Esta tesis se enmarca en el campo de la didáctica de las matemáticas en el entorno de la "matemática y la diversidad", concretamente, trabajando con alumnos con Trastorno de Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH). La cuestión central de la tesis gira en torno al conocimiento de cuáles son los rasgos específicos y diferenciales de los alumnos con TDAH, respecto a sus compañeros sin Déficit en el campo de la resolución de problemas aritmético-verbales, para poder ajustar una serie de pautas que mejoren su rendimiento en este campo de la matemática.Después de estudiar el marco teórico, aproximando el Déficit (contextualización, estado actual, los problemas de los alumnos con TDAH en la escuela, estudios de los alumnos con TDAH en el entorno matemático, etc...) y realizando un estudio en el campo de los problemas aritmético-verbales - haciendo especial relevancia en los problemas aditivos - se presenta la investigación realizada. Ésta está estructurada en dos partes: una primera, que compara la realización de este tipo de problemas entre alumnos con y sin TDAH, para conocer las diferencias en diferentes aspectos (corrección, comprensión, número de errores, etc...) y una segunda fase de observación de los alumnos con TDAH cuando resuelven los problemas aritmético-verbales.La primera parte se realiza partiendo de unas pruebas que fueron diseñadas y pasadas a un total de 103 alumnos entre los dos grupos de estudio (con y sin TDAH) en los Ciclos Inicial, Medio y Superior de Enseñanza Primaria y el Segundo Ciclo de la ESO. La confección de las pruebas se realiza en base a una estructura común, que se intenta mantener en la medida de lo posible a lo largo de la escolaridad obligatoria. Por ello, se incluye en las pruebas, los diferentes tipos de problemas aditivos, multiplicativos (excepto en el Ciclo Inicial de EP, lógicamente) problemas con la incógnita en diferentes lugares del enunciado, entre otros. Para la corrección de las mismas, se tienen en cuenta todos los errores que los alumnos cometen en cada problema, y se confecciona una tipificación de los errores, distinguiendo en los problemas incorrectos aquellos bien y mal planteados mediante códigos que tratan de identificar la gran cantidad de errores cometidos.Se realizan, tanto análisis cualitativos como cuantitativos, sobre los resultados de nuestras muestras sobre las diferencias a la hora de resolver los problemas aritmético-verbales. Las comparaciones se realizan en cada Ciclo estudiado, desde la corrección de los problemas, el comportamiento resolutor - bien y mal planteados, problemas sin contestar y otros aspectos- la diferencia en el número de errores, y la categorización de los problemas. Esta parte incluye un estudio con una muestra de profesores de alumnos con TDAH sobre sus creencias de base empírica sobre les dificultades que estos alumnos encuentran al solucionar los problemas.La segunda parte de la investigación estudia las realizaciones "in situ" de 16 alumnos cuando resuelven los problemas propuestos, a la vez que se analizan aspectos recogidos en la primera fase de la investigación, como los aspectos formales que aparecen en la resolución de problemas.Además esta segunda fase incluye un pequeño estudio implementando un programa de modificación de enunciados con el objetivo de ayudar al alumno en la comprensión de los problemas mediante ayudas textuales en el enunciado.La Tesis finaliza con las conclusiones de les dos fases de la investigación, las implicaciones pedagógicas, las limitaciones del estudio y las orientaciones a profesores y la familia con el fin de ajustar medidas en el entorno de la especificidad de los alumnos con TDAH en el campo de la resolución de problemas aritmético-verbales. / This Thesis is set in the field of maths didactics, specifically "maths and diversity" through working with ADHD pupils. The thesis main issue focuses on getting to know the ADHD pupils' specific and distinctive features with regard to their non- ADHD classmates concerning the solving of arithmetical-verbal problems in order to find a number of guide lines that help such pupils to improve their output in mathematics.After studying the theoretical framework by getting closer to the Deficit (context setting, present situation, problems of ADHD pupils at school) and researching in the field of arithmetical-verbal problems, the outcome of the research is put forward. The research consists of two parts: the first compares the solving of such problems between ADHD pupils and non- ADHD pupils in order to know the differences in several aspects such as adjustment, comprehension, number of mistakes and so on. The second consists in watching ADHD pupils while trying to solve arithmetical-verbal problems.The first part is based on a series of tests taken by 103 pupils, both ADHD and non-ADHD pupils, of all years of Primary Education (EP) as well as 3rd and 4th year of ESO. Both qualitative and quantitative analyses have been made from the results of our samples and the differences when solving the arithmetical-verbal problems. This part includes a study focused on the empirical-based beliefs ADHD pupils' teachers as regards the difficulties that such pupils find in doing the problems.The second part of the research deals with the carrying out of the problem-solving tasks by such pupils on the spot. Moreover, the second part includes a little study that implements a statement-modifying programme whose aim is to help the pupil understand the problem by adding textual support to the statement / content.The thesis ends up with the conclusions of the two parts of the research, the pedagogical involvements and orientations for teachers and families in order to adjust measures involving ADHD pupils with distinctive features in the solving of arithmetical-verbal problems.

