Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic disabling disease that is associated with a shortened life span. Cardiovascular disease (CVD) contributes to this increased mortality, and also to a great extent to the co-morbidity observed in patients with RA. This thesis aimed to investigate these issues further. The incidence of, and prognosis after an acute myocardial infarction (AMI) /or stroke in a cohort of RA patients was compared with that in the general population within the northern Sweden MONICA register. The standard incidence ratio (SIR) for AMI was 2.9 and for stroke 2.7 in RA patients compared with the general population (p<0.05 for both). During the first 10 years following an event, RA patients had a higher overall case fatality (CF) compared with controls (HR for AMI=1.67, 95%CI [1.02, 2.71], HR for stroke=1.65, 95%CI [1.03, 2.66]). An elevated level of homocysteine is regarded to be a risk marker for CVD. The effects of treatment with B vitamins on the homocysteine level in patients with RA were studied in a consecutive cohort of patients with RA. Sixty-two patients with RA having a homocysteine level of 12 mol were randomized to receive either a placebo or a combination of the vitamins B6, B12 and folic acid. The patients were treated and evaluated in a double-blind manner over 12 months. The homocysteine level was found to be significantly decreased in the B-vitamin treated patients compared with the placebo group (p<0.0001). To evaluate the progression of sub-clinical atherosclerosis in patients with very early RA compared with controls, all patients from the three most northern counties of Sweden newly diagnosed with RA and aged ≤60 years were consecutively recruited. Age and sex matched controls from the general population were also included. Intima media thickness (IMT) of the common carotid artery and endothelium dependent flow mediated dilation (ED-FMD) of the brachial artery were measured using ultrasonography. After 18 months the same measurements were undertaken in a sub-group of the patients with early RA and the relevant controls. There were no differences between patients with early RA and controls in terms of IMT or ED-FMD at inclusion into the study. However, after 18 months there was a significant increase in the IMT among the patients with early RA (p<0.05); no such increase occurred in the control group. Biomarkers of endothelial activation that may reflect the early atherosclerosis that occurs in RA were also evaluated. At inclusion, both IMT and ED-FMD among the patients with early RA related significantly to several of the biomarkers of endothelial activation. Furthermore, markers of inflammation (e.g., DAS28) were significantly related to biomarkers of endothelial activation. In conclusion, RA patients had a higher incidence of CVD and a higher CF after a CV event. The increased homocysteine level among patients with RA was as easy to decrease as in the general population. At the time of diagnosis of RA there were no differences in atherosclerosis between patients and controls, however the patients with RA had a more rapid progression of atherosclerosis than the control subjects. Moreover, there were implications of endothelial activation already in patients with very early RA. Taken together, these results emphasize the necessity of optimizing the preventive, diagnostic and caring strategies for CVD in patients with RA.

In the studies this thesis is based upon, microarrays were applied to profilemRNA populations in biological samples to gain insights into transcriptionalpatterns and their relation to inflammatory disease.Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease, which leads todegradation of cartilage and bone. RA is characterized by synovial inflammationwith varying levels of tissue heterogeneity. This was confirmed by microarrayanalyses of multiple biopsies from the joints of 13 patients, which showed interindividualvariation in transcript populations to be higher than intra‐individualvariationTherapeutic antibodies targeting TNF‐α have revolutionized treatment of RA,although some patients do not respond well. Identification of non‐responders isimportant, not only because anti‐TNF treatment elevates the risk of infections,but also because of the cost of treatment. A proof‐of‐concept study to investigatetranscriptional