Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic and inflammatory disease that has been associated with an increased morbidity and mortality in cardiovascular disease (CVD). Low aerobic capacity is one of the strongest independent risk factors for CVD and all-cause mortality in the general population. In patients with longstanding RA, low aerobic capacity has been related with a worse cardiovascular profile and an increased risk of CVD mortality. As a consequence of this, low aerobic capacity might provide an additional risk factor for CVD in patients with RA. The aim of this thesis was to describe the associations between aerobic capacity and risk factors for CVD as well as disease activity in patients with early RA, and also the effects of intensive exercise therapy on traditional risk factors for CVD and disease activity in patients with longstanding RA. Paper I, a cross-sectional study including 67 patients with early RA, mean (SD) age 53.1 (14.4), assessments of aerobic capacity, CVD risk factors, disease activity and functional ability were taken. Data were analysed for the associations between aerobic capacity and CVD risk factors and disease activity. In paper II, an intervention study, including 13 patients with RA, median age (Q1-Q3) 57 (44-64) years, aerobic capacity, pulse wave analysis (PWA), CVD risk factors, and disease activity were analysed for changes after 10 weeks of intensive exercise therapy. Additional follow-up was made after 25 weeks. In paper I, the mean (SD) aerobic capacity was 31.6 (8.7) ml O2/kg/min. CVD risk factors and disease activity were all in favour of patients with higher aerobic capacity. In a multiple regression model, adjusted for age and sex, aerobic capacity was significantly associated with percent body fat (β=-0.502, 95%CI=-0.671;-0.333) and triglycerides (β=-2.365, 95%CI=-4.252;-0.479). In paper II, intensive exercise over ten weeks was shown to be a feasible method to significantly improve aerobic capacity (p=≤0.05), systolic blood pressure (p=≤0.01) and the number of tender joints (p=≤0.05). No detrimental effect on disease activity was recorded. This thesis adds further knowledge of aerobic capacity and its associations with CVD risk factors and disease activity in patients with RA. Also, intensive exercise therapy was a feasible intervention to improve CVD risk factors. To include assessment of aerobic capacity in regular clinical practice may improve patient management as well as patient outcome in patients with RA. / Bakgrund: Reumatoid artrit (RA, ledgångsreumatism) är en kronisk inflammatorisk sjukdom som i första hand angriper leder, men kan även påverka inre organ. Typiska symptom är ledsvullnad, smärta, morgonstelhet och nedsatt funktion i lederna. Patienter med RA har visat sig ha en ökad risk att insjukna i och avlida i hjärt- och kärlsjukdom. I den allmänna befolkningen har låg syreupptagningsförmåga (kondition) visat sig vara en av de starkaste riskfaktorerna för att insjukna i eller att avlida i hjärt- och kärlsjukdom. Tidigare studier har visat att patienter med RA kan ha låg kondition vilket kan utgöra en riskfaktor för hjärt- och kärlsjukdom även vid RA. Syfte: Syftet med denna avhandling var att beskriva sambanden mellan kondition och riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdom och sjukdomsaktivitet. Ett annat syfte var att studera hur intensiv cykelträning påverkar kondition, traditionella riskfaktorer och sjukdomsaktivitet hos patienter med RA. Metod: Studie I är en tvärsnittsstudie, bestånde av 67 patienter med tidig RA, som hade en medelålder på 53 år. De undersöktes avseende; kondition, riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdom och sjukdomsaktivitet för att analysera samband mellan dessa. Studie II är en träningsstudie, bestående av 13 patienter med RA, med en medianålder på 57 år. Kondition, riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdom och sjukdomsaktivitet analyserades för att se förändringar efter tio veckors intensiv cykelträning samt vid en uppföljning efter 25 veckor. Resultat: I studie I visade den studerade gruppen ett konditionsmedelvärde på 31.6 mL. Sambandsanalyser visade att högre kondition var relaterad till lägre grad av riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdom, samt lägre 10 års risk för hjärt- och kärlsjukdom och sjukdomsaktivitet. I studie II fann vi att tio veckors intensiv cykelträning kan vara en användbar metod för att förbättra kondition, blodtryck och antalet ömma leder. Ingen ökad sjukdomsaktivitet noterades. Slutsatser: Dessa studier bidrar med kunskap om samband mellan kondition och riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdom samt sjukdomsaktiviteten hos patienter med RA. De visar också att intensiv cykelträning kan vara en effektiv metod att förbättra kondition och blodtryck hos patienter med RA.

