L'obtenció de la seqüència del genoma humà ha suposat una de les fites més importants de la genètica humana. Aquest nou coneixement ens ha conduit al descobriment d'un ampli nombre de variants en la seqüència de DNA, aproximadament uns 4 milions, de les quals els polimorfismes de nucleòtid simple (SNPs, de l'anglès Single Nucleotide Polymorphism), dominen en nombre ( 3 milions) però on les variants estructurals, incloent les variants en nombre de copies (CNVs, de l'anglès copy number variants), comprenen el major nombre de nucleòtids. Les CNVs, que engloben les reorganitzacions cromosòmiques equilibrades com inversions i translocacions, i llargues (> 1Kb) insercions i delecions de DNA, representen una important font de variació del genoma humà digne de consideració alhora d'estudiar la diversitat fenotípica humana i la susceptibilitat genètica a les malalties humanes. Diversos estudis estan posant de relleu una amplia presència d'aquestes variants genòmiques tant en individus sans, com entre pacients amb malalties rares o complexes, que trobem recollides a la base de dades de variants genòmiques (http://projects.tcag.ca/variation) on s'inclouen actualment 21,178 CNVs i 6558 loci (July 2009) descrits en humans. La síndrome de DiGeorge/Velocardiofacial (SDG/VCF) és una malaltia genòmica causada per una microdeleció a la regió cromosòmica 22q11.2. Aquesta síndrome es troba associada a un ampli espectre de característiques clíniques, entre les de major impacte clínic s'inclouen els defectes cardíacs congènits, anomalies immunològiques, problemes d'alimentació, anomalies del paladar, desordres del desenvolupament, i en l'adolescència o edat adulta problemes psiquiàtrics, majoritàriament esquizofrènia. Recentment s'ha identificat, en la mateixa regió, la microduplicació 22q11.2 recíproca y s'ha descrit una nova síndrome. Les dades preliminars indiquen que els individus amb aquesta duplicació comparteixen algunes característiques clíniques amb les de la SDG/VCF i també manifesten desordres neuropsiquiàtrics. L'esquizofrènia és una malaltia psiquiàtrica greu que afecta a l'1% de la població mundial i aproximadament un 25% dels adults amb SDG/VCF. El seu diagnòstic, que generalment s'estableix en l'adolescència, es caracteritza per l'aparició d'una sèrie d'anomalies mentals que donen lloc a una distorsió de la percepció i de l'expressió de la realitat. Existeix un elevat component hereditari de la malaltia, on els factors ambientals i les causes prenatals, com danys cerebrals durant el desenvolupament embrionari, poden també jugar un paper important en el desenvolupament de la malaltia. En aquesta tesi hem aplicat tècniques com la hibridació in situ fluorescent (FISH), el MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) i els arrays d'hibridació genòmica comparada, per analitzar CNVs en el genoma de pacients amb característiques clíniques de la SDG/VCF i d'adults amb esquizofrènia. Els resultats descriuen 13 pacients amb la microdeleció 22q11.2, mentre que no s'ha identificat cap pacient amb la seva microduplicació recíproca. Hem identificat un pacient portador d'una combinació de dos reordenaments en la regió 1q21.1, una microduplicació de 212 Kb i una microdeleció més distal de 1,15Mb. En el grup de pacients amb esquizofrènia s'han identificat varies CNVs potencialment implicades amb la malaltia, la majoria rares i amb baixa recurrència, com per exemple una duplicació a la regió 22q11.23 (1,39Mb), identificada en dos pacients no emparentats o una duplicació a la regió 16p13.3 observada en tres pacients no relacionats, que implica al gen SSTR5. Entre les poques CNVs comunes identificades en pacients amb esquizofrènia i en casos control, es descriu una associació estadísticament significativa i amb un afecte additiu per la vulnerabilitat a l'esquizofrènia entre els genotips no nuls de dues CNVs que inclouen els gens GSTM1 (1p13.3) i GSTT2 (22q11.23). Els treballs publicats derivats d'aquesta tesi, aporten evidencies complementaries d'una associació entre variants cromosòmiques de baixa prevalença i alta penetrància amb la síndrome de DG/VCF i l'esquizofrènia, així com entre CNVs comunes que poden conferir susceptibilitat per l'esquizofrènia. / Obtaining the human genome sequence has led to one of the greatest items of human genetics. Advances in knowledge of human genome have led to discovery of a very large number of DNA sequence variants in the human genome. Accordingly, each genome has approximately 4 million DNA sequence variants, of which single-nucleotide polymorphisms (SNPs) dominate in number (about 3 million) but the structural variations, including the copy number variants (CNVs), encompass a much larger number of the nucleotides. Copy number variants (CNVs), which encompass balanced chromosomal rearrangements such as inversions and translocations, and long (> 1kb) DNA insertions and deletions, have become an important source of human genome variability noteworthy to consider when studying human phenotypic diversity, and genetic susceptibility to human diseases. Many studies have reported the widespread presence of this common structural genomic variation among healthy human and also associated with rare or complex human diseases, that has yielded a catalogue of almost 21,178 CNVs and 6558 CNV loci (July 2009) in human populations annotated in the database of genomic variants (http://projects.tcag.ca/variation). DiGeorge/Velocardiofacial syndrome is a genomic disorder caused by a chromosomal microdeletion on 22q11.2 region. This syndrome encompasses a wide and variable spectrum of clinical features with acute medical problems such as congenital heart disease, immune disorders, feeding problems, abnormal palate, developmental disorders and psychiatric disorders, mostly schizophrenia in late adolescence and adult years. Recently, the reciprocal microduplication on the same 22q11.2 region has been reported as a new syndrome. Preliminary data indicates that individuals with this duplication share some clinical features with DG/VCF syndrome patients and also suffer from neuropsychiatric disorders. Schizophrenia is a severe psychiatric illness that affects close to 1% of the population worldwide and approaching 25% of adults with DG/VCF. The diagnosis of schizophrenia is generally established at first onset of the symptoms, which occurs in most cases in early adulthood. The disease is characterized by a number of mental abnormalities that result in a distortion of perception and expression of reality. There is a considerable degree of inheritability of the disease where environmental factors and prenatal causes, such as insult to the brain during embryonic development, have also been considered to play a key role in the expression of the disease at a later time. In this thesis, we have used molecular techniques such as fluorescent in situ hybridization (FISH), Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) and array-CGH (Comparative genomic hybridization), to investigate CNVs in human genome of patients with clinical features associated with DG/VCF syndrome and invidious with schizophrenia. As a result of our studies we report 13 cases with 22q11.2 microdeletion, and have not recognized any patient with reciprocal microduplication. Moreover we reports one patient with clinical features of DG/VCF syndrome who carried a combination of rearrangements on 1q21.1, consisting in a microduplication of 212 kb and a close microdeletion of 1.15 Mb. Among schizophrenia patients we have described several potential candidate CNVs involved with disease. Mostly of this CNVs are rare events with a low recurrence, such as 1.39 Mb overlapping duplications at 22q11.23 found in two unrelated patients, and duplications of the somatostatin receptor 5 gene (SSTR5) at 16p13.3 in three unrelated patients. Among the few relatively common CNVs identified in patients with schizophrenia and controls, we report a statistically significant association with non null genotypes at two CNVs, located on GSTM1 (1p13.3) and GSTT2 (22q11.23) genes, with an additive effect for increased vulnerability to schizophrenia. Published works derived from this thesis provide complementary evidence for low prevalent but highly penetrant chromosomal variants associated with DG/VCF syndrome and schizophrenia, as well as for common CNVs that may act as susceptibility factors by schizophrenia.