effects of anti‐TNF treatment demonstrated that differencesbetween response groups could be identified and that these differences revealedbiological themes related to inflammatory disease.A subsequent study was therefore initiated with a larger cohort of 62 patients toinvestigate gene expression patterns in the synovium prior to anti‐TNFtreatment. Here, the heterogeneity was even more pronounced, thetranscriptional patterns were confounded by the presence of synovial aggregatesand only a weak therapy‐correlated signature was detected. The presence oflymphocyte aggregates was found to correlate to response to therapy, which isconsistent with previous findings indicating a higher level of inflammation ingood responding patients.Periodontitis is an inflammatory disease with many similarities to RA. Both areincurable chronic auto‐immune diseases, characterized by tissue destructionwith common genetic associations. Individuals with RA are at higher risk ofaccumulating significant periodontal problems than the general population. PGE2(prostaglandin E2) is known to stimulate inflammation and bone resorption inperiodontitis. In further studies, microarrays were applied in a time seriesdesign on human gingival fibroblats to explore the signal transduction pathwayscontrolling TNF‐α induced PGE2 synthesis in order to identify novel therapeutictargets. The JNK and NF‐kb pathways were identified as being differentiallyaffected by TNF‐a treatment. The transcriptional patterns were further verifiedusing antibodies against phosphorylated JNK/NF‐kb molecules and specificinhibitors of the JNK and NF‐kb signaling cascades. / QC 20100820

Το CD40L είναι ένα συνδιεγερτικό μόριο και αποτελεί πρώιμο δείκτη ενεργοποίησης του Τ λεμφοκυττάρου. Υπάρχουν δεδομένα που υποστηρίζουν την υπόθεση ότι τα ενεργοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα πιθανώς παίζουν ρόλο στην παθογένεια της ψωριασικής αρθρίτιδας (ΨΑ). Μελετήσαμε συνολικά 12 ασθενείς με ΨΑ, 6 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) και 4 υγιείς εθελοντές. Υπολογίσαμε την έκφραση του CD40L στην επιφάνεια των Τ λεμφοκυττάρων με κυτταρομετρία ροής σε κατάσταση ηρεμίας και μετά από διέγερση με ΡΜΑ/ιονομυκίνη. Επίσης μελετήσαμε την ανασταλτική δράση της κυκλοσπορίνης στην επαγόμενη έκφραση του CD40L. Η έκφραση του CD40L ήταν σημαντικά αυξημένη στην επιφάνεια των Τ λεμφοκυττάρων των ασθενών με ΨΑ, ειδικότερα αυτών με ενεργό νόσο, σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές και τους ασθενείς με ΡΑ (μέσο ποσοστό των CD3+CD40L+ κυττάρων: 23.74%, 11.59% και 9.57% για τους ασθενείς με ενεργό ΨΑ, ασθενείς με ΡΑ και υγιείς εθελοντές αντίστοιχα). Η αναστολή από την κυκλοσπορίνη της επαγόμενης έκφρασης του CD40L ήταν εξίσου αποτελεσματική και στις 3 ομάδες μελέτης. Συμπερασματικά αναφέρουμε ότι το CD40L υπερεκφράζεται στη επιφάνεια των Τ λεμφοκυττάρων ασθενών με ενεργό ΨΑ μετά από in vitro διέγερση. Το γεγονός αυτό ενισχύει την άποψη ότι ο άξονας CD40- CD40L παίζει σημαντικό ρόλο στη παθογένεια της ΨΑ και κατά συνέπεια θεραπείες που να στοχεύουν εκλεκτικά αυτόν τον άξονα θα μπορούσαν να δοκιμαστούν στην ΨΑ. / CD40L is a costimulatory molecule and an early activation marker of T lymphocytes. Evidence supports the hypothesis that activated T cells may play a role in the pathogenesis of psoriatic arthritis (PsA). We examined the levels of CD40L expression on resting T cells from 12 patients with PsA, 6 patients with rheumatoid arthritis (RA) and 4 healthy volunteers, and following stimulation with phorbol myristate acetate (PMA)/ionomycin. The inhibitory effect of cyclosporine A (CsA) on the induced expression of CD40L was also evaluated. This expression was significantly increased on the cell surface of T cells from patients with PsA, particularly those with active disease, when compared to normal individuals and patients with RA (mean percentages of CD3+ CD40L+ cells: 23.74%, 11.59% and 9.57% for patients with active PsA, patients with RA and healthy volunteers, respectively). CsA-mediated inhibition of CD40L induction was equally effective in all study groups. In conclusion, we report herein that CD40L is overexpressed in patients with active PsA. This may indicate that CD40L with its counter-receptor may be crucially involved in the pathogenesis of PsA. Consequently, therapies specifically targeting this pair may be worth testing.