Syftet med studien var att fånga in hur trötthet och smärta påverkar vardagen för unga vuxna med reumatisk sjukdom. Metoden är kvalitativ och för datainsamlingen gjordes semistrukturerade intervjuer. Materialet transkriberades transkriberades i sin helt och när det var klart påbörjades analysering av det som framkommit. I analysen sökte vi efter meningsbärande enheter och försökte ordna dem i kategorier och underkategorier. Resultatet visar att sjukdomen har en stor påverkan på våra informanters liv, men att de också har bra strategier för att kunna leva med sjukdomen. Det visar också på att även om strategierna är bra och de vet hur de ska hantera sjukdomen så stöter de på hinder, till exempel har skolgången blivit negativt påverkad för de flesta av informanterna. Något som visat sig vara extra viktigt har varit vännerna och det sociala nätverket. Alla informanter har på ett eller annat sätt verkligen understrykt betydelsen av vänner som är förstående och som på det sättet hjälper till att hitta det positiva med livet. Slutsatsen som kan dras utifrån detta arbete är att vara ung och ha en reumatisk sjukdom är något som påverkar hela livet. Vi har sett på informanterna i studien att trots detta flyter livet på och de lyckas i de flesta fall att få balans mellan aktivitet och vila. Just denna balans är mycket viktig.

Patients with primary Sjögren’s syndrome (pSS) are at increased risk of developing malignant lymphoma. The studies in this thesis aim at broadening our understanding of the association between these two conditions. Germinal centre (GC)-like structures were found in minor salivary gland biopsies taken at the time of pSS diagnosis in 25% of 175 studied patients. Lymphoma development was observed in 86% of the GC-positive pSS patients and 14% of the GC-negative patients. GC-like structures in salivary gland biopsies at pSS diagnosis might identify pSS patients at high risk for later lymphoma development. We used the National Patient Register and the Cancer Register to identify pSS patients with lymphoid malignancy for the following studies. The lymphoma tissues were reviewed and classified according to the WHO classification. In a study of 79 patients with available lymphoma tissues, we identified histopathological and clinical features compatible with IgG4-related disease (IgG4-RD) in one patient (1.3%). Histological features of IgG4-RD in lymphoma tissue in patients with an initial pSS diagnosis seem to be rare but, if present, may indicate underlying IgG4-RD. We identified and compared pSS patients with (n=18/17%) and without (n=87) pre-existing lymphoma at pSS diagnosis and found similar pSS characteristics in both groups. Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma in salivary glands was more common in patients with pre-existing lymphoma. The findings support the removal of pre-existing lymphoma as a general exclusion criterion for a pSS diagnosis in classification criteria. Further, the findings suggest an investigation for pSS in patients presenting with MALT lymphoma in salivary glands. We compared the distribution of lymphoma subtypes with a general population reference. Both diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) (32%) and marginal zone lymphoma (MZL) (31%) were common, but only MZL (MALT lymphomas) occurred at an increased relative frequency compared to the general population. Men constituted 15% of 105 pSS patients with lymphoma. Men had a shorter time between the pSS and lymphoma diagnoses and more often had lymphoma in the salivary glands compared with women. Increased awareness of signs of lymphoma in salivary glands already during the first years after pSS diagnosis is justified in men with pSS.