L'esquizofrènia és un trastorn cerebral crònic, greu i incapacitant que afecta l'1% de la població i s'expressa en funcions mentals anormals i alteracions en el comportament. La causa de l'esquizofrènia és desconeguda, ara bé, la vulnerabilitat de patir aquesta malaltia psiquiàtrica està clarament relacionada amb factors genètics. Existeixen evidències que suggereixen que aquest trastorn es relaciona amb una activitat i connectivitat alterada de l'escorça prefrontal (EPF) i àrees relacionades anatòmicament i funcional com el tàlem i els nuclis del mesencèfal (nuclis del rafe-NR, locus coeruleus-LC i l'àrea tegmental ventral-ATV). S'han elaborat nombroses hipòtesis sobre l'etiologia de l'esquizofrènia que inclouen una hiperactivació de la neurotransmissió dopaminèrgica i una hipofunció glutamatèrgica. Ara bé, recentment s'ha suggerit que la hipofunció del receptor NMDA pot originar un excés compensatori d'alliberació de glutamat i incrementar l'activitat de les neurones piramidals de l'EPF. Endemés, en models de desconnexió neonatal de l'hipocamp s'ha observat una més elevada activitat excitadora de dopamina sobre neurones piramidals corticals.En la present Tesi Doctoral hem caracteritzat el paper que exerceixen receptors corticals excitadors i inhibitoris sobre l'activitat del circuit EPF-NR, i hem estudiat l'acció dels fàrmacs antipsicòtics sobre aquests receptors per tal de conèixer millor les bases neurobiològiques de la seva acció terapèutica.L'EPF medial (EPFm) expressa abundantment receptors serotoninèrgics 5-HT1A (inhibitoris) i 5-HT2A (excitadors). Els nostres treballs han mostrat que l'activació farmacològica d'aquests receptors corticals modula de manera oposada l'alliberació local de 5-HT mitjançant canvis en l'excitabilitat de les neurones piramidals que coexpressen àmpliament ambdós receptors i que projecten als nuclis serotoninèrgics. Antecents del grup mostren que l'administració de DOI (al.lucinogen, agonista 5-HT2A/2C) incrementa la freqüència de descàrrega de les neurones piramidals i l'alliberació cortical de serotonina (5-HT), activació circuit EPFm-NR. Així hem estudiat l'alliberació de 5-HT cortical, mitjançant la tècnica de microdiàlisi intracerebral in vivo, com a mesura indirecta de l'activitat de les neurones piramidals. Hem descrit també que l'estimulació dels receptors excitadors adrenèrgics 1 corticals incrementa l'alliberació local i al NDR de 5-HT, possiblement a través del mateix mecanisme que l'activació dels receptors 5-HT2A (estimulació de les vies excitadores descendents cap al NDR). De la mateixa manera, l'augment de la neurotransmissió glutamatèrgica a l'EPFm, mitjançant i) l'aplicació local de S-AMPA, ii) la desinhibició de les aferències glutamatèrgiques talàmiques o bé iii) l'administració sistèmica d'antagonistes glutamatèrgics dels receptors NMDA, estimula l'alliberació de 5-HT a l'EPF, fet que és probablement degut a una major activitat de les neurones piramidals que projecten al NDR i al conseqüent increment de l'activitat serotoninèrgica. Amdós efectes (adrenèrgic-1 i glutamatèrgic) són revertits pel bloqueig de receptors adrenèrgics 1 i 5-HT2A.Endemés hem observat que l'estimulació del receptor 5-HT1A a l'EPFm reverteix l'increment de l' alliberació local de 5-HT induït per l'agonista 5-HT2A/2C DOI, l'agonista adrenèrgic 1 cirazolina i S-AMPA. La implicació dels receptors 5-HT1A postsinàptics a EPFm en aquesta inhibició es fa palesa perquè i) és comuna a cinc agonistes diferents, ii) és revertida per la inactivació prèvia i el bloqueig dels receptors 5-HT1A, i iii) està totalment absent en ratolins genoanul·lats d' aquest receptor. Finalment, hem descrit que els fàrmacs antipsicòtics reverteixen l'increment de l'alliberació de 5-HT a l'EPFm induït per l' estimulació de receptors excitadors corticals. Aquesta acció és possiblement deguda a la seva capacitat de bloquejar in vivo els receptors 1 adrenèrgics (típics i atípics) i 5-HT2A (atípics) pels quals presenten una elevada afinitat. Aquestes dades suggereixen que els fàrmacs antipsicòtics exercirien en part la seva acció terapèutica disminuint una possible hiperactivitat de les neurones de l'EPF. Ara bé, la incapacitat de l'haloperidol de bloquejar l'efecte dels antagonistes NMDA indica possiblement diferències d'acció entre antipsicòtics típics i atípics sobre les neurones corticals. / The prefrontal cortex (PFC) plays a crucial role in higher brain functions which are altered in schizophrenic patients. Pyramidal neurons in medial PFC (mPFC) integrate excitatory inputs from cortex and thalamus, and modulatory inputs from brainstem aminergic nuclei like raphe nuclei (RN). In turn, mPFC controls the activity of raphe serotonergic neurons. Previous reports showed that the stimulation of prefrontal 5-HT2A or AMPA receptors increases pyramidal and serotonergic cell firing, and 5-hydroxytryptamine (5-HT) release in mPFC. We use 5-HT release (microdialysis technique) as an indirect measure of pyramidal activity.In this Doctoral Thesis we have examined the role of cortical excitatory and inhibitory receptors in the mPFC-RN circuit, which has been implicated in schizophrenia. Given the similar laminar distribution of 5-HT2A receptors and a1-adrenoceptors in mPFC and their excitatory action on pyramidal neuron activity, we tested the hypothesis that a1-adrenoceptors might also modulate 5-HT release. Antipsychotics exhibit high affinity for receptors expressed in pyramidal neurons such as 5-HT2A and a1-adrenoceptors. Therefore, we have also examined the effects of antipsychotics, as well as selective antagonists for these receptors, on the increased mPFC 5-HT release induced by cirazoline (a1-adrenoceptor agonist), DOI (5-HT2A/2C agonist), and the increase in glutamatergic transmission.The results showed that the stimulation of prefrontal a1-adrenoceptors and the increase in mPFC glutamatergic transmission (exogenous stimulation of AMPA receptors, disinhibition of thalamic afferents to mPFC or acute administration of NMDA antagonists) activate pyramidal afferents to ascending serotonergic neurons (measured as an increase in 5-HT release in RN and mPFC) possibly in a manner similar to that observed for 5-HT2A receptors. This effect was reversed by antipsychotics and antagonists of excitatory receptors located in pyramidal neurons.The PFC contains high density of serotonin 5-HT1A (inhibitory) and 5-HT2A (excitatory) receptors. Likewise, we report that the activation of cortical 5-HT1A receptors reverse the increase in local 5-HT release induced by cirazoline, DOI and S-AMPA. Finally, our results suggest that antipsychotics may exert their therapeutic action by reducing the increased excitability of prefrontal pyramidal neurons. The effect of classical antipsychotics may involve blockade of a1-adrenoceptors, whereas that of atypical may also involve blockade of 5-HT2A receptors.