Darbo tikslas: Įvertinti sergančiųjų reumatoidiniu artritu plaštakos ir riešo funkciją ir su ja susijusius veiklos sutrikimus bei jos korekcijos galimybes, taikant ergoterapiją. Darbo uždaviniai: 1. Įvertinti ligonių, sergančių reumatoidiniu artritu, plaštakos ir riešo funkciją. 2. Nustatyti sergančiųjų reumatoidiniu artritu savarankiškos veiklos sutrikimus. 3. Įvertinti sergančiųjų reumatoidiniu artritu ergoterapijos efektyvumą. 4. Nustatyti veiksnius įtakojančius ergoterapijos efektyvumą ir jų prognostinę vertę. / Aim of study: To evaluate the hand and wrist function and related dysfunction in rheumatoid arthritis patients, and the possibilities for its restoration by means of occupational therapy. Objectives of the study: 1. To evaluate the hand and wrist function in rheumatoid arthritis patients. 2. To evaluate the functional limitations of self-dependence in rheumatoid arthritis patients. 3. To evaluate the effectiveness of occupational therapy in the rheumatoid arthritis patients. 4. To identify factors which have an impact on the effectiveness of the occupational therapy, and to estimate their forecast value.

Genetic as well as environmental factors are believed to be of importance in the etiology of rheumatoid arthritis (RA). There are a number of previous studies of genetic markers in RA, but so far no genetic linkage and only a few associations have been found. Of the associations only one (with the HLA antigen DR4) appears to be well documented. In most previous association studies the patients have not been divided according to sex and family history of RA. In this investigation the HLA antigens A, B and DR and five serum protein systems (Bf, C3, Pi, Hp and Tf) were studied in patients with erosive rheumatoid arthritis (RA), from northern Sweden. Special attention was paid to variations in the strength of associations accord­ing to sex and family history of polyarthritis. The following results were found:  The frequency of the HLA antigen B27 was significantly increased in the North-Swedish population (16.6%) and among patients with a family history of polyarthritis (42.6%). In agree­ment with previous investigations a significantly increased frequency of the DR4 antigen was found in the RA patients.  In the properdin factor B (Bf) system the S phenotype was found to be significantly in­creased in male patients and in patients with a family history of polyarthritis, more severe form of RA and high titres of rheumatoid factor.  No significant differences with respect to phenotype or gene frequencies were found in the C3 complement system. Thus, the association between RA and C3 found in previous investiga­tions was not confirmed.  A significant increase of rare alpha-1-antitrypsin (Pi) types (MS, MZ, MF and SZ) was found among RA patients. However, the increase concerned mainly Z heterozygotes and was more strongly pronounced among male patients.  In the haptoglobin system a significant increase of the Hp^ gene and the Hp2-2 type was found among patients with a family history of polyarthritis, more pronounced among males.  A significant increase of the transferrin gene and of the 2 type was found among male RA patients, more pronounced among patients with a family history of polyarthritis. In 6 out of 8 gene loci studied significant associations were found, which is in agreement with a multifactorial etiology of RA. The results were largely in agreement with the hypothesis that associations would be expected to be stronger in males and in patients with a family history of polyarthritis. A notable finding was the high frequency of first degree relatives (around 40%) with symmetric peripheral polyarthritis of which more than 70% had a diagnosis of RA verified by hospital records. / <p>Diss. (sammanfattning) Umeå : Umeå universitet, 1985, härtill 6 uppsatser.</p> / digitalisering@umu

Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease, which affects 0.5–1.0 % of adults. The aim of this thesis is to study accumulation and localization of endogenous porphyrins by means of spectroscopy and microscopy in experimental rheumatoid arthritis model and postoperative samples of patients after application of 5-aminolevulinic acid or its methyl ester. The spectroscopic measurements of endogenous porphyrins were performed in synoviocytes, chondrons and cartilage explants of patients with RA or osteoarthritis (OA) and in rabbit antigen induced arthritis model. The localization of endogenous porphyrins in synovium and cartilage tissues of rabbit knee joints was determined based on fluorescence spectroscopy, fluorescence intensity and lifetime microscopy, and histology imaging results. Studies showed that selective sensitization of inflamed synovium in the in vitro model may be achieved using ALA and ALA-Me, while in the in vivo model only using ALA-Me. The photosensitizer protoporphyrin IX induced by these precursors is accumulated in the cells of synovium and cartilage tissues. The results presented in this dissertation can be used anticipating to apply the sensitization with endogenous porphyrins for diagnostic and therapeutic purposes in the case of rheumatoid arthritis. / Reumatoidinis artritas (RA) yra autoimuninė liga, kuria pasaulyje serga 0,5-1 % suaugusių žmonių. Disertacijos tikslas – spektroskopiniais ir mikroskopiniais metodais ištirti endogeninių porfirinų susikaupimą ir pasiskirstymą eksperimentinio reumatoidinio artrito modelyje ir pacientų pooperacinėje medžiagoje po 5-aminolevulininės rūgšties (ALA) ar jos metilo esterio (ALA-Me) panaudojimo. Atlikti endogeninių porfirinų fluorescencinės spektroskopijos tyrimai RA ir osteoartritu sergančių (OA) pacientų sinoviocituose, chondronuose ir kremzlės bandiniuose bei triušių antigenu indukuotame artrito modelyje. Endogeninių porfirinų lokalizacija triušių kelio sąnario kremzlės ir sinovijos audiniuose nustatyta remiantis fluorescencinės spektroskopijos, fluorescencijos intensyvumo ir gyvavimo trukmių mikroskopijos bei histologinių vaizdų analizės rezultatais. Tyrimais nustatyta, kad selektyviai sensibilizuoti uždegiminę sinoviją modelyje in vitro galima naudojant ALA bei ALA-Me, o modelyje in vivo tik ALA-Me. Šių pirmtakų indukuotas fotosensibilizatorius protoporfirinas IX yra susikaupęs sinovijos ir kremzlės audinių ląstelėse. Disertaciniame darbe pristatomų tyrimų rezultatai gali būti panaudoti norint ateityje endogeniniais porfirinais pagrįstą sensibilizaciją pritaikyti diagnostikos ir terapijos tikslais reumatoidinio artrito atveju.

Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine der häufigsten Autoimmunerkrankungen des Menschen. Sie ist durch einen chronischen Verlauf mit Allgemeinsymptomen und erosiven Gelenkentzündungen gekennzeichnet. Die klinischen Beschwerden reichen von Morgensteifigkeit der Gelenke bis zu deren Funktionsverlust mit Deformationen. Extraartikuläre Manifestationen, vor allem das kardiovaskuläre System betreffend, erschweren den Krankheitsverlauf und verkürzen die Lebenserwartung. In der Pathogenese der RA steht die Synovitis, die Entzündung der Gelenkinnenhaut, im Mittelpunkt. Die Ansammlung von Lymphozyten und Monozyten in der Synovialmembran und sezernierte proinflammatorische Zytokine bewirken eine Aufrechterhaltung des Entzündungsgeschehens. Das hauptsächlich von Monozyten produzierte Zytokin Tumornekrosefaktor (TNF) spielt eine entscheidende Rolle in diesem Immunprozess. TNF stimuliert Fibroblasten zur Sezernierung destruktiver Enzyme und regt zur Produktion weiterer, proinflammatorischer Botenstoffe an. Klassischerweise wirkt TNF in seiner löslichen Form und bindet an TNF-Rezeptoren auf nahezu allen Körperzellen. Ein weiterer Wirkmechanismus ist die retrograde Signaltransduktion über membranständiges TNF (tmTNF). Die Funktion von tmTNF, als Rezeptor Signale in die tmTNF-tragende Zelle zu vermitteln, wird als Reverse Signaling bezeichnet. Es ist bekannt, dass Reverse Signaling via tmTNF in Monozyten von RA-Patienten Apoptose auslöst und in weiteren komplexen Immunprozessen involviert ist. Die Bedeutung von TNF für die Rheumatoide Arthritis wird nicht zuletzt dadurch unterstrichen, dass die anti-TNF-Therapie einen sehr wirksamen Therapieansatz darstellt. Die Behandlung führt bei ca. zwei Drittel der Patienten zu einer Reduktion der entzündlichen und schmerzhaften Gelenkschwellung und zu einem Sistieren der Gelenkdestruktion. Es ist jedoch bekannt, dass ein Teil der Patienten schlecht auf die Therapie anspricht. Das dadurch verzögerte Erreichen eines guten Therapieerfolgs führt zu einer Verlängerung des Leidens und zu unnötigen, zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen. Gesundheitsökonomisch