La Fièvre de la Vallée du Rift (FVR) est une zoonose observée pour la première fois au Kenya en 1930 qui s'est peu à peu propagée à la plupart des pays d'Afrique. La FVR est une maladie à transmission vectorielle dont le virus appartient au genre Phlebovirus de la famille des Bunyaviridæ. En Afrique de l'Est, l'émergence de foyers est prédite par des modèles statistiques, ce qui n'est pas le cas en Afrique de l'Ouest où les facteurs et les mécanismes en jeu sont encore mal définis. L'objectif de cette thèse est d'identifier les facteurs et les processus épidémiologiques expliquant l'émergence de foyers de FVR au Sénégal, en mettant en œuvre une approche éco-épidémiologique centrée sur les principaux moustiques vecteurs du virus. Par l'étude de variables environnementales et climatiques et par leur exploitation dans des modèles mathématiques, nous avons tenté de répondre à deux questions épidémiologiques majeures : (1) quelles sont les zones potentiellement à risque, et (2) quelles sont les périodes favorables à l'apparition de foyers. L'étude a été menée à l'échelle locale, dans une zone d'environ 10 km2 autour du village de Barkedji situé dans la région sylvo-pastorale du Ferlo.Pour localiser les zones à risque de transmission du virus, nous utilisons la télédétection et l'analyse paysagère afin de caractériser l'environnement favorable aux deux principaux candidats vecteurs du virus, Aedes vexans et Culex poicilipes. Pour identifier les périodes à risque, nous avons développé un modèle d'abondance de populations de moustique des deux espèces vectrices prenant en compte la dynamique des gîtes larvaires (les mares), et dont les simulations ont été validées avec des données de terrain de capture de moustiques. Pour se faire, nous avons dû préalablement développé un modèle dynamique de hauteur d'eau des mares temporaires, modèle calibré et validé à partir de données de terrain et de données d'observation de la Terre.Les résultats de l'analyse paysagère ont confirmé que les milieux favorables aux vecteurs de la maladie pouvaient être caractérisés par télédétection. Ils ont aussi mis en évidence l'importance des mares et de la densité de végétation environnante, et ont abouti à une cartographie de l'hétérogénéité spatiale du risque de circulation de la FVR. Les résultats de l'analyse temporelle ont montré que les années de circulation active du virus coïncidaient avec les années pour lesquelles les deux espèces de moustiques étaient présentes en forte quantité. On observe ainsi deux années à très forte densité des deux moustiques vecteurs, en 1987 et en 2003, correspondant aux années d'épidémie/épizootie les plus importantes dans la région. / The Rift Valley fever (RVF) is an arboviral zoonosis, first identified in Kenya in 1930, which has spread over many African countries. The RVF virus (RVFV) is a mosquito-borne virus member of the family Bunyaviridae, genus Phlebovirus. Statistical models that are used for predicting RVF outbreaks in East Africa do not work in West Africa where the factors and processes involved are still not well described. The aim of this thesis is to identify the factors and epidemiological processes that explain the emergence of RFV outbreaks in Senegal. To achieve that, we have chosen an eco-epidemiological approach targeted on the main candidate mosquito vectors of the RFV virus. By using the environmental and climatic variables and by their exploitation in mathematical models, we tried to answer two major epidemiological questions: (1) where are the potential zones at risk? And, (2) when are the periods favourable to RFV outbreaks?The study has been carried out at a local scale, in an area of about 10 km2 centred on the village of Barkedji in the pastoral Ferlo region in northern Senegal.When identifying risk areas for virus transmission, we used remote sensing and landscape analysis to characterize favourable environments fot the two main candidate vectors, Aedes vexans and Culex poicilipes (Diptera: Culicidae). For predicting risk of RVF outbreaks, we developed a mosquito population model for the two vector species taking into account the dynamics of the ponds as breeding sites. The results of the simulation have been validated with captured mosquito field data. This required the prior development of a temporary pond dynamics model that was calibrated and validated with field and remote sensing data.The results of the landscape analysis confirmed that favourable environments for the mosquito vectors of the RVF could be characterised by remote sensing. The importance of the ponds and the surrounding vegetation density was also highlighted, allowing to map the spatial heterogeneity of RVF circulation risk. The results of the mosquito model simulations showed that years of active virus circulation matched the years when both vector species were densely present. Indeed, the simulations showed high mosquito densities in 1987 and 2003, which correspond to the most important epidemic and epizootic events in that region.