En el marco de la toma de decisiones bajo incertidumbre se han encontrado desviaciones de la racionalidad en sujetos normales (generalmente universitarios) que son sistemáticas y predecibles. El análisis de las diferencias individuales de estas desviaciones a través de los sujetos implica contextos explícitos e implícitos con características que pueden ser contrapuestas. En el contexto explícito (declarativo) encontramos que la capacidad cognitiva es un factor que reduce la irracionalidad, aunque muy parcialmente. Más importantes parecen ser las disposiciones mentales, unos rasgos de personalidad que pueden sesgar las decisiones. En el contexto implícito (procedimental), la predisposición humana a detectar patrones y reglas, que en general tiene un importante valor de supervivencia, parece generar un tipo de irracionalidad secundaria, que en situaciones especiales puede ponerse en evidencia. Estas situaciones se dan cuando las demandas de la tarea superan las capacidades del sujeto para resolverla. Al estudiar los sistemas cognitivos de control desde un punto de vista neuropsicológico nos encontramos con unos procesos de búsqueda de patrones en la base de los denominados procesos cognitivos superiores. No obstante, esta búsqueda de patrones funciona con una gran autonomía. Hasta tal punto, que llega a interferir con la óptima toma de decisiones. Un ejemplo de ello podría ser el "efecto matching", una estrategia de respuesta que es subóptima en tareas probabilísticas, consistente en responder cada alternativa de respuesta en proporción a su probabilidad de éxito. Se ha conjeturado que el efecto matching se debe a un efecto secundario debido a la búsqueda de patrones o reglas. Como en una tarea probabilística no hay ni patrones ni reglas, su búsqueda dificulta necesariamente el rendimiento óptimo.Sin embargo, aunque algunos autores dan por sentada la mencionada conjetura, y hay una casuística recogida en la literatura, no se ha realizado una investigación sistemática. En cambio, hay interpretaciones que ponen en duda la existencia del efecto mismo. Este efecto podría utilizarse para estudiar de una manera sistemática este tipo de irracionalidad secundaria a la detección de patrones.Por otra parte, al estudiar las consecuencias de un control cognitivo débil o alterado se ha encontrado en la esquizofrenia una inquietante paradoja: parece que realizan con la misma tasa de éxito que los sujetos normales una tarea de toma de decisiones considerada como similar a la toma de decisiones en la vida real: el Iowa Gambling Task. Los sujetos esquizofrénicos, inesperadamente producen también efecto matching. El efecto es superior al del grupo normal, por lo que el rendimiento es peor. Este resultado es paradójico en el sentido de que los pacientes (quienes tienen menos capacidad ejecutiva) parecen ser generadores de reglas, tal como la gente normal con alta capacidad ejecutiva. Los pacientes encuentran reglas y patrones sin la guía de los módulos ejecutivos. Entonces, ¿en qué consiste exactamente la alteración del control cognitivo en la esquizofrenia?Especialmente en el caso esquizofrénico, los resultados muestran una gran complejidad, probablemente debido al solape de diferentes trastornos dentro del grupo esquizofrénico. Mientras que el pensamiento normal podría ser controlado por funciones ejecutivas, el trastorno de pensamiento podría ser controlado por patrones espurios. La disfunción ejecutiva esquizofrénica podría estar compensada, en muchos casos, con el sistema de producción de reglas arbitrarias.