Background: Idiopathic inflammatory myopathies (IIM) constitute a heterogeneous group of diseases with severe consequences for the life of affected patients. Dermatomyositis, polymyositis and inclusion body myositis (IBM) are the classical representatives of this group. The treatments given today often have limited effects, and are taken at the cost of side effects. Major obstacles in the search for more effective treatments are; (1) an incomplete understanding of the disease mechanisms, (2) difficulties to delineate homogeneous disease groups for clinical studies and (3) the sometimes challenging task to diagnose these diseases. Aims: We addressed a number of “loose ends” in the areas of pathogenesis, classification and diagnosis; mechanisms of muscle fiber degeneration in IIM, with a focus of programmed cell death (apoptosis) and invasion of muscle  fibers by inflammatory cells (partial invasion); protecting and mediating factors present in muscle; the association of other diseases with IIM, in particular celiac disease ; the evaluation of two classification systems and laboratory methods for increased diagnostic performance. The studies: We included 106 patients, diagnosed at the Neuromuscular unit in Linköping, Sweden, with pathological muscle findings consistent with IIM. The incidence in the county of Östergötland (during 5 years) was 7.3 per million/year (3 patients each year). Of 88 patients with confirmed IIM 4 (4.5 %) had celiac disease, 33 (38%) had an associated systemic inflammatory disease and 5 (5.7 %) had a malignancy. Ninety-nine patients were included for a comparison of two classification systems using criteria of the European Neuromuscle Centre (Amato/ENMC), and the widely used Bohan and Peter classification, both with the addition of IBM according to Griggs et al. Using the Amato/ENMC criteria the most prevalent diagnostic group after IBM (30%) was nonspecific myositis (23%), followed by polymyositis (20%) and dermatomyositis 17%). A substantial number of patients meeting Bohan and Peter (or Griggs) criteria were excluded by Amato/ENMC criteria, most (21/23) due to lack of detectable muscle weakness. Extended muscle sectioning increased the sensitivity of a muscle biopsy by 15 % and the specificity by 22%, and showed an overlap between disease groups. Muscle biopsies from patients with IIM and controls were used to investigate pathological findings considered specific for disease groups, and for the presence of programmed cell death (apoptosis) and disease protecting and mediating factors in muscle. The presence of apoptotic muscle fiber nuclei was detected in muscle with partial invasion (however not in the invaded fibers) in the presence of granzyme B and CD8+ cytotoxic T cells. The major apoptosis inhibiting protein Bcl-2 was shown to be constitutionally expressed in healthy muscle but weakened in IIM. Conclusion: We present apoptosis as a possible disease mechanism in parallel with partial invasion of fibers. Furthermore, partial invasion may not be a suitable distinguishing feature in the pathogenesis, or for classification and diagnosis of IIM. We also introduce the anti-apoptotic Bcl-2 as a possible relevant muscle fiber protecting factor. A more extensive pathological work-up improves classification and diagnosis of IIM. The proposed Amato/ENMC creates a substantial portion of patients with non-specific or unclassified myositis. Associated diseases are common in IIM, and also include celiac disease.

