In dieser Arbeit wurde der Einfluss mesenchymaler Stammzellen (MSC) auf verschiedene T-Zellsubpopulationen in vitro untersucht. Dazu wurden Naive- und Nicht-Naive CD4+ T-Zellen aus humanen PBMCs von gesunden Probanden und Patienten mit Autoimmun-Arthritis bei rheumatischen Erkrankungen isoliert und im Beisein/in Abwesenheit von MSCs unter Th-17-polarisierenden Bedingungen kultiviert. Nach einer 6 Tage umfassenden Inkubationszeit erfolgte die flowzytometrische Bestimmung des Phänotyps, der Proliferation, der Apoptose, des Zytokinprofils und der Chemokinrezeptorexpression Naiver und Nicht-Naiver-CD4+ T-Zellen im Beisein/in Abwesenheit von MSCs. Die Phänotypen wurden als CD45RA+CD27+ Naive-, CD45RA-CD27+ Gedächtnis-, CD45RA- CD27- Effektor- und CD45RA+CD27- TEMRA-Zellen definiert und ihre jeweiligen prozentualen Anteile an allen CD4+ T-Zellen bestimmt. Nach Beurteilung der Proliferation und Apoptose, erfolgte die Analyse der IFNγ-, IL-17-, IL-9- und IL-13-Produktion für jeden der vier Phänotypen. Zusätzlich wurde der prozentuale Anteil an FoxP3+CD25+CD127- Tregs und deren IL-10-Produktion bestimmt. Abschließend erfolgte die Messung der CCR5-, CCR6- und CXCR3- Expression. Insgesamt konnte sowohl in der Naiven CD4+- als auch in der Nicht-Naiven CD4+ T- Zellfraktion eine Hemmung der Proliferation und Apoptose CD4+ T-Zellen durch MSCs gemessen werden. Zudem supprimierten MSCs die Produktion der Zytokine IFNγ, IL-17, IL-9 und IL-10 und steigerten teilweise die Produktion von antiinflammatorischem IL-13. In den vier untersuchten Phänotypen verhielt sich die Zytokinproduktion variabel und war bei CD45RA-CD27+ Gedächtnis- und CD45RA-CD27- Effektor-Zellen am größten. Der hemmende Einfluss der MSCs war auf diese beiden Phänotypen ebenfalls am stärksten ausgeprägt. CD45RA+CD27+ Naive- und CD45RA+CD27- TEMRA-Zellen produzierten in Kultur mit MSCs mitunter vermehrt proinflammatorische Zytokine. Analog zur Proliferation und Apoptose verminderten MSCs die Expression von CCR5, CCR6 und CXCR3 auf CD4+ T-Zellen. Die beschriebenen Effekte der MSCs konnten sowohl bei gesunden Probanden, als auch bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen nachgewiesen werden. Durch die Verwendung eines Transwell®-Systems konnte gezeigt werden, dass MSCs ihre Wirkung auf T-Lymphozyten nicht nur durch direkten Zell-Zell-Kontakt, sondern auch über lösliche Faktoren ausüben. Die Resultate dieser Arbeit verdeutlichen den immunsuppressiven Charakter der MSCs auf Naive und Nicht-Naive CD4+ T-Zellen unter Th17-polarisierenden Bedingungen in vitro. Jedoch zeigt die Analyse der Zytokinproduktion in den untersuchten T-Zell-Phänotypen, dass MSCs neben ihrer immunsuppressiven Eigenschaft die Zytokinantwort einzelner T-Zellphänotypen steigern können. MSCs scheinen daher am ehesten eine immunmodulatorische Rolle zu spielen, indem sie übersteigerte Immunreaktionen herabsetzen und bei Bedarf immunstimulierend wirken. / In this thesis the influence of mesenchymal stem cells (MSCs) on different T cell subsets was investigated in vitro. Naive- and Non-Naive CD4+ T cells were isolated from human PBMCs of healthy donors and patients with rheumatic diseases and cultured in presence/in absence of MSCs under Th17 polarizing conditions. After incubation for six days phenotype, proliferation, apoptosis, cytokine profile and expression of chemokine receptors of Naive- and Non-Naive CD4+ T cells in presence/in absence of MSCs was determined by flow cytometry. T cell subsets were defined as CD45RA+CD27+ Naive, CD45RA-CD27+ Memory, CD45RA-CD27- Effektor and CD45RA+CD27- TEMRA cells and the percentage of total CD4+ T cells was calculated. After assessing proliferation and apoptosis, production of IFNγ, IL-17, IL-9 and IL-13 was analyzed for each of the four subsets. Additionally, the percentages