La esquizofrenia es una enfermedad mental en la que se producen trastornos del lenguaje, delirios, alucinaciones, así como trastornos afectivos y trastornos de la conducta. Su causa todavía se desconoce, aunque la susceptibilidad individual parece tener una base genética, con una herencia estimada del 80% (Miyamoto S. et al. 2003). La hipótesis más aceptada de la etiopatogenia es la que postula que en la enfermedad se daría una hiperactividad dopaminérgica.El tratamiento de los pacientes esquizofrénicos se basa en la utilización de fármacos antipsicóticos (APs), aunque su utilización a largo plazo está comprometida por la aparición, en un alto porcentaje, de determinados trastornos de movimiento llamados efectos extrapiramidales (EPS, del inglés extrapyramidal síndromes), entre los que destacan el parkinsonismo, la distonía aguda, la acatisia y la aparición de efectos tardíos como la discinesia y la distonía tardía. Se ha sugerido que la aparición de los EPS podría estar relacionada con la ocupación de los receptores dopaminérgicos D2 en el estriado, por lo que se piensa que polimorfismos genéticos relacionados con la densidad de dichos receptores podrían jugar un papel en la aparición de EPS.En nuestro estudio se intenta relacionar los polimorfismos DRD2 TaqIA/IB, DRD2 -141C Ins/Del, DRD3 Ser9Gly y SLC6A3 VNTR con la aparición de EPS en enfermos que recibían terapia antipsicótica (AP), así como con la susceptibilidad de padecer esquizofrenia. Para ello se diseñó un estudio observacional caso-control prospectivo con pacientes, reclutados en el Servicio de Psiquiatría del Hospital Clínico de Barcelona que recibían tratamiento AP. De cada individuo se obtuvo muestra de sangre, de las que se aisló el DNA. Los genotipos se analizaron por RFLP (restriction fragment length polymorphism) mediante técnicas de PCR (polymerase chain reaction) y digestión con enzimas de restricción. El cálculo del riesgo asociado a cada polimorfimo se realizó mediante análisis univariantes y multivariantes con el programa SPSS. Además, para el polimorfismo SLC6A3 VNTR se hizo una asociación genotipo-fenotipo con datos obtenidos por SPECT (single photon emission computerized tomography).El genotipo DRD2 -141C Del ha resultó actuar como factor protector en la susceptibilidad de padecer esquizofrenia, reduciendo el riesgo en un 70%, sin embargo no se obtuvo asociación entre los otros polimorfismos estudiados y el riesgo de esquizofrenia. No se encontró asociación entre los polimorfismos analizados y el riesgo de EPS inducidos por AP, aunque el alelo DRD2 TaqIA1 mostró carácter protector en el subgrupo de pacientes con trastorno bipolar. La edad fue un factor protector en la aparición de EPS, en cambio la dosis de AP fue un factor de riesgo. En el estudio de correlación genotipo-fenotipo no hallamos ninguna asociación significativa. / INTRODUCTION: Dopaminergic system has long been implicated in the pathogenesis of schizophrenia. Several lines of evidence suggest that antipsychotic (AP) induced extrapyramidal symptoms (EPS) are also associated with altered dopaminergic neurotransmission. Genetic and environmental factors might also be involved in both disorders.OBJECTIVE: We examine the relationship between dopamine D2-receptor (DRD2) polymorphism (TaqIA, TaqIB, -141C Ins/Del), dopamine D3-receptor (DRD3) Ser9Gly polymorphism and dopamine transporter (DAT) SLC6A3 VNTR polymorphism and the risk of AP induced EPS in schizophrenia and bipolar disorders, as well as the risk of schizophrenia.METHODS: 81 patients treated with AP presenting with EPS (Simpson-Angus >3) considered as cases and 189 patients treated with AP presenting without EPS (Simpson-Angus ≤3) considered as controls participated in this case-control study. 17 schizophrenia patients, AP naive, participated in a DAT genotype-phenotype study. 211 schizophrenia patients and 291 healthy controls from the general population participated in the study to evaluate the risk of schizophrenia. RESULTS: No significant associations were found for the studied polymorphisms and the risk of EPS, nevertheless a protective tend in bipolar patients was observed for DRD2 TaqIA polymorphism. Age (p=0.01) and dosage (p=0.05) were reported to act as susceptibility factors for EPS. No significant differences were observed in DAT expression between the different SLC6A3 VNTR genotypes identified. The frequency of the -141C Ins/Del allele was significantly lower in the healthy control group; the -141C Del allele, which produces lower expression of the DRD2, may protect against dopaminergic hyperactivity in schizophrenia. No significant differences were observed in the allele and genotype frequencies of the rest of studied polymorphisms.CONCLUSION: Our results suggest the association of -141C Ins/Del polymorphism and the risk of schizophrenia, reinforcing the hypothesis that excess dopaminergic activity leads to schizophrenia.

Hi ha nombrosos estudis que fan constar la diversitat de déficits cognitius que pateixen les persones amb esquizofrènia. Aquests déficit es troben en diverses àrees (atenció, llenguatge, memòria i especialment les funcions executives = FE), i conseqüentment afecta al funcionament de la vida diària d'aquestes persones.Muñoz i Tirapu (2001) definiren "la síndrome disexecutiva" com una constel.lació d'alteracions cognitiva-conductuals relacionades amb l'afectació de les FE i que en persones amb esquizofrènia afecta als següents elements: dificultat per centrar-se en una tasca i finalitzar-la sense un control ambiental extern; presència d'un comportament rígid, perseverant i en ocasions amb conductes estereotipades; dificultats en l'establiment de nous repertoris conductuals juntament amb una absència d'estratègies operatives, de creativitat i amb una mancança de flexibilitat cognitiva. Entre els diferents models de rehabilitació, hi ha autors com (Roder i cols. 1996) que proposen models integradors (programa ITP) suggerint un programa terapèutic tenint present la influència interactiva de les variables biològiques, cognitives i ambientals.Els objectius generals d'aquest estudi són: avaluar l'eficàcia del programa d'entrenament cognitiu de les funcions executives i el manteniment dels resultats obtinguts després del programa al cap de sis mesos d'haver finalitzat aquest. Els criteris d'inclusió dels subjectes a l'estudi són: diagnòstic d'esquizofrènia (DSM-IVTR). La mostra estava formada per 19 subjectes: el grup d'estimulació cognitiva (GEC) amb 12 pacients i el grup control (GC) format per 7 pacients. Els dos grups només es diferenciaven perquè en el grup GEC es va aplicar el programa d'entrenament cognitiu de sis mesos, i el grup GC no va rebre cap tipus de programa terapèutic.Es va administrar a tots els subjectes tres avaluacions cognitives aplicant les mateixes proves en tres moments diferents (la primera avaluació: abans d'iniciar el programa, la segona avaluació que s'administrava immediatament després d'haver finalitzat el programa, i la tercera avaluació administrada sis mesos després d'haver finalitzat els sis mesos de programa d'entrenament cognitiu). Les proves consistien en diferents mesura d'avaluació, entre d'altres, de la qualitat de vida, simptomatologia, rendiment executiu i funcional (DEX, PANSS, QLS, Test of Porteus, Tower of London i WCST).El programa d'entrenament de sis mesos de duració administrat al grup GEC consistia en tres fases: la primera fase estava formada per exercicis de raonament abstracte i formació conceptual; la segona fase per tasques de planificació i seqüenciació de diverses accions; i la tercera consistia en la resolució de problemes reals dels pacients.Els resultats obtinguts mostra efectivitat en el programa d'entrenament cognitiu de les funcions executives, i en concret, en el raonament conceptual i abstracte, planificació i seqüenciació, i resolució de problemes. Aquesta millora es manté sis mesos després d'haver finalitzat el programa.Probablement els efectes obtinguts en el programa han generat una influència positiva en la disminució de la simptomatologia i un augment en el rendiment funcional executiu i de qualitat de vida. / "Study of the efficacy of an executive training program (ETP) applied to people with schizophrenia"TEXT:It was carried out/applied a cognitive training program to schizophrenic people. Muñoz i Tirapu (2001) defined the "disexecutive syndrome" in reference to the fact that these patients have difficulties in concentrating on an activity, in planning and in having lack of creativity and mental flexibility. Some authors propose integrating models (Roder et al. 1996). Following this approach, this training program of the executive functions has been developed (ETP). The objectives of this study were two: firstly to evaluate the efficiency of an ETP applied to people with schizophrenia and secondly to evaluate the maintenance of the results after the program.To people with schizophrenia were divided into two groups (19 patients): the cognitive training group (CTG) (12 patients) and the control group (CG) (7 patients). All subjects underwent three cognitive evaluations (initial, 6 months and 12 months) that assessed symptoms, quality of life, functional performance and executive functions. The tests carried out, among others, were: DEX, PANSS, QLS, Test of Porteus, Tower of London and WCST.The ETP lasted 6 months and included exercises of planning, problem solving and abstract reasoning. For example, several exercises of planning (journeys, culinary dishes and some other sequential actions), and reasoning exercises about daily life situations and problem-solving trainingThe CTG obtained better scores immediately after the ETP. The patients of this group partially maintained these results in the evaluation done 6 months after the finishing of the program. These positive results are mainly observed in the capacity of planning, mental flexibility, abstract reasoning and problem solving. An improvement was also observed in the rest of parameters that were evaluated.The results show the effectiveness of the cognitive training program that not only appeared immediately after the program, but with the 12 months followup.The effects of the ETP may have had a positive influence in the decreased of the schizophrenic symptomathology and, therefore, an increase of quality of life and functional performance.