Introduktion: Knäartros är en degenerativ och låggradig inflammationssjukdom, som ungefär 22,9 % av alla över 40 år lider av. Det drabbar oftare kvinnor än män, och risken ökar vid bland annat fetma samt tidigare ledskador. Vid artros sker en skada på osteoblaster, kondrocyter och synoviocyter som stimulerar frisättning av tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6) samt matrixnedbrytande enzymer. Detta resulterar i smärta, ledsvullnad och degenerering av leden. Diagnos ställs genom klinisk undersökning med hjälp av exempelvis American College of Rheumatology (ACR)-kriterier. Detta kompletteras ofta med radiologisk undersökning och ibland används ett självskattningsformulär som exempelvis Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index (WOMAC). I WOMAC innebär en minskning av värdet en förbättring av den kliniska parametern. Artros behandlas till en början med non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID)-preparat och paracetamol, mot inflammation och smärta. Curcuma longa (C. longa) även kallat gurkmeja har använts vid matlagning och traditionell medicin i nära 2500 år. Den mest aktiva enheten i C. longa är polyfenolen curcumin som utvinns från dess rhizomer. Den har visat sig vara bland annat anti-inflammatorisk och antioxidantisk, båda dessa egenskaper är viktiga vid behandling av knäartros. Curcumins biotillgänglighet är låg, men det utförs och har utförts studier för att finna formuleringar som höjer biotillgängligheten. På så vis kan effekten förbättras. Verkningsmekanismen för curcumin är inte helt klarlagd men tidigare studier tyder på att den exempelvis kan minska oxidativ stress och minska koncentrationerna av inflammatoriska biomarkörer som TNF-α, IL-1β och IL-6. Syfte: Om curcumin kan användas som ett substitut till standardbehandlingen med NSAID-preparat och paracetamol som inflammationshämmande och smärtlindrande, vid behandling av knäartros. Metod: Detta examensarbete är en litteraturstudie, sökningarna utfördes i databasen PubMed och Linnéuniversitetets Onesearch. Totalt valdes fem studier ut med kriterierna att studien skulle vara max 10 år, vara en klinisk studie samt att den primära utfallsvariabeln skulle involvera förändringar i WOMAC. Resultat: I fyra av studierna blev resultatet en statistisk signifikant minskning i kategorin WOMAC-fysisk funktion. I tre av studierna blev det en statistiskt signifikant minskning i WOMAC-smärta och i två av studierna blev det en statistiskt signifikant minskning i WOMAC-stelhet. I tre av studier minskade användningen av akutläkemedel i form av NSAID eller paracetamol varav en studie hade en statistiskt signifikant minskning jämfört med kontrollgruppen. Slutsats: Resultaten tyder på att curcumin kan vara effektiv som behandling vid knäartros. Den har visat sig ha både anti-inflammatoriska egenskaper och en smärtstillande effektt vilket tyder på att det skulle kunna vara möjligt att använda som substitut till NSAID och paracetamol. För att kunna fastställa att curcumin är en säker och effektiv behandling finns ett behov av fler och större studier.

Systemisk lupus erythematosus (SLE) är en kronisk autoimmun sjukdom där immunförsvaret angriper kroppens egen vävnad och förorsakar inflammation. Den drabbar främst kvinnor i fertil ålder och antalet nya fall av SLE är 2–8 per 100 000 invånare årligen i Sverige. Sjukdomens orsak är okänd men tros bero på ett samspel mellan genetiska faktorer, miljöfaktorer och hormonpåverkan. Ökad risk för hjärtinfarkt och stroke syns hos SLE patienter. Markörer som är förknippade med SLE och kardiovaskulär sjukdom och presenterades i detta arbete är IFN-α2a, vaskulär celladhesionsmolekylen (VCAM-1) och S100A8/A9. Sjukdomen kännetecknas av bildandet av stora mängder autoantikroppar mot proteiner med nukleärt ursprung och dubbelsträngat DNA. Anti-fosfolipidantikroppar (aPL) är autoantikroppar som binder till strukturer på fosfolipider eller till komplex av proteiner och fosfolipider. Antikroppar mot kardiolipin (aCL) och mot β2-glykoprotein (aβ2GP1) är exempel på aPL och förekommer hos 20–30 % av SLE patienterna. En ytterligare aPL