La esquizofrenia es una enfermedad altamente prevalente, cerca del 1% de la población, en la que se distinguen tres grandes tipos de sintomatología, los déficits cognitivos, los síntomas positivos y los síntomas negativos, con distinta respuesta a los tratamientos actuales.Abaperidona, es una nueva entidad química investigada y desarrollada como potencial antipsicótico atípico, con un favorable perfil 5HT2/D2 y elevada afinidad por el receptor alfa1-adrenérgico. Abaperidona también mostró afinidad en rango nM por otros receptores centrales (D3, D1, 5HT2C, 5HT1A y H1) y escasa afinidad (superior a 100 nM) por los receptores muscarínicos. Este compuesto se evaluó mediante pruebas predictivas tanto de eficacia antipsicótica como de efectos extrapiramidales (EPS).Abaperidona inhibió de manera dosis dependiente las hiperactividades inducidas por agonistas dopaminérgicos en ratón y revirtió los déficits sensorimotores (PPI) inducidos por apomorfina en ratas. Además, Abaperidona demostró elevada afinidad por el receptor 5HT2A en el córtex y bloqueó potentemente las sacudidas de cabeza inducidas por DOI [1-(2,5-dimetoxi-4-iodofenil)-2-aminopropano, agonista preferente 5HT2A] en ratón, así como tendencia a revertir de manera dosis dependiente la hipolocomoción inducida por mCPP (1-(3-clorofenil)piperazina, agonista 5HT2C). Su potente antagonismo alfa1-adrenérgico se demostró en estudios funcionales en rata anestesiada y desmedulada y en la protección a la letalidad inducida por noradrenalina, a dosis 5 veces inferiores a las necesarias para inducir el bloqueo de los receptores D2. Sin embargo, Abaperidona únicamente indujo EPS a dosis entre 21 (estereotipias inducidas por agonistas dopaminérgicos) y 35 (catalepsia) veces superiores a las dosis predictivas de actividad antipsicótica preclínica, y demostró menor regulación ascendente del receptor D2 en el estriado que Haloperidol y Risperidona tras administración prolongada. Además, la inducción de prolactina debida a la administración del compuesto fue significativamente menor que la inducida por Haloperidol o Risperidona. Abaperidona también demostró una potente acción moduladora del receptor NMDA al inhibir la hiperactividad inducida por dizocilpina (antagonista NMDA) en el mismo rango de dosis que la dosis predictiva de actividad antipsicótica preclínica. Interesantemente, Abaperidona no mostró efectos significativos sobre la presión arterial y escasos efectos sobre frecuencia cardiaca en estudios en ratas conscientes, inclusive a dosis 10 veces superiores a la dosis predictiva de actividad antipsicótica preclínica, a diferencia de Risperidona y Clozapina. Abaperidona también demostró escasa inducción de sedación comparativamente a Haloperidol, Risperidona y Clozapina.En resumen, el antagonismo a los receptores 5HT2A y alfa1-adrenérgico, favorecería las acciones en las vías mesolímbicas y mesocorticales dopaminérgicas frente a las vías dopaminérgicas menores, por lo que podría contribuir a la mejora de la eficacia, incluyendo los síntomas cognitivos y negativos, y minimizando la aparición de EPS, mientras que el antagonismo a 5HT2C, por su acción sobre la vía dopaminérgica tuberoinfundibular, contribuiría a controlar la prolactinemia. Además la modulación de los niveles de glutamato, también contribuiría a la mejora cognitiva y de la sintomatología negativa. En conclusión, Abaperidona mostraría un perfil farmacológico multireceptorial indicativo de actividad terapéutica sobre la sintomatología global de la esquizofrenia, con escasa propensión a la aparición de efectos adversos relacionados con el mecanismo de acción.