ist dies ebenfalls kritisch zu sehen, da mit hohen Behandlungskosten zu rechnen ist. Eine Vorhersage des Therapieansprechens ist jedoch aktuell nicht möglich. Ziel dieser Studie war es, einen prädiktiven Marker für das anti-TNF-Therapieansprechen bei Patienten mit RA zu finden. Dabei galt der Bedeutung des Reverse Signaling via tmTNF großes Interesse. In der Studie wurden 20 Patienten mit Rheumatoider Arthritis vor und während einer Therapie mit dem TNF-Antagonist Etanercept insgesamt 24 Wochen betreut. Die Erhebung klinischer Daten, wie die Anzahl der druckschmerzhaften und geschwollenen Gelenke, die Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den Patienten auf einer visuellen Analogskala (VAS) und die Untersuchung der Entzündungsaktivität mit CRP und BSG, erfolgte einmalig vor und alle vier Wochen unter Therapie. Zur Einschätzung der Krankheitsaktivität wurde der Disease Activity Score (DAS) genutzt. Das Therapieansprechen wurde entsprechend einer Klassifikation und der Veränderung der einzelnen klinischen Parameter im Therapieverlauf gewertet. Auf der Suche nach einem prädiktiven Faktor wurden ebenfalls einmalig vor und alle vier Wochen während der Therapie mit Etanercept laborchemische Experimente durchgeführt. Dazu wurden aus dem Blut der RA-Patienten die Monozyten mit Hilfe einer Dichtegradientenzentrifugation und einer Magnetseparation isoliert. Diese wurden hinsichtlich ihrer Expression von tmTNF sowie TNFR1 und TNFR2 nach Inkubation mit entsprechenden Antikörpern durchflusszytometrisch untersucht. Weiterhin wurden die RA-Monozyten mit Etanercept bzw. einer Negativkontrolle inkubiert. Im Anschluss wurde die Apoptose der Monozyten mittels Durchflusszytometrie und Färbung mit Propidiumiodid bzw. Annexin V quantifiziert. Entsprechend den EULAR-Kriterien kam es bei 10 Patienten (53%) zu einem guten, bei 7 Patienten (37%) zu einem mittleren und bei 2 Patienten (10%) zu einem schlechten Ansprechen. Aufgrund der klinischer Beurteilung erfolgte eine Einteilung in zwei Gruppen, sodass unter den Patienten 10 Responder (53%) und 9 (47%) Non-Responder waren. Die Monozyten der RA-Patienten exprimierten tmTNF mit einer mittleren Fluoreszenzintensität (MFI) von 14,23 ± 3,04. Es wurde eine MFI für TNFR1 mit 31,84 ± 12,99 und für TNFR2 mit 30,02 ± 8,9 gemessen. Die Inkubation der RA-Monozyten mit Etanercept bzw. mit der Negativkontrolle ergab unterschiedliche Resultate innerhalb der Patientengruppe. Dabei wurde die Apoptose der Monozyten in Spontanapoptose (Negativkontrolle) und in Reverse Signaling induzierte Apoptose eingeteilt. Vor Beginn der anti-TNF-Therapie zeigte ein Teil der Patienten eine niedrige Spontanapoptose und eine erhöhte Reverse Signaling induzierte Apoptose. Die Monozyten der anderen RA-Patienten zeigten umgekehrt eine hohe Spontanapoptose und eine niedrige Reverse Signaling induzierte Apoptose. Im Folgenden wurde der Einfluss der Etanercept-Therapie auf die Apoptose der Monozyten untersucht. Es wurde ein Anstieg der niedrigen Spontanapoptose bzw. Reverse Signaling induzierte Apoptose und ein Abfall der hohen Spontanapoptose bzw. Reverse Signaling induzierte Apoptose gesehen. Bezieht man in die Analyse das Therapieansprechen mit ein, so ergibt sich für Responder eine initial hohe Spontanapoptose, die unter Therapie signifikant sinkt. Non-Responder hingegen haben vor Therapie eine niedrige Spontanapoptose, die unter einer Therapie mit Etanercept ansteigt. Für den Verlauf der Reverse Signaling induzierte Apoptose unter der anti-TNF-Therapie gab es keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Therapieansprechens. Im Fisher-Exact-Test zeigte sich eine deutliche Tendenz (p=0,07), dass Patienten mit niedriger Spontanapoptose bzw. hoher Reverse Signaling induzierter Apoptose zu Studienbeginn schlecht auf die Therapie ansprechen. Dieses Ergebnis konnte mit Einzelparametern verifiziert werden. Die Studie kam zu dem Schluss, dass RA-Patienten, deren Monozyten eine niedrige Reverse Signaling induzierte Apoptose bzw. eine hohe Spontanapoptose aufwiesen, besser auf eine anti-TNF-Therapie mit Etanercept ansprachen. Dieses Ergebnis kann hilfreich für die Entwicklung einer entscheidenden Diagnostik vor Therapieeinstellung sein und leistet einen Beitrag für die Vorhersage des Therapieansprechens.