En aquesta tesi s'estudia l'efectivitat de diferents tractaments antipsicòtics en pacients amb esquizofrènia a partir de les dades d'un estudi longitudinal observacional multicèntric. Diferents aproximacions metodològiques són proposades tant des del punt de vista de la mesura de l'efectivitat dels tractaments (resposta, manteniment del tractament, remissió) com des del punt de vista de l'anàlisi estadística de l'efectivitat dels tractaments (models GEE, anàlisi de supervivència, models estructurals marginals). En particular es proposa una metodologia per a comparar múltiples tractaments mitjançant models estructurals marginals. Els resultats mostren diferències d'efectivitat entre els antipsicòtics que són consistents amb els resultats previs d'estudis aleatoritzats. Aquesta tesi reforça la idea que els resultats dels estudis observacionals amb un disseny i una metodologia d'anàlisi adients són consistents amb els corresponents resultats provinents d'estudis aleatoritzats. / This thesis studies the effectiveness of different antipsychotic treatments in patients with schizophrenia based on data from a multicentre observational longitudinal study. Different approaches are proposed from both the point of view of measuring the treatment effectiveness (response, treatment maintenance, remission) and of the statistical modeling of treatment effectiveness (GEE models, survival analysis, marginal structural models). In particular, it proposes a methodology to compare multiple treatments using marginal structural models. The results show differences among the effectiveness of antipsychotics that are consistent with previous results of randomized studies. This thesis reinforces the idea that the results of observational studies, with appropriate designs and analysis strategies, are consistent with the corresponding results of randomized studies.

La esquizofrenia es una enfermedad altamente prevalente, cerca del 1% de la población, en la que se distinguen tres grandes tipos de sintomatología, los déficits cognitivos, los síntomas positivos y los síntomas negativos, con distinta respuesta a los tratamientos actuales.Abaperidona, es una nueva entidad química investigada y desarrollada como potencial antipsicótico atípico, con un favorable perfil 5HT2/D2 y elevada afinidad por el receptor alfa1-adrenérgico. Abaperidona también mostró afinidad en rango nM por otros receptores centrales (D3, D1, 5HT2C, 5HT1A y H1) y escasa afinidad (superior a 100 nM) por los receptores muscarínicos. Este compuesto se evaluó mediante pruebas predictivas tanto de eficacia antipsicótica como de efectos extrapiramidales (EPS).Abaperidona inhibió de manera dosis dependiente las hiperactividades inducidas por agonistas dopaminérgicos en ratón y revirtió los déficits sensorimotores (PPI) inducidos por apomorfina en ratas. Además, Abaperidona demostró elevada afinidad por el receptor 5HT2A en el córtex y bloqueó potentemente las sacudidas de cabeza inducidas por DOI [1-(2,5-dimetoxi-4-iodofenil)-2-aminopropano, agonista preferente 5HT2A] en ratón, así como tendencia a revertir de manera dosis dependiente la hipolocomoción inducida por mCPP (1-(3-clorofenil)piperazina, agonista 5HT2C). Su potente antagonismo alfa1-adrenérgico se demostró en estudios funcionales en rata anestesiada y desmedulada y en la protección a la letalidad inducida por noradrenalina, a dosis 5 veces inferiores a las necesarias para inducir el bloqueo de los receptores D2. Sin embargo, Abaperidona únicamente indujo EPS a dosis entre 21 (estereotipias inducidas por agonistas dopaminérgicos) y 35 (catalepsia) veces superiores a las dosis predictivas de actividad antipsicótica preclínica, y demostró menor regulación ascendente del receptor D2 en el estriado que Haloperidol y Risperidona tras administración prolongada. Además, la inducción de prolactina debida a la administración del compuesto fue significativamente menor que la inducida por Haloperidol o Risperidona. Abaperidona también demostró una potente acción moduladora del receptor NMDA al inhibir la hiperactividad inducida por dizocilpina (antagonista NMDA) en el mismo rango de dosis que la dosis predictiva de actividad antipsicótica preclínica. Interesantemente, Abaperidona no mostró efectos significativos sobre la presión arterial y escasos efectos sobre frecuencia cardiaca en estudios en ratas conscientes, inclusive a dosis 10 veces superiores a la dosis predictiva de actividad antipsicótica preclínica, a diferencia de Risperidona y Clozapina. Abaperidona también demostró escasa inducción de sedación comparativamente a Haloperidol, Risperidona y Clozapina.En resumen, el antagonismo a los receptores 5HT2A y alfa1-adrenérgico, favorecería las acciones en las vías mesolímbicas y mesocorticales dopaminérgicas frente a las vías dopaminérgicas menores, por lo que podría contribuir a la mejora de la eficacia, incluyendo los síntomas cognitivos y negativos, y minimizando la aparición de EPS, mientras que el antagonismo a 5HT2C, por su acción sobre la vía dopaminérgica tuberoinfundibular, contribuiría a controlar la prolactinemia. Además la modulación de los niveles de glutamato, también contribuiría a la mejora cognitiva y de la sintomatología negativa. En conclusión, Abaperidona mostraría un perfil farmacológico multireceptorial indicativo de actividad terapéutica sobre la sintomatología global de la esquizofrenia, con escasa propensión a la aparición de efectos adversos relacionados con el mecanismo de acción.