La mayoría de los ligandos de GPCR que actúan como agonistas, antagonistas o agonistas inversos, se unen al mismo dominio del receptor reconocido por los agonistas endógenos, es decir, el lugar de unión ortostérico. Muchos GPCR poseen sitios alostéricos topográficamente distintos a los ortostéricos. Esto ha llevado a la identificación y estudio de ligandos que actúan como moduladores alostéricos, que pueden regular indirectamente la actividad de los ligandos ortostéricos y/o mediar directamente efectos agonista/antagonista. Este es el caso del híbrido trans-indoloquinolicidina-péptido 28 (IP28) estudiado en la primera parte de esta Tesis Doctoral. Este compuesto es un modulador alostérico de los receptores de dopamina D1, actuando como ligando ortostérico para los receptores D2, D3, D4 y D5 de dopamina; disminuyendo la afinidad del ligando y la potencia de los receptores, preservando al mismo tiempo la eficacia de los mismos y actuando como un agonista débil por si mismo. A pesar de una cierta resistencia inicial por parte de la comunidad científica, la existencia de heterómeros entre diversos receptores de neurotransmisores y neuromoduladores es, hoy por hoy, un hecho aceptado. La heteromerización implica cambios en la forma de entender la neurotransmisión. Así, los receptores no pueden considerarse como una única unidad funcional, sino como agregados multimoleculares localizados en el plano de la membrana plasmática. Bajo esta idea, en la segunda parte de esta tesis se demostró que los receptores de dopamina D2S, D4.2 y D4.4, pero no la variante D4.7 asociada con el trastorno de déficit de atención e hiperactividad (ADHD), forman heterómeros funcionales en células transfectadas y en cerebro de ratón. La coestimulación de los receptores D2S y D4 en el heterómero D2S-D4 tiene un efecto sinérgico en la señalización, hecho que no ocurre en células que expresaban la variante D4.7 o en el estriado de ratones mutados (knock-in) portadores de la variante de 7 repeticiones (D4.7) en el tercer bucle intracelular del receptor D4 de dopamina. Estos resultados indican una diferencia funcional de la variante D4.7 del receptor D4 respecto a las variantes D4.2 y D4.4, la cual puede tener implicaciones importantes para la comprensión de la patogénesis de ADHD. Otra particularidad del receptor de dopamina D4 es que es el único receptor dopaminérgico en la glándula pineal de rata sin que se conozca cual es su función a pesar de que se expresa de manera circadiana. Por tanto, la glándula pineal de rata es una región del cerebro con gran interés para investigar las características del receptor D4. Dado que la glándula pineal está bajo el control de los receptores α1B y β1 adrenérgicos, de cuya activación depende la regulación del ritmo circadiano y la síntesis y liberación de serotonina y melatonina, una posibilidad es que los receptores de dopamina D4, que en animales no presenta formas polimórficas, puedan modular la función de los receptores adrenérgicos de la glándula pineal mediante un proceso de heteromerización. Basado en esta hipótesis, en la tercera parte experimental de esta tesis se ha identificado un nuevo mecanismo que describe como la dopamina regula la función de los receptores adrenérgicos durante el ritmo circadiano. Utilizando diversas técnicas experimentales se ha puesto de manifiesto que: 1) los receptores D4 de dopamina forman heterómeros con receptores adrenérgicos α1B y β1 en células transfectadas y en la glándula pineal 2) los heterómeros α1B-D4 y β1-D4 permiten la modulación inducida por agonistas y antagonistas del receptor D4 de la activación de MAPK y Akt mediada por