är anti-fosfatidylserin/protrombin (aPS/PT). aPL förknippas med högre risk för kardiovaskulär sjukdom. Syftet med arbetet var att mäta koncentrationen av IFN-α2a, VCAM-1, S100A8/A9 och aPL, och därefter analysera hur de förhåller sig till varandra samt förekomst av kardiovaskulär sjukdom. Koncentrationer av nämnda markörer och aPL mättes med olika immunoassays i 199 prover som tagits vid olika tidpunkter från 66 patienter, och korrelation analyserades med icke-parametriska metoder. Resultatet visar förväntade signifikanta korrelationer mellan sjukdomsaktivitet och IFN-α2a, VCAM-1 samt S100A8/A9. Alla undersökta aPL korrelerade med varandra. IgG antikroppar korrelerade bättre än IgM med IFN-α2a, VCAM-1, S100A8/A9 och sjukdomsaktiviteten. IFN-α2a hade en signifikant korrelation med VCAM-1, aCL-IgG och aPS/PT-IgG. VCAM-1 korrelerade däremot med IFN-α2a, aCL-IgG, aβ2GP1-IgG och aPS/PT-IgG. Ingen association mellan kardiovaskulär sjukdom och de undersökta markörerna samt aPL i patienternas första prov kunde påvisas. / Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronical autoimmune disease in which the body’s immune system attacks healthy tissue and causes inflammation. The disease affects mainly women of childbearing age with 2 to 8 new cases per 100 000 inhabitants yearly in Sweden. One main feature of SLE is the expression of autoantibodies specific to autoantigens with nuclear origin. The cause of SLE is unknown but it is thought to involve a combination of genetic factors, environmental factors, and hormonal influence. Risk of myocardial infarction and stroke is increased in SLE. Markers that are associated with SLE and cardiovascular disease and got presented in this paper are IFN-α2a, Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) and the complex S100A8/A9. Antiphospholipid antibodies (aPLs) are a type of antibodies which binds to structures on phospholipids or to complex of proteins and phospholipids. Antibodies against cardiolipin (aCL) and β2-glycoprotein (aβ2GP1) are two aPLs which can be found in 20-30 % of SLE patients. Another example of aPLs is antiphosphatidylserine/prothrombin (aPS/PT). aPLs are associated with higher risk for CVD. The aim of this study was to study mentioned markers and aPLs to acquire better understanding of how they relate to each other and to CVD. The concentrations of these markers and aPLs were measured in 199 different samples which were taken from 66 patients and correlations were analyzed with non-parametric statistical methods. Results have shown as expected significant correlations for the biomarkers IFN-α2a, VCAM-1 and S100A8/A9 with disease activity. All aPLs have shown strong correlation to each other. IgG correlated better than IgM with the different biomarkers and disease activity. IFN-α2a had strong correlation to VCAM-1, aCL-IgG, and aPS/PT-IgG. VCAM-1 on the other hand had significant correlation to IFN-α2a, aCL-IgG, aβ2GP1-IgG and aPS/PT-IgG. No association could be found in this study between CVD and the studied markers, and aPLs in the first sample of each patient.

Bakgrund: Systemisk lupus erythematosus (SLE) är en autoimmun reumatisk sjukdom med en varierande symtombild till följd av att flera olika organ kan drabbas. Det är en sjukdom som går i skov och sjukdomens påverkan skiljer sig över tid samt på individnivå. Syfte: Syftet med litteraturstudien var att beskriva personers upplevelse av att leva med SLE. Metod: Tretton kvalitativa vetenskapliga artiklar analyserades med en kvalitativ innehållsanalys med manifest ansats. Resultat: Analysen resulterade i fyra kategorier; att förstå och hantera symtom, att vilja bevara och skapa relationer, att känna brist på stöd och förståelse, att anpassa tillvaron och acceptera ett annorlunda liv. Slutsats: Kunskap och fördjupad förståelse för upplevelsen av att leva med SLE är viktigt för att möjliggöra att hälso-och sjukvårdspersonal kan ge personcentrerad vård och omvårdnad som bygger på stöd och förståelse. Fortsatt omvårdnadsforskning kan bidra till att utveckla relevanta omvårdnadsinterventioner som stöd för personer som lever med SLE.