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory joint disease associated with high levels of tumour necrosis factor-alpha (TNF-a) in synovial fluid and synovial tissue (Saxne et al., 1989). Thalidomide is a proven inhibitor of the biological synthesis of TNF-a (Sampaio et al., 1991) and is believed to rely on this action for its suppression of the wasting of tissue which accompanies RA. Oral administration of thalidomide has proven to be effective in RA, but unacceptable side effects are easily provoked (Gutierrez-Rodriguez, 1984). Administration of thalidomide via the dermal route can down-regulate TNF-a production in and around the affected joint, and this without raising the systemic blood level to a problematical level. Based on thalidomide's physicochemical properties, it is unlikely that it can be delivered percutaneously at a dose required for RA. Therefore, we have embraced the idea of using N-alkyl analogues of thalidomide. The most important feature that an analogue of this compound might contribute is decreased crystallinity and increased lipophilicity. Ordinarily both these parameters should favour percutaneous delivery. The current study was primarily aimed at exploring the feasibility of percutaneous delivery of thalidomide and subsequently, three of its odd chain IV-alkyl analogues (methyl, propyl and pentyl) via physicochemical characterization and assessment of their innate abilities to diffuse through skin as an initial step towards developing a topical dosage form for the best compound. The biological activities, more specifically their potential to inhibit the production of TNF-a was determined for thalidomide and its N-alkyl analogues. In order to achieve the objectives, the study was undertaken by synthesizing and determining the physicochemical parameters of thalidomide and its N-alkyl analogues. A high level of crystallinity is expressed in the form of a high melting point and heat of fusion. This limits solubility itself, and thus also sets a limit on mass transfer across the skin. Generally, the greater a drug's innate tendency to dissolve, the more likely it is that the drug can be delivered at an appropriate rate across the skin (Ostrenga et al., 1971). Therefore, the melting points and heats of fusion were determined by differential scanning calorimetry. Aqueous solubility and the partition coefficient (relative solubility) are major determinants of a drug's dissolution, distribution and availability. N-octanollwater partition coefficients were determined at pH 6.4. Solubilities in water, a series of n-alcohols and mixed solvents were obtained, as well as the solubility parameters of the compounds in study. Secondly, in vitro permeation studies were performed from these solvents and vehicles using vertical Franz diffusion cells with human epidermal membranes. Thirdly, tumour necrosis factor-alpha (TNF-a) inhibition activities were assessed for thalidomide and its N-alkyl analogues. By adding a methyl group to the thalidomide structure, the melting point drops by over 100°C and, in this particular instance upon increasing the alkyl chain length to five -CH2- units the melting points decrease linearly. Heats of fusion decreased dramatically upon thalidomide's alkylation as well. Methylation of the thalidomide molecule enhanced the aqueous solubility 6-fold, but as the alkyl chain length is further extended from methyl to pentyl, the aqueous solubility decreased exponentially. The destabilization of the crystalline structure with increasing alkyl chain length led to an increase in lipophilicity and consequently an increase in solubility in nonpolar media. Log partition coefficients increased linearly with increasing alkyl chain length. Solubilities in a series of n-alcohols, methanol through dodecanol, were found to be in the order of pentyl > propyl > methyl > thalidomide. The N-alkyl analogues have more favourable physicochemical properties than thalidomide to be delivered percutaneously. The in vitro skin permeation data proved that the analogues can be delivered far easier than thalidomide itself. N-methyl thalidomide showed the highest steady-state flux through human skin from water, n-alcohols and combination vehicles. Thalidomide and its N-alkyl analogues were all active as TNF-a inhibitors. Finally, active as a TNF-a inhibitor, N-methyl thalidomide is the most promising candidate to be delivered percutaneously for treatment of rheumatoid arthritis, of those studied. / Thesis (PhD (Pharmaceutics))--PU for CHE, 1999.