agonistas de los receptores adrenérgicos en células transfectadas y en la glándula pineal 3) la síntesis y la liberación de serotonina y melanina, promovida por la estimulación de los receptores adrenérgicos en la glándula pineal, está controlada por el receptor D4 a través de la activación de los heterómeros α1B-D4 y β1-D4, y 4) la modulación de los heterómeros a través de los receptores D4 depende de los ciclos circadianos de día/noche. La búsqueda de ligandos específicos para receptores que puedan acoplarse a un sistema de transferencia de energía es de gran interés, ya que las técnicas de BRET y FRET no son aplicables a tejidos ex vivo. Debido a ello, en la cuarta y última parte de esta Tesis se ha querido contribuir al desarrollo de ligandos para receptores de dopamina útiles para detectar heterómeros que contengan estos receptores. Para ello se ha desarrollado y caracterizado ergopéptidos biotinilados como herramientas para el estudio de heterómeros que contengan receptores de dopamina. Así pues, se ha utilizado una quimioteca de ergopéptidos unidos a biotina mediante un espaciador apropiado que conservan sus propiedades como ligandos de receptores de dopamina, identificándose el compuesto 13 como un agonista de elevada afinidad para los receptores D1, D2 y D3 de dopamina y convirtiéndose así en una herramienta útil para estudiar heterómeros que contengan estos receptores. / In the first part of this thesis, we obtained a trans-indoloquinolizidine-peptide hybrid (IP28) obtained by a combinatorial approach, behaved as an orthosteric ligand of all dopamine D2- like receptors (D2, D3, and D4) and dopamine D5 receptors, but as a negative allosteric modulator of agonist and antagonist binding to striatal dopamine D1 receptors. Indoloquinolizidine-peptide 28 induced a concentration-dependent hyperbolic increase in the antagonist apparent equilibrium dissociation constant values and altered the dissociation kinetics of dopamine D1 receptor antagonists. In the second part of this thesis, we show that whereas the most frequent 4-repeat (D4.4) and the 2-repeat (D4.2) variants form functional heteromers with the short isoform of the dopamine D2 receptor (D2S), the 7-repeat risk allele (D4.7) does not. D2 receptor activation in the D2S–D4 receptor heteromer potentiates D4 receptor- mediated MAPK signaling in transfected cells and in the striatum, which did not occur in cells expressing D4.7 or in the striatum of knockin mutant mice carrying the 7 repeats of the human D4.7 in the third intracellular loop of the D4 receptor. Using the same receptor, le dopamine D4R, in the third part of this thesis, we describe that the production of both melatonin and serotonin by the pineal gland is regulated by a circadian-related heteromerization of adrenergic and dopamine D4 receptors. Through α1B-D4 and β1-D4 receptor heteromers dopamine inhibits adrenergic receptor signaling and blocks the synthesis of melatonin induced by adrenergic receptor ligands. And this inhibition was not observed at hours of the day when D4 was not expressed. Finally, in the last part of this thesis, we made the systematic derivatization of two ergopeptides with different peptide-based spacers and we realized their evaluation by radioligand binding assays. Selected spacer-containing ergopeptides with minimal biological alteration and a proper anchoring point were further derivatized with a biotin reporter. Detailed characterization studies identified 13 as a biotin ergopeptide maintaining high affinity and agonist behavior at dopamine receptors, being a useful tool for the study of heteromers involving D1R, D2R, or D3R.