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a systemic inflammatory disease. Clinically, the distinction between ongoing inflammation attributed to SLE, and organ damage due to medication or co-morbidities remains challenging. In addition, SLE is a heterogeneous disease where the various disease phenotypes complicate the search for biomarkers that adequately reflect disease activity and/or signs of increasing organ damage. The aim of the thesis was to investigate and evaluate potential new biomarkers of disease activity and/or organ damage in SLE patients. High mobility group box protein-1 (HMGB1) is a nuclear non-histone protein that can shuttle to the cytoplasm, become secreted extracellularly, and participate in systemic inflammation. Administration of monoclonal anti-HMGB1 antibodies has been reported both to attenuate and intensify disease in animal models of arthritis and lupus. In Paper I of the thesis, circulating anti-HMGB1 was found in 23% of the SLE patients and correlated with disease activity variables. The biological role of these autoantibodies remains to be elucidated. As a consequence of massive circulating levels of cellular debris and immune complexes, SLE patients have insufficient capacity to remove such material via the reticuloendothelial system. Pentraxin 3 (PTX3) may possibly protect against lupus flares due to classical complement activation, opsonization of apoptotic cells, and cytokine induction. In Paper II, circulating PTX3 was found to be inhibited or exhausted by interferon (IFN)-α, a key cytokine of SLE pathogenesis, and serum levels of PTX3 in SLE patients were inversely related to IFN-α levels. Suppressed PTX3 levels may contribute to a vicious circle resulting in impaired waste clearance, autoantigen exposure and autoantibody production, and sustained disease activity. Osteopontin (OPN), a protein known to influence cell signaling and apoptosis, has been proposed as a marker of organ damage in pediatric lupus. In a Swedish cross-sectional study, circulating OPN levels were found to be raised in SLE (Paper III). In patients with recent-onset disease, OPN reflected disease activity, while in established disease, OPN appeared to mirror damage accrual and cardiovascular damage. In Paper IV, OPN was instead analyzed in an international longitudinal multi-center study based on patients with recent-onset SLE and follow-up data. OPN turned out to be a poor predictor of organ damage, but significant associations were observed between OPN and disease activity both at disease onset, as well as over 5 years of follow-up. In conclusion, increased anti-HMGB1 antibody and decreased PTX3 levels could potentially sustain the impaired waste-disposal. Of the molecules analyzed in this thesis, OPN seems to be the best marker of disease activity. Further studies of these proteins may help to better understand SLE pathogenesis and to optimize treatment of patients.

Bakgrund: Ledgångsreumatism (RA) är en kronisk sjukdom som primärt påverkar lederna och har en inverkan på vuxnas dagliga liv. För att uppnå en mer omfattande insikt om sjukdomen och dess konsekvenser, är det av betydelse att utforska vuxnas upplevelser av att leva med RA. Denna insikt är nödvändig för att tillhandahålla adekvat vård och tillgodose de befintliga behoven. Syfte: Syftet med litteraturstudien är att undersöka vuxnas upplevelser av att leva med RA.Metod: En litteraturöversikt baserad på 12 kvalitativa artiklar har genomförts, där urvalet fokuserar på personer över 18 år med diagnosen RA. Genom en kvalitativ metodologi samlades data hämtade från databaserna Cinahl och Pubmed. Artiklarna kvalitet granskades enligt SBU:s bedömningsmall och resultatet analyserades enligt Popenoe m.fl. analysmetodik. Resultat: 3 huvudteman framkom, dessa teman var fysisk påverkan, social påverkan och självbild. Elva subkategorier identifierades, dessa var Upplevelsen av trötthet, Upplevelsen av smärta och kronisk stelhet, Upplevelsen av kvinnors sexuella hälsan, Strategier för att hantera vardagen, Upplevelsen av familje- och vänskapsrelationer, Upplevelsen av arbetsrelationer, Upplevelsen av sexuella relationer, Strategier kring arbetsrelaterad påverkan, Upplevelsen av förändrad kropp, Upplevlesen av att vara beroende av andra och Strategier kring självbilden. Konklusion: Resultatet belyste de utmaningarna som vuxna med RA stöter på dagligen. De dagliga utmaningarna sträcker sig över de fysiska- och psykiska aspekter samt förändringar i självbilden. Vidare framkom det i studien att RA har även en påverkan på kvinnors sexuella hälsa. För grundutbildade sjuksköterskor är det av betydelse att förstå vuxnas upplevelser och deras hantering av sjukdomen. Detta för att kunna tillgodose den vård och stöd som krävs för att förbättra deras övergripande livskvalitet.