Die rheumatoide Arthritis ist eine chronisch entzündliche Gelenkentzündung, deren Ursachen bis dato ungeklärt bleibt. Der Verlauf der Erkrankung führt zu irreversiblem Zerstörung von Knorpel, Knochen und umgebenden Geweben in den betroffenen Gelenken. Es scheint jedoch klar, dass Synovialzellen, Knorpelzellen und Zytokine eine entscheidende Rolle im Fortschreiten der Erkrankung spielen. IL17 ist ein kürzlich entdecktes Zytokine, welches im besonderen Maßen mit der rheumatoiden Arthritis in Verbindung gebracht wird. Es liegt in der Synovialflüssigkeit und im Serum von Patienten mit rheumatoider Arthritis in deutlich höherer Konzentration vor als in anderen Gelenks-zerstörenden Erkrankungen wie z.B. der Osteoarthritis. Eine kürzlich entdeckte Zellpopulation konnte als chondrogene Vorläuferzellen charakterisiert werden. Da sie einen IL17-Rezeptorkomplex exprimieren, ist anzunehmen, dass eine IL17 Stimulation der chondrogenen Vorläuferzellen zu Veränderungen in deren Synthesemustern führt. Methode: Chondrogenen Vorläuferzellen konnten aus menschlichem Knorpel von Patientin mit rheumatoider Arthritis gewonnen und in Kultur gehalten werden. Die Zellen wurden mit IL17 inkubiert und deren Reaktion durch Zellkulturstudien, real-time-PCR, Immunfluoreszenz und western blot untersucht. Ergebnisse: Die IL17 Stimulation der chondrogenen Vorläuferzellen führte zu einer Suppression des Zellwachstums in den ersten Tagen der Zellkultur. Folgende mRNA Moleküle konnten erstmals in den chondrogenen Vorläuferzellen nachgewiesen werden: IL6, IL1,MMP3, MMP14,MMP15, MMP17 NFkB, , MAPK1, IL1, Aggrecan, ADAMTS-5 und TIMP3. Die IL17 Stimulation führte zu einer Erhöhung der Expression von MMP3, MMP17, IL6 und NFkB in den chondrogenen Vorläuferzellen. MMP14 und MMP15 zeigten sich nicht beeinflusst in ihrem Expressionsmuster. Anschließend konnten die Proteine MMP3 und IL6 stellvertretend in den chondrogenen Vorläuferzellen nachgewiesen werden. Ein IL17 Antikörper konnte den zuvor gezeigten Effekt von IL17 auf die IL6 Expression erfolgreich blocken. Schlussvolgerung: chondrogenen Vorläuferzellen scheinen in einem bestimmten Expressionsmuster auf die IL17 Stimulation zu reagieren. Gerade diese Reaktion scheint zum weiteren Fortschreiten der rheumatoiden Arthritis zu führen. Aufgrund der vielen bereits gezeigten Effekte von IL17 auf Gewebe in der rheumatoiden Arthritis scheint IL17 ein vielversprechendes Ziel in der zukünftigen Therapie der Erkrankung darzustellen.

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, deteriorative disease, which leads to psychological distress. &lsquo / Conservation of Resources theory (COR)&rsquo / is a relatively recent stress model, developed by Hobfoll (1988, 1989). This resource-oriented theory is based on the assumption that psychological stress is a reaction to a threat of loss of resources, loss of resources and/or lack of resource gain after investment in resources. Religiousness, coping abilities, coping self-efficacy and social support are very important personal resources, which have been found to protect individuals against psychological distress. The aim of the present study was to examine the predictive values of socio-demographic and illness related variables, religiousness, perceived social support, ways of coping, resource loss and arthritis self efficacy for both psychological distress (anxiety and depression) and posttraumatic growth (PTG) of RA patient. In addition, the COR theory was tested for a chronic debilitating illness. Data were collected by administering eight scales to one hundred and seventeen RA patients in the Rheumatology and Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of Ankara Numune Hospital. As a result of the regression analysis, it was found that being female, fatigue, resource loss, helplessness coping and perceived social support were significant predictors of anxiety. Impact of illness on daily activities, resource loss, problem solving coping and arthritis self-efficacy were significant predictors of depression. Gender, perceived severity of the illness, perceived social support and problem solving coping were significant predictors of PTG. Perceived social support was not related to depression and total psychological distress whereas it was related to anxiety and PTG. Religiousness was not related to psychological distress and PTG. The results of the study were discussed within the relevant literature, shortcomings of the current study, clinical implications and suggestions for future research were proposed.