La corteza prefrontal (CPF) juega un papel crucial en funciones cerebrales superiores como la cognición, siendo la corteza cerebral más evolucionada en humanos. La corteza cerebral está densamente inervada por aferencias aminérgicas que se originan en el cerebro medio: los núcleos del rafe (NR), el locus coeruleus y el área tegmental ventral, que ejercen un papel neuromodulador de la actividad cortical. Estudios en humanos han implicado a la CPF en patologías psiquiátricas severas como la depresión o la esquizofrenia. A su vez, la mayor parte de los fármacos antidepresivos utilizados actualmente (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) tienen al sistema serotoninérgico como diana terapéutica. En la presente Tesis se ha estudiado el circuito que se establece entre la CPF medial (CPFm) y los núcleos dorsal y medial del rafe (NDR y NMR) con el objetivo principal de conocer cómo se controlan recíprocamente estas dos áreas cerebrales. Para ello hemos utilizado microdiálisis intracerebral en rata despierta y electrofisiología unitaria extracelular en animal anestesiado.Específicamente, hemos descrito el mecanismo utilizado por la CPFm para controlar la actividad de las neuronas serotoninérgicas del NDR. Este mecanismo implica una excitación inicial glutamatérgica a través de receptores iGluR (NMDA y AMPA/KA), tras lo cual aumenta la liberación de serotonina en el NDR, que inhibe a otras neuronas serotoninérgicas a través de receptores 5-HT1A. Adicionalmente, la excitación de interneuronas GABAérgicas de los NR inhibe a las neuronas serotoninérgicas a través de receptores GABAA. La CPFm expresa receptores para la serotonina 5-HT1A (inhibitorios) y 5-HT2A (excitatorios) abundantemente, pero se desconoce su localización exacta y su papel funcional. Nuestros trabajos muestran cómo la activación de estos receptores corticales disminuye y aumenta, respectivamente, la actividad de las neuronas serotoninérgicas del NDR y la liberación de serotonina en la CPFm. Además, la activación cortical de receptores 5-HT2A por el alucinógeno DOI aumenta de forma global la actividad de las neuronas piramidales de la CPFm y con ello la actividad del circuito, traduciéndose en un aumento en la liberación cortical de serotonina. Así, el aumento de la actividad de las neuronas piramidales por receptores AMPA, ya sea administrando AMPA o aumentando las concentraciones extracelulares de glutamato endógeno mediante la desinhibición del tálamo, incrementan la liberación cortical de serotonina en respuesta al aumento en la actividad del circuito CPFm-NR. Estos resultados sugieren un efecto sinérgico parecido a la LTP entre la activación de receptores 5-HT2A corticales y receptores AMPA. Paralelamente, experimentos farmacológicos y lesiones del tálamo muestran que los receptores 5-HT2A responsables de la excitación piramidal inducida por DOI no se encuentran en terminales talamocorticales.Además, describimos un efecto global inhibitorio de la serotonina en la CPF. Hemos caracterizado la presencia de receptores 5-HT1A y 5-HT2A en neuronas piramidales de CPFm, que están ampliamente coexpresados y cuya actividad induce respuestas opuestas en la actividad piramidal. Se ha propuesto una localización de los receptores 5-HT1A y 5-HT2A en distintos compartimentos de las neuronas piramidales: los primeros se localizarían en el cono axonal (un lugar muy importante para la generación del potencial de acción) mientras que los segundos se encontrarían en la dendrita apical. El importante papel inhibidor de los receptores 5-HT1A en la generación del potencial de acción y la posible existencia de proyecciones GABAérgicas desde los NR explicarían el predominante papel inhibitorio que los NR ejercen en la CPFm.Finalmente describimos la presencia de receptores 5-HT3 en un conjunto de neuronas corticales localizadas cerca de la línea media, posiblemente GABAérgicas, que controlarían la actividad piramidal a nivel de su dendrita apical.Estos resultados ayudan a comprender el funcionamiento de la CPF y el papel de la serotonina en la función cerebral. / The prefrontal cortex (PFC) plays a crucial role in higher brain functions like cognition. It receives a dense innervation from the brainstem aminergic nuclei, including the serotonergic dorsal and median raphe nuclei (DR, MnR). Although the exact role of serotonergic neurotransmission in PFC remains largely unknown, the PFC contains a very large density or serotonin 5-HT1A (inhibitory) and 5-HT2A (excitatory) receptors. In addition, hallucinogens like LSD or DOI are agonists and atypical antipsychotics are antagonists at 5-HT2A receptors. Furthermore, most of the antidrepressants (selective serotonin reuptake inhibitors) target the serotonergic system.As the PFC and the raphe nuclei are implicated in major depression and schizophrenia, the main goal of this Doctoral Thesis has been to analize the circuit PFC-raphe nuclei. For this purpose we have used the microdialysis technique and single-unit extracellular recordings. Firstly, our results indicate a complex regulation of DR serotonergic neurons by medial PFC (mPFC) afferents. An initial excitation of some serotonergic neurons by descending excitatory fibers releases serotonin, which inhibits other DR neurons by acting on 5-HT1A autoreceptors. Afferents from the mPFC also inhibit serotonergic neurons through the activation of GABAergic interneurons.Secondly, the activation of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in the mPFC decreases and increases, respectively, DR serotonergic neuron activity and serotonin release in the mPFC. Additionally, DOI-induced activation of cortical 5-HT2A receptor increases pyramidal activity. Likewise, the increase in piramidal activity through AMPA receptors, induced by locally AMPA administration or thalamic disinhibition increases cortical serotonin release. However, 5-HT2A receptors responsible for DOI cortical excitation are unrelated to thalamocortical afferents.Moreover, we report an overall inhibitory effect of raphe nuclei stimulation on PFC activity. Our results show a large coexpression of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in pyramidal neurons of the PFC that exert opposite effects on pyramidal activity. 5-HT2A receptors are enriched in apical dendrites of pyramidal neurons. 5-HT1A receptors are mainly localized in the axon hillock, that would assign a prominent inhibitory role in the control of pyramidal activity. Our in vivo data also suggest the existence of a GABAergic projection from the raphe nuclei to the mPFC.Finally, we describe a subpopulation of cortical 5-HT3-expressing neurons, possibly GABAergic, localized near the midline that control pyramidal activity at the apical dendrite level.