In this thesis, we have studied the immunological processes of joint inflammation that may be targets for future treatment of patients with arthritis. We focus on the immune-modulating properties of interferon-α (IFN-α) and uridine in experimental arthritis. The nucleoside uridine, which is regarded a safe treatment has anti-inflammatory properties notably by inhibiting tumor necrosis factor (TNF) release. Because the inflamed synovium in rheumatoid arthritis (RA) is characterised by pathogenic TNF-production, uridine could potentially be away to ameliorate arthritis. Systemic administration of uridine had no effect on antigeninduced arthritis (AIA), which is a T-cell dependent model where animals are immunized twice (sensitization) with bovine serum albumin (mBSA), before local triggering of arthritis by intra-articular antigen (mBSA) re-challenge. In contrast, intra-articular administration of uridine clearly down modulated development of AIA in a dose dependent manner and inhibited the expression of synovial adhesion molecules, influx of inflammatory leukocytes and synovial expression of TNF and interleukin 6, but did not affect systemic levels of proinflammatory cytokines or antigen-specific T-cell responses. Local administration of uridine may thus be a viable therapeutic option for treatment of arthritis in the future. Viral double-stranded deoxyribonucleic acid (dsRNA), a common nucleic acid found in most viruses, can be found in the joints of RA patients and local deposition of such viral dsRNA induces arthritis by activating IFN-α. Here we show that arthritis induced by dsRNA can be mediated by IFN-producing dendritic cells in the joint and this may thus explain why viral infections are sometimes associated with arthritis. Earlier, to study the effect of dsRNA and IFN-α in an arthritis model, that like RA, is dependent on adaptive immunity, dsRNA and IFN-α were administered individually during the development of AIA. Both molecules clearly protected against AIA in a type I IFN receptor-dependent manner but were only effective if administered in the sensitization phase of AIA. Here we show that the anti-inflammatory effect of IFN-α is critically dependent on signalling via transforming growth factor β (TGF-β) and the enzymatic activity of indoleamine 2,3 dioxygenase 1 (IDO). The IDO enzyme is produced by plasmacytoid DC and this cell type was critically required both during antigen sensitization and in the arthritis phase of AIA for the protective effect of IFN-α against AIA. In contrast, TGF-β and the enzymatic activity of IDO were only required during sensitization, which indicate that they are involved in initial steps of tolerogenic antigen sensitization. In this scenario, IFN- α first activates the enzymatic activity of IDO in pDC, which converts Tryptophan to Kynurenine, which thereafter activates TGF-β. Common for IDO-expressing pDC, Kyn and TGF-β is their ability to induce development of regulatory T cells (Tregs). We found that Tregs were crucial for IFN-α-mediated protection against AIA, but only in the arthritis phase. In line with this, adoptive transfer of Tregs isolated from IFN-α treated mice to recipient animals in the arthritis phase clearly protected against AIA. The numbers of Tregs were not significantly altered by IFN-α but IFN-α increased the suppressive capacity of Tregs against antigen-induced proliferation. This enhanced suppressive activity of Tregs in the arthritis phase was dependent on the earlier activated enzyme IDO1 during the sensitization phase of AIA. Thus, presence of IFN-α at the time of antigen sensitization activates the enzymatic activity of IDO, which generates Tregs with enhanced suppressive capacity that upon antigen re-challenge prevents inflammation. We have thus identified one example of how immune tolerance can be developed, that may be a future way to combat autoimmunity.