NRG1), controlando varios aspectos del desarrollo neuronal. Estudios previos se han centrado principalmente en la señalización de Nrg1 en las interneuronas inhibitorias, descuidando su papel en las neuronas excitatorias. Para comprender el papel de Nrg1 en los circuitos corticales, en este trabajo estudiamos el papel de Nrg1 en el desarrollo de los axones del cuerpo calloso y específicamente, su función celular autónoma en las neuronas excitatorias. Para este objetivo quisimos, 1) evaluar la participación de la Nrg1 en el desarrollo de las neuronas de proyección callosa; 2) investigar el efecto autónomo de Nrg1 en el desarrollo de las neuritas; 3) estudiar los mecanismos moleculares subyacentes al papel de Nrg1 en el desarrollo neuronal; 4) explorar el potencial de Nrg1 en la reprogramación de astrocitos a neuronas, como un nuevo posible enfoque terapéutico después de una lesión cerebral. Para ello, primero desarrollamos un modelo in vivo de pérdida de función para determinar el papel de Nrg1 en el desarrollo de las proyecciones callosas.Descubrimos que la eliminación de Nrg1 en el modelo de ratón condicional impedía el desarrollo de axones callosos in vivo. A nivel mecanístico, encontramos que la señalización intracelular de Nrg1 es tanto necesaria como suficiente para promover el desarrollo axonal en las neuronas corticales in vivo. En segundo lugar, para determinar específicamente el papel de Nrg1 en el desarrollo axonal de las neuronas excitatorias, empleamos un modelo in vitro con un enfoque más reduccionista. Realizamos cultivos primarios de neuronas corticales. En este modelo, llevamos a cabo experimentos de ganancia y pérdida de función para investigar específicamente el efecto autónomo celular de Nrg1 sobre el desarrollo de dendritas y axones. Nuestros experimentos con cultivos primarios de neuronas confirmaron que la señalización intracelular de Nrg1 es necesaria y suficiente para promover el crecimiento axonal in vitro. En tercer lugar, estudiamos los mecanismos moleculares subyacentes al papel de Nrg1 en el desarrollo neuronal. Descubrimos mediante Western blot e inmunofluorescencia que la expresión de la proteína GAP43 está altamente disminuida en neuronas knockout para Nrg1. Además, observamos que disminución del desarrollo axonal en neuronas knockout para Nrg1 es parcialmente rescatado al sobreexpresar la proteína GAP43. Estos resultados sugieren que la señalización a través de GAP43 podría ser uno de los mecanismos involucrados en el papel de Nrg1 en el crecimiento axonal. En conjunto, nuestro estudio indica un papel crucial para la señalización intracelular de Nrg1 en el desarrollo de las conexiones cortico-corticales que conectan ambos hemisferios cerebrales. Nuestros resultados sugieren que la disfunción de Nrg1 en las neuronas excitatorias puede contribuir a la hipoconectividad asociada a la SC y las alteraciones del desarrollo neurológico. / [CA] L'esquizofrènia (SC) és un trastorn del neurodesenvolupament que afecta els processos cognitius i el comportament social. A diferència d'altres neuropatologies, els cervells dels pacients amb SC no mostren característiques histològiques evidents i els mecanismes moleculars subjacents a la malaltia continuen sent desconeguts, la qual cosa dificulta molt la seua prevenció i tractament eficaç. Els endofenotipus més consistents en la SC inclouen la reducció del neuropil, la connectivitat funcional deteriorada entre les àrees corticals i els canvis específics en les connexions sinàptiques. El cos callós (CC) és el feix més gran de fibres nervioses cortico-corticals, connecta tots dos hemisferis cerebrals, i el seu desenvolupament és un procés complex crucial per a la formació adequada dels circuits corticals. Nombrosa evidència convergent dona suport a la hipòtesi que el CC es troba hipoconnectat en pacients amb SC. Està ben establit que la SC té un fort component genètic. Un gen clau implicat en el risc de SC és neuregulina 1 (NRG1) que controla diversos aspectes del desenvolupament neuronal. Estudis previs s'han centrat principalment en la senyalització de Nrg1 en les interneurones inhibitòries, descurant el seu paper en les neurones excitatòries. Per a comprendre el paper de Nrg1 en els circuits corticals, en este treball estudiem el paper de Nrg1 en el desenvolupament dels axons del cos callós i específicament, la seua funció cel·lular autònoma en les neurones excitatòries. Per a este objectiu, 1) avaluem la participació de Nrg1 en el desenvolupament de les neurones de projecció callosa; 2) investiguem l'efecte autònom de Nrg1 en el desenvolupament de les neurites; 3) estudiem els mecanismes moleculars subjacents al paper de Nrg1 en el desenvolupament neuronal; 4) explorem el potencial de Nrg1 en la reprogramació d'astròcits a neurones, com un nou possible enfocament terapèutic després d'una lesió cerebral. Per això, emprem ratolins knockout nounats per a Nrg1 i realitzem un rastreig neuronal de les projeccions calloses, així com també rastregem estes projeccions en ratolins wild-type mitjançant la tècnica d'electroporació in utero. Descobrim que l'eliminació de Nrg1 en el model de ratolí condicional impedia el desenvolupament d'axons callosos in vivo. A nivell mecanístic, trobem que la senyalització intracel·lular de Nrg1 era suficient per a promoure el desenvolupament axonal en les neurones corticals in vivo. En segon lloc, per a determinar específicament el paper de Nrg1 en el desenvolupament axonal de les neurones excitatòries, emprem