La esquizofrenia es un trastorno mental que está asociado a un elevado coste sanitario, social y económico tanto para el paciente como para su entorno y la sociedad en general. Según Dorothea Orem, el déficit de autocuidado ocurre cuando en una persona, por situaciones derivadas de su salud, se produce una demanda de cuidado terapéutico y ésta es superior a las capacidades que tiene la persona para realizar las acciones necesarias para satisfacer los requisitos de autocuidado. Basándose en esta teoría, los profesionales de enfermería se encuentran en una posición clave para promover las acciones de autocuidado en los pacientes con esquizofrenia tratados en la comunidad. Para ello es importante que estos profesionales dispongan de herramientas que les permitan valorar la capacidad que tiene el individuo para realizar su autocuidado. El objetivo general de la investigación fue construir y validar un instrumento de valoración de enfermería, basado en los requisitos de autocuidado según la teoría de enfermería de Dorothea Orem, para pacientes diagnosticados de esquizofrenia. El estudio se realizó en dos fases, siendo la primera el diseño y construcción de la Escala de Requisitos de Autocuidado (ERA). La validez de contenido se realizó mediante el consenso de profesionales expertos. El cuestionario final está formado por 35 ítems distribuidos en seis dimensiones relacionadas directamente con los requisitos de autocuidado. La segunda fase consistió en el análisis métrico de la escala mediante un estudio transversal realizado durante el período 2007-10. La población de estudio fue una muestra consecutiva de sujetos de ambos sexos, mayores de 18 años de edad, diagnosticados de esquizofrenia y en contacto habitual con diez Centros de Salud Mental de la provincia de Barcelona. Se evaluó la fiabilidad del cuestionario analizando la consistencia interna mediante el coeficiente alfa de Cronbach, y la estabilidad temporal test-retest. La validez convergente se analizó mediante el análisis de correlación de la escala ERA y la escala Life Skills Profile (LSP) adaptada al castellano, administradas al mismo tiempo en la primera visita. La validez discriminante se analizó mediante la comparación de las medias de la escala ERA entre diferentes grupos de pacientes, según el valor del GAF (escala de Funcionamiento de la Actividad Global). Para evaluar la validez de constructo se realizó un análisis factorial confirmatorio mediante la estimación de parámetros por el método de mínimos cuadrados generalizados. Por último para la interpretabilidad clínica de la escala se calcularon los valores poblacionales de referencia mediante baremos centiles y puntuaciones típicas T. Se incluyeron en el estudio 341 pacientes. El coeficiente alfa de Cronbach para el total de la escala fue de 0,87 y el coeficiente de correlación intraclase total fue de 0,90. El coeficiente de correlación de Sperman fue de -0,50 entre la escala ERA y el cuestionario LSP (IC del 95% de -0,59 a -0,47). La media de puntuación de la escala ERA fue estadísticamente superior en los pacientes con un GAF inferior o igual a 50. El análisis factorial confirmatorio mostró la existencia de 6 factores o variables latentes y 35 indicadores o ítems, con un buen ajuste del modelo. Se realizó la baremación según las variables sexo, edad y años de evolución de la enfermedad, y con los datos que se obtuvieron se desarrolló un programa informático (ERA v1.0), en el que se representa el perfil gráfico una vez cumplimentada la escala. Se puede consultar una versión de prueba disponibe en la página http://www.santjoandedeu.edu.es/era. Podemos concluir que las características psicométricas de esta escala muestran una buena fiabilidad y una buena validez convergente y discriminante. Este cuestionario puede ser utilizado tanto en la investigación como en la práctica clínica diaria. / Schizophrenia is a mental disorder that is associated with high health care, social and economic costs. According to Dorothea Orem, self-care deficit occurs when a person, arising from their health situations, has a demand for therapeutic care and this is beyond the capabilities that a person has to perform the actions necessary to meet the requirements of self-care. Based on this theory, nurses are in a key position to promote self-care activities in patients with schizophrenia treated in the community. The purpose of this study was to develop and validate a nursing assessment tool, based on self-care requirements as nursing theory of Dorothea Orem, for patients diagnosed with schizophrenia. The study was conducted in two phases, the first being the design and construction of the Scale of Self-Care Requirements (ERA). Content validity was performed by consensus of experts. The final questionnaire consists of 35 items. The second stage consisted of the test the psychometric properties of the scale using a cross-sectional study. A total of 341 patients were recruited from ten mental health centres in the province of Barcelona in 2007-2010. Internal consistency and test-retest reliability were estimated by Cronbach’s alpha and intra-class correlation coefficient respectively. Spearman’s correlation coefficient and Student T-test were employed to test the convergent and discriminate validities respectively. To assess the construct validity was conducted a confirmatory factor analysis. Finally, for clinical interpretability of the scale, values were calculated by reference population. The ERA demonstrated internal consistency (Cronbach alpha coefficient = 0.87) and a test-retest reliability (intraclass correlation coefficient= 0.90). Convergent validity was demonstrated by significant correlation among the ERA and questionnaire scale Life Skille Profile. The average scale score was statistically higher in patients with a worse functional deficit. Its construct validity was confirmed by factor analysis which showed the existence of six factors with a good model fit. Values of scale were performed by reference population according to sex, age and years of disease progression, and we developed a computer program. We conclude that the ERA scale has satisfactory psychometric properties. This questionnaire can be used both in research and in clinical practice.