of FoxP3+CD25+CD127- Tregs and the corresponding production of IL-10 were determined. Finally, the expression of chemokine receptors CCR5, CCR6 and CXCR3 was measured. In both the Naive and Non-Naive CD4+ cell fraction an inhibition of proliferation and apoptosis of CD4+ T cells through MSCs was analyzed. Moreover, MSCs suppressed the production of the cytokines IFNγ, IL-17, IL-9 and IL-10 and partially enhanced the production of IL-13. The cytokine production varied in the four analyzed T cell subsets, with the highest cytokine production among CD45RA-CD27+ Memory and CD45RA-CD27- Effector cells. The inhibiting influence of MSCs on these two subsets was most prominent. CD45RA+CD27+ Naive and CD45RA+CD27- TEMRA cells occasionally produced more proinflammatory cytokines in culture with MSCs. Like similar effects of MSCs on proliferation and apoptosis, MSCs diminished the expression of CCR5, CCR6 and CXCR3 on CD4+ T cells. The effects of MSCs were demonstrated in both, healthy donors and patients with rheumatic diseases. By the use of a Transwell®-System it was shown that MSCs exert their effects not only through direct cell-cell-contact but also by soluble factors. The results of this thesis elucidate the immunosuppressive character of MSCs on Naive and Non-Naive CD4+ T cells under Th17-polarizing conditions in vitro. However, the analysis of the cytokine production in the investigated T cell subsets showed, that MSCs are able to enhance the immune response besides their immunosuppressive properties. Therefore, MSCs most likely seem to play an immunomodulatory role, by reducing exaggerated immune reactions and, if required are also able to act immune stimulating.

Ziel der Studie lag in der Analyse des Zusammenhangs von Muskel- und Knochenmasse als Surrogat für Kraft und Knochenfestigkeit. In der vorliegenden Arbeit wurden 265 gesunde und chronisch kranke Kinder und Jugendliche auf ihre Körperzusammensetzung untersucht.(Anorexia nervosa: 40, Hypophosphatasie: 10, Kraniopharyngeom: 12 und juveniles Rheuma: 68, Referenzgruppe: 79 gesunde weissrussische Mädchen und 56 Jungen). Die Untersuchungsergebnisse der DXA Messungen bestätigen , dass die Knochenmasse als Surrogat für Festigkeit eng mit der Muskelmasse korreliert. Mit zunehmender Muskelmasse steigt auch der BMC an. Die Ergebnisse der Studie stehen im Einklang mit dem von Frost postuliertem Regelkreis, der einen kausalen Zusammenhang zwischen Muskelkraft und Knochenfestigkeit beschrieb. Generell zeigte sich, dass das Surrogat Knochendichte diesen Zusammenhang weniger scharf beschreibt als die Knochenmasse. Darüber hinaus fanden sich Störungen des Regelkreises, deren Ursachen zum Teil Gegenstand der Abklärung in weiterführenden Studien bleiben. / The aim of the study lay in the analysis of the connection of muscle mass and osseous mass as a surrogate for strength and osseous firmness. In the present work 265 became recovers and chronically ill children and youngsters on her body composition examined. (anorexia nervosa: 40, hypophosphatasia: 10, craniopharyngeoma: 12 and juvenile rheumatisms: 68, authoritative group: 79 healthy Belorussian girls and 56 boys). The investigation results of the measurements DXA confirm that the osseous mass correlates as a surrogate for firmness closely with the muscle mass. With increasing muscle mass also rises of the BMC. The results of the study stand in the harmony with the control circuit postulated by „Frost“ which described a causal connection between muscular strength and osseous firmness.In general appeared that the surrogate describes osseous density this connection less sharply than the osseous mass. In addition, disturbances of the control circuit whose causes remain partly an object of the clarification in continuing studies were found.