cultius primaris de neurones corticals. En este model, duem a terme experiments de guany i pèrdua de funció per a investigar específicament l'efecte autònom cel·lular de Nrg1 sobre el desenvolupament de dendrites i axons. Els nostres experiments amb cultius primaris de neurones van mostrar que la senyalització intracel·lular de Nrg1 és necessària i suficient per a promoure el creixement axonal in vitro. En tercer lloc, estudiem els mecanismes moleculars subjacents al paper de Nrg1 en el desenvolupament neuronal. Descobrim que l'expressió de la proteïna GAP43 està altament disminuïda en neurones knockout per a Nrg1. A més, observem que la disminució del desenvolupament axonal en neurones knockout per a Nrg1 és parcialment rescatat al sobreexpresar la proteïna GAP43. Estos resultats suggerixen que la senyalització a través de GAP43 podria ser un dels mecanismes involucrats en el paper de Nrg1 en el creixement axonal. En conjunt, el nostre estudi indica un paper crucial per a la senyalització intracellular de Nrg1 en el desenvolupament de les connexions cortico-corticals que connecten tots dos hemisferis cerebrals. Els nostres resultats assenyalen que la disfunció de Nrg1 en les neurones excitatòries pot contribuir a la hipoconnectivitat associada a la SC i a les alteracions del desenvolupament neurològic. / [EN] Schizophrenia (SZ) is a neurodevelopmental disorder that affects cognitive processes and social behavior, impacts approximately 1% of the population but presents a major socio-economic impact. Unlike other neuropathologies, the brains of SZ patients do not display obvious histological hallmarks and their molecular mechanisms remain unknown, making it very difficult to prevent and treat effectively. The most consistent endophenotypes in SZ include reduced neuropil, impaired functional connectivity between cortical areas and specific changes in synaptic connections. Therefore, SZ is a pathology based on abnormal cortical neuronal connectivity. The corpus callosum (CC), connecting the brain's hemispheres, is the largest bundle of cortico-cortical nerve fibers and its development is a complex process crucial for proper cortical circuitry formation. Converging evidence supports the hypothesis that the CC is hypoconnected in SZ patients. While the developmental etiology of SZ remains largely unresolved, it is well established that SZ has a strong genetic component. A key gene implicated in SZ risk is neuregulin 1 (NRG1), which controls several aspects of neuronal development. Prior research has primarily focused on Nrg1 signaling in inhibitory interneurons, neglecting its role in excitatory neurons. To understand the function of Nrg1 signaling in the development of cortical circuits, we studied the Nrg1's role in the development of callosal axons and specifically, the cell autonomous function in the excitatory neurons. To this aim, we sought to 1) evaluate the Nrg1's involvement in the development of callosal projecting neurons; 2) investigate the Nrg1's cell autonomous effect on neurites outgrowth; 3) study the molecular mechanisms underlying Nrg1's role in neuron development; 4) explore the Nrg1's potential in reprogramming astrocytes to neurons, as a novel therapeutic approach following brain injury. First, we developed an in vivo loss-of-function model to determine the role of Nrg1 in the development of callosal projections. We employed newborn Nrg1 knockout mice and performed neuronal tracing of the callosal projections, as well as we traced those projections in wild type mice by in utero electroporation. We found that the deletion of Nrg1 in a conditional mouse model impaired the development of callosal axons in vivo. On a mechanistic level, we found that the intracellular signaling of Nrg1 was sufficient to promote axonal development in cortical neurons in vivo. Second, to specifically determine the role of Nrg1 in axonal development of excitatory neurons, we employed a suitable in vitro model with a more reductionist approach. We performed primary cultures of cortical neurons. Using transfection by electroporation, we achieved sparse labeling and obtained internal controls. In this model, we carried out gain- and loss-of-function approaches to investigate specifically the Nrg1's cell autonomous effect on dendrites and axonal development. Our single-cell experiments in primary cultures showed that Nrg1 is cell-autonomously required and sufficient to promote axonal outgrowth in vitro. Third, we studied the molecular mechanisms underlying Nrg1's role in neuron development. We found by Western blot and immunofluorescence that the GAP43 protein expression is impaired in Nrg1 knockout neurons. Additionally, we observed that decreased axonal development in Nrg1 knockout neurons was rescued by overexpressing GAP43 protein. These results suggest that signaling through GAP43 may be one of the mechanisms involved in the role of Nrg1 in axonal growth. In conclusion, our study indicates a crucial role for Nrg1 intracellular signaling in the development of long-range cortico-cortical connections between brain hemispheres. It indicates that Nrg1 dysfunction in excitatory neurons may contribute to SZ-associated hypoconnectivity and neurodevelopmental alterations, providing new insights into the role of Nrg1 in the etiology of SZ. / Rodríguez Prieto, Á. (2024). Nrg1 Signaling in the Development of Cortical Circuits: Molecular Basis of Schizophrenia [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/212464