El resum presentat es basa en els resultats dels següents treballs: ­Relationship between clinical and neuropsychological characteristics in child and adolescent first degree relatives of subjects with schizophrenia. de la Serna E, Baeza I, Toro J, Andrés S, Puig O, Sánchez­Guistau V, Romero S, Bernardo M, Castro­Fornieles J. Schizophr Res. 2010 Feb;116(2­3):159­67. PMID:19783124 ­Comparison between young siblings and offspring of subjects with schizophrenia: Clinical and neuropsychological characteristics. de la Serna E, Baeza I, Andrés S, Puig O, Sánchez­Guistau V, Romero S, Bernardo M, Moreno D, Noguera A, Castro­Fornieles J. Schizophr Res. 2011 Jul 6. [Epub ahead of print] PMID: 21741217 INTRODUCCIÓ En els últims anys, han estat molts els estudis que han aportat proves de l'existència d'una base genètica per a l'esquizofrènia (Gottesman i cols., 1991). La heretabilitat del trastorn es situa entre el 60­80% (Gottesman i cols., 1991; Kendl i cols., 2002; Keshav i cols., 2005). Tenint en compte aquests percentatges, els familiars de pacients amb esquizofrènia tenen un risc significativament major de presentar el trastorn. Aquest risc s'eleva a mesura que augmenta la proximitat familiar o el nombre de familiars afectats (Gottesman et al. 2010; McGue et al. 1983; Risch 1990). Bona part dels estudis de l'última dècada parteixen de la hipòtesi del neurodesenvolupament que postula que l'esquizofrènia seria el resultat d'un neurodesenvolupament anòmal (Weinberger, 1995). Aquest model implica que les anomalies estan presents des del naixement i poden observar­se al llarg de tota la vida. Tenint en compte la base genètica del trastorn i la hipòtesi del neurodesenvolupament, es considera que una forma d'estudiar els marcadors de vulnerabilitat és estudiar als familiars de primer grau de pacients amb esquizofrènia. OBJECTIU Els objectius d'aquest estudi van ser dos: 1) L'estudi clínic i neuropsicològic d'una mostra de familiars de primer grau (fills i germans) de pacients diagnosticats d'esquizofrènia en comparació amb una mostra de controls sans. 2) Avaluar si hi ha diferències entre els fills i els germans dels pacients pel que fa a les seves característiques clíniques i neuropsicològiques versus un grup de controls sans. RESULTATS Al primer estudi, que compara una mostra de nens i adolescents (fills i germans de pacients) d'alt risc per esquizofrènia es van observar elevades taxes de simptomatologia prodròmica i psicopatologia. Concretament el 42,6% de la mostra tenia algun diagnòstic psiquiàtric, sent els més freqüents el trastorn per dèficit d'atenció (TDAH) amb un 34,6% i l'angoixa amb un 3,8%. A més, la mostra de nens d'alt risc tenia més dificultats cognitives, obtenint puntuacions més baixes que els controls en coeficient intel•lectual, memòria de treball i memòria lògica memòria que els controls. Tenint en compte les elevades taxes de psicopatologia es van repetir les anàlisis dividint el grup d'alt risc entre els que tenien TDAH i els que no. Els resultats van mostrar puntuacions més elevades en els nens d'alt risc amb TDAH en algunes escales clíniques com la de símptomes prodròmics, problemes de conducta i ajust premòrbid. No es van trobar diferències significatives entre els grups d'alt risc amb i sense TDAH en cap àrea cognitiva, encara que si que es van trobar entre els dos grups d'alt risc i els controls en l'índex de comprensió verbal, raonament perceptiu, memòria de treball i índex de capacitat global de les escales Wechsler. En el segon estudi, es comparen dos grups diferents de familiars de primer grau, els fills de pacients versus els germans de pacients i els controls. Els resultats van mostrar no hi havien diferències significatives entre els grups d'alt risc (fills i germans) en els diagnòstics DSM­IV. El diagnòstic més freqüent en ambdues mostres d'alt risc va tornar a ser el trastorn per dèficit d'atenció / hiperactivitat (TDAH), seguit del trastorn negativista desafiant i del trastorn d'ansietat generalitzada. Tots dos grups d'alt risc (fills i germans) van obtenir pitjors resultats que els controls en símptomes prodròmics, ajust premòrbid i en les escales de problemes de conducta. Pel que fa a l'àrea cognitiva, els fills dels pacients van obtenir pitjors puntuacions que els controls en la majoria d'índexs del WISC­IV, en memòria lògica, memòria visual i en organització perceptiva, mentre que els germans dels pacients només van mostrar més dificultats que els controls en els índexs del WISC­IV, memòria lògica i organització perceptiva. La majoria d'aquestes diferències es van mantenir estables després de controlar pel TDAH. La comparació entre els fills i els germans va mostrar diferències significatives en l'escala de símptomes prodròmics i memòria de treball fins i tot després de controlar per TDAH. CONCLUSIÓ Els nens i adolescents d'alt risc mostren elevades taxes de psicopatologia, sobretot TDAH i trastorns d'ansietat. S’observen també més dificultats cognitives als nens d’alt risc en comparació amb els controls sans. Del primer estudi es desprèn també que els nens d'alt risc amb TDAH semblen tenir un patró clínic més greu, però un perfil cognitiu similar als nens d’alt risc sense TDAH, el que suggereix que aquests dèficits són independents del diagnòstic clínic. Del segon estudi es conclou que fills i germans de pacients amb esquizofrènia tenen patrons similars clínics i neuropsicològics. No obstant això aquests perfils no són totalment idèntics observant-­se majors dificultats en el grup de fills de pacients en algunes àrees clíniques i neuropsicològiques. / INTRODUCTION Studies have shown higher rates of psychopathology and cognitive difficulties among relatives of schizophrenia patients than among the general population. The first study aimed to analyze the relationship between clinical and neuropsychological characteristics in children and adolescents at high genetic risk for schizophrenia. The second study aimed to examine clinical and neuropsychological characteristics in two different groups of first degree relatives of patients with schizophrenia — one of siblings (HRs), and one of offspring (HRo)— and compare them with healthy controls (HC). METHODS Participants were child and adolescent first-degree relatives of subjects diagnosed with schizophrenia (high-risk [HR] group) and controls whose parents and siblings did not meet DSM-IV criteria for any psychotic disorder. RESULTS Among HR children 42.3% were diagnosed with one or more DSM-IV axis I psychiatric disorders. The most common diagnoses were attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD and generalized anxiety disorder. There were significant differences between HR children and controls with respect to prodromal symptoms, behavioral problems and premorbid adjustment, as well as on the majority of intelligence subscales, working memory and logical memory. When differences between HR with ADD (HR-ADD), HR without ADD (HR-NADD) and controls were analyzed, significantly higher scores on clinical scales of prodromal symptoms, behavioral problems and premorbid adjustment were found in HR-ADD than in HR-NADD or controls. There were no significant differences in cognitive domains between HR-ADD and HR-NADD, but there were between HR-ADD and controls and between HR-NADD and controls on the Verbal Comprehension Index, Perceptual Reasoning Index, Working Memory Index and GAI. Regarding cognitive areas, HRo performed worse than HC on most WISC-IV index scores, logical memory, visual memory and perceptual organization, whereas HRs only performed worse in WISC-IV indexes, logical memory and perceptual organization. Most of these differences remained stable after controlling for ADHD. The comparison between HRo and HRs showed significant differences in prodromal symptoms and working mermory after controlling for ADHD. CONCLUSIONS Compared to controls, HR children showed more clinical symptoms and cognitive abnormalities. HR children with ADD had worse clinical symptoms than did HR without ADD, although there were no differences in terms of cognitive abnormalities. Both HR groups seem to have similar deficits in neuropsychological performance. Similar abnormalities in HRo and HRs were found in relation to clinical and neuropsychological variables. Subtle differences were found between HR groups with HRo showing difficulties in more clinical and neuropsychological areas than HRs and HC. This suggests that, the specific kind of family relationship should to be taken into account in future HR research.