Die juvenilen rheumatischen Erkrankungen sind häufiger, als von Laien angenommen wird. In der vorliegenden Studie werden Patienten der Kinderklinik und Polyklinik der Universität Würzburg genauer betrachtet um mögliche Verlaufsparameter retrospektiv auswerten zu können. Es zeigt sich, dass weibliche Patienten als häufiger von JIA-Erkrankungen betroffene länger therapiert wurden als die männlichen Patienten. Dabei erhielten sie länger NSAR und Steroide sowie häufiger MTX. Die Wahrscheinlichkeit eine Remission zu erreichen war im untersuchten Kollektiv nicht per se vom Geschlecht abhängig, jedoch geschätzt nach Kaplan und Meier zu Ungunsten der Mädchen, wie laut Literatur zu erwarten. Nicht bestätigen ließ sich ein negativer Zusammenhang zwischen erhöhten Entzündungswerten zu Beginn der Erkrankung und einer Remission im Verlauf. Weiterhin nicht bestätigen ließ sich eine generell geringere Remissionswahrscheinlichkeit bei Polyarthritis. Als prädiktive Marker für eine häufigere Remission können nach unseren Ergebnissen nun theoretisch das männliche Geschlecht (nach Kaplan und Meier) sowie erhöhte Entzündungswerte zu Beginn der Erkrankung angenommen werden. Wobei eine Remission häufiger auftrat, je schneller nach Krankheitsbeginn der Patient „an der richtigen Adresse“ vorgestellt wurde. / The frequency of juvenile idiopathic arthritis is bigger than most non-professional may expect. This trial analyzes retrospective e.g. the outcome of patients from the children's hospital of the University of Wuerzburg. In our cohort it is seen, that female patients are more often affected with rheumatism and need longer medication with NSAR and steroids, also they need more often MTX. The likelihood to reach remission did not differ between boys and girls at first sight, but rated by Kaplan and Meier the girls come out badly - like other references say, too. In our cohort there was no correlation between high inflammation values at the beginning of the disease and remission at a later time. Also it could not be seen, that children with Polyarthritis reached less often remission in general. Only regarding our data one could use male gender and higher inflammation values at the beginning of the disease as a predictive marker for a more frequent remission at a later time. Whereas the remission appeared more often in children who were presented to the "Specialist" early after the beginning of the disease.

Durch eine optimierte Anwendungsbeobachtung (AWB) sollte die Dokumentation der therapeutischen Anwendung eines Phytopharmakons vervollständigt werden. Ausgewählt wurde ein wässriger Extrakt aus der südafrikanischen Teufelskralle im Anwendungsgebiet der Therapie degenerativer Erkrankungen des Bewegungsapparates (Gon- und Coxarthrose). Wie eine Darstellung der Klinik zeigte, lag bis dahin keine Studie für diese Anwendung des Extraktes vor. Die Therapie erfolgte über 12 Wochen, die Wirksamkeit wurde bewertet primär mit dem Western-Ontario-McMaster-Universities-Osteoarthritis-Index (WOMAC) und der VAS-Schmerzskala. Die Ergebnisse dieser AWB belegen erstmalig die Wirksamkeit bei degenerativen rheumatischen Erkrankungen. Mit einer Verbesserung des WOMAC-Scores um 22,9 % im gesamten Kollektiv und um 24,1 % bei Patienten mit stärkeren Beschwerden dürfen die Ergebnisse als klinisch relevant erachtet werden. Besonders stark war die Wirkung im Subscore zur Steifigkeit (Verbesserung um mehr als 30 % im stärker betroffenen Kollektiv und in der Gesamtgruppe um 22,2 %). Durch den verwendeten Erfassungsparameter Arhuser Rückenschmerzindex war ein Vergleich mit den Ergebnissen früherer Studien mit dem gleichen Extrakt möglich. Die Verbesserung in annähernd vergleichbarer Größenordnung zeigte, dass die Ergebnisse der AWB valide sind. Für den WOMAC-Gesamtscore wurden in Studien mit nicht-steroidalen Antirheumatika Verbesserungen um 25 - 40 % berichtet; der Subscore zur Steifigkeit verbesserte sich um 20 - 50 % in den Verum- und bis zu 20 % in den Placebo-Gruppen. Die Wirkstärke der Teufelskralle ist im Vergleich zu den Wirkstärken synthetischer Arzneistoffe daher beachtlich. Die Teufelskralle kann als alleinige medikamentöse Maßnahme eingesetzt werden. Mittels einer verbesserten Qualität in Planung, Durchführung und Auswertung sowie Berichterstattung von Anwendungsbeobachtung kann ein wichtiger Beitrag für den therapeutischen Stellenwert von Phytopharmaka geleistet werden.

Fragestellung: Die Studie soll die Frage klären, ob sich mit der elektronischen plantaren Fußdruckmessung (elektronische plantare Pedobarographie) bei Probanden mit Rheumatoider Arthritis Veränderungen der Druckverteilung an der Fußsohle nachweisen lassen. Obwohl sich Geräte zur elektronischen Fußdruckmessung seit einigen Jahren auf dem Markt befinden, gehört ihr Einsatz bei weitem noch nicht zum Standard bei der Optimierung und Kontrolle der Therapie von Fußerkrankungen. Methode: In dieser Studie werden die statischen und dynamischen Druckverteilungsmuster einer Gruppe von dreiunddreißig Rheumatikern erfasst. Diesen wird eine Vergleichgsgruppe Fußgesunder mit einunddreißig Probanden gegenübergestellt. Die Messung des Plantardruckes erfolgte mit dem elektronischen Parotec(R) – System. Ergebnisse: Die Ergebnisse der statischen Messungen zeigen eine deutliche Tendenz der Rheumatiker zur Ausbildung eines Pes planovalgus. Über eine Quotientenbildung aus zu Sensorgruppen zusammengefasstem Druckarealen können als Spreiz-, Senkfuß- und Valgusindex die entsprechenden pathologischen Veränderungen quantifiziert werden. In der dynamischen Belastung zeigt sich im Längsgewölbebereich eine Annäherung der Plantardrücke beider Gruppen. In der Referenzgruppe treten sogar vereinzelt höhere Mittelwerte auf, als bei den Rheumatikern. Dies wird hauptsächlich durch eine räumliche und zeitliche Modifikation der Gangkinematik durch den Rheumatiker erzielt: ein langsameres Gehen; eine kleinere Schrittlänge; die relative Vergrößerung der plantaren Druckverteilungsfläche durch relativ verkürzte monopedale bzw. verlängerte bipedale Belastung ; eine Modifikation der Abrollbewegung des Rheumatikers mit Reduktion der Belastung in drucksensiblen peripheren, insbesondere distalen Bereichen, vor allem im Bereich des Metatarsalköpfchen I. Folgerung: Die Ergebnisse zeigen, dass es deutliche Plantardruckunterschiede in beiden Gruppen gibt, mit Tendenz zur aequibaren Plantardruckverteilung des Rheumatikers im Sinne eines Pes planovalgus. Die funktionelle Auswirkung struktureller Veränderungen des rheumatischen Fußes lassen sich mit dem von uns verwendeten Meßsystem quantifizieren. Durch die Quantifizierbarkeit der pathologischen Veränderungen eignet sich dieses Messverfahren zur Optimierung und Kontrolle der operativen und konservativen Therapie nicht nur von rheumatischen Veränderungen des Fußes. / Question: The study shall clarify the question, whether changes of the pressure distribution at the sole of the foot can be verified by means of electronic plantar foot measurement (electronic plantar pedobarography) in probands suffering from rheumatoid arthritis. Although there are devices of electronic foot measurement on the market, the use is not standard yet in view of the optimisation and check of pedopathy therapies. Method: This study includes the static and dynamic pressure distribution patterns of a group of thirty-three rheumatics. A comparing group of thirty-one probands with healthy feet is compared with it. The measuring of the plantar pressure took place by means of the electronic Parotec(R) system. Results: The results of the static measuring turn out a clear tendency of the rheumatics to the formation of pes planovalgus. The appropriate pathologic changes can be quantified as splayfoot, flatfoot, and valgus index by means of a quotient formation of pressure areas combined in sensor groups. In the event of dynamic load, a convergence of the plantar pressures of both groups is noticed in the area of the longitudinal arch of the foot. The reference group even shows isolated higher mean average values compared with the rheumatics. This is mainly obtained by means of a spatial and temporal modification of the rheumatic’s gait kinematics: slower walking; shorter length of stride; relative increase of the plantar pressure distribution area by means of relatively shortened monopedal, resp. lengthened bipedale load; a modification of the rheumatic’s heel-toe walking motion with reduction of the load in peripheral and distal areas in particular that are sensible to pressure, especially within the area of the metatarsal head I. Conclusion: The results turn out that there are clear differences regarding the plantar pressure of both groups with a tendency to aequibar plantar pressure distribution of the rheumatic within the sense of pes planovalgus. The functional effect of structural changes of the rheumatic foot can be quantified by means of our used measuring system. This measurement method also is suitable for the optimisation and check of operative and conservative therapies other than rheumatic changes of the foot because pathologic changes are quantifiable.