L'autophagie maintient l'homéostasie cellulaire en dégradant les composants cellulaires. Chez l'humain, les protéines LC3 jouent un rôle central dans l'autophagie en interagissant avec d'autres facteurs contenant des régions d'interaction LC3 (LIR). Cette thèse porte sur le rôle de différents facteurs contenant des LIR, tels que le facteur nucléaire DOR et la protéine NSs du virus de la fièvre de la vallée du Rift (VFVR). Les protéines LC3 sont principalement présentes dans le noyau des cellules au repos normales, et leur passage au cytosol en réponse au stress nécessite une interaction avec DOR. Récemment, il a été démontré que cette interaction entre DOR et LC3B dépend de la désacétylation de deux résidus lysine conservés (K49/K51 de LC3A et K46/K48 de GABARAP). Cependant, les détails mécanistiques du rôle des résidus lysine individuels dans le transfert d'autres protéines LC3 demeurent inconnus. De plus, la caractérisation de l'interaction NSs-LC3 ainsi que son impact sur l'autophagie lors de l'infection par le RVFV demeurent évasives. Par conséquent, l'objectif de ces études est d'investiguer les différences structurelles et fonctionnelles des protéines humaines LC3 à différents stades de l'autophagie via leur interaction avec DOR et NSs. Nos études biophysiques et structurales ont permis d’identifier des éléments clés déterminant la spécificité de la région d'interaction LC3 de DOR (DORLIR) pour GABARAP. Nos études structurales ont défini une conformation en feuillet  chez DORLIR lorsqu'elle est en complexe avec GABARAP, ce qui joue un rôle important dans l'établissement de cette spécificité. Les études structurales ont également montré que l'acétylation de la deuxième Lys de GABARAP ou LC3A perturbe des interactions clés du W35 de DORLIR, ce qui conduit à une diminution de l'affinité qui est cohérente avec nos résultats ITC. Ces résultats ont été confirmés grâce à des expériences cellulaires en utilisant des substitutions K-en-Q pour imiter l'acétylation des Lys. En cellules, les substitutions K-en-Q à la deuxième Lys ont entravé le transfert cytoplasmique de GABARAP et de LC3A, ainsi que leur colocalisation avec DOR, tandis que les substitutions K-en-Q à la première Lys se comportent comme des protéines de type sauvage. Dans l'ensemble, la désacétylation de la deuxième Lys conservée est cruciale pour le transfert cytoplasmique de GABARAP et LC3A lors de l'autophagie, ce qui diffère de ce qui a été observé auparavant avec LC3B, où la désacétylation des deux Lys était nécessaire. Cette étude fournit également des informations sur les interactions entre la protéine NSs du VFVR et les protéines LC3, ainsi que l'impact de NSs sur l'autophagie lors de l'infection par le VFVR. Nous avons identifié quatre motifs potentiels d'interaction LC3 (NSs1-4) dans la protéine NSs, et des études d’ITC ont démontré que NSs4 interagit avec une affinité sous micromolaire-micromolaire avec les protéines LC3 humaines. De plus, nous avons confirmé que les protéines LC3 interagissent avec NSs dans les cellules, et que chez les cellules infectées par le RVFV, LC3A colocalise avec NSs. Dans l'ensemble, les résultats indiquent que la protéine NSs joue un rôle clé dans la modification de l'autophagie lors des infections par le VFVR. / Autophagy maintains cellular homeostasis through catabolism of cellular components including organelles, proteins, and pathogens. In humans, the six LC3 (Microtubule-associated protein 1 light chain 3) protein (LC3A, LC3B, LC3C, GABARAP, GABARAPL1 and GABARAPL2) play a pivotal role in autophagy through interactions with other factors that contain LC3-interacting regions (LIRs). This study focuses on the role of different factors that contain LIRs such as the nuclear factor DOR and the NSs protein from the RVFV. LC3 proteins are predominantly present in the nucleus of normal resting cells and their shuttling to the cytosol in response to stress requires interaction with DOR. Recently, this interaction between DOR and LC3B was shown to depend on the deacetylation of two conserved Lys residues (K49/K51in LC3 subfamily proteins and K46/K48 in GABARAP subfamily proteins). However, the mechanistic details of the role of the individual Lys residues in the shuttling other LC3 proteins is unknown. In addition, the characterization of NSs-LC3 interaction as well as its impact on RVFV (Rift Valley fever virus) infection on autophagy remains elusive. Therefore, the goal of these studies is to investigate the structural and the functional differences of the six human LC3 proteins in different stages of autophagy through their interaction with DOR and NSs. Our biophysical and structural studies identified key elements determining the specificity of the LIR from DOR (DORLIR) for the GABARAP subfamily. Our structural studies defined a -sheet conformation in DORLIR when complexed with GABARAP, which is important role for establishing this specificity. ITC studies with acetylated versions of LC3A and GABARAP demonstrated that acetylation of the second Lys significantly decreases binding to the DORLIR whereas acetylation at the first Lys has little to no effect. Our structural studies also demonstrate that acetylation at the second Lys of either GABARAP or LC3A disrupts key interactions between W35 of the DORLIR, which leads to the decreased affinity. The in vitro results were verified in cellular experiments using K-to-Q substitutions to mimic Lys acetylation. In cells, K-to-Q substitutions at the second Lys impaired the cytoplasmic shuttling of both GABARAP and LC3A from the nucleus as well as their colocalization with DOR, whereas K-to-Q substitutions at the first Lys behaved like wild-type proteins. Taken together, the deacetylation of the second conserved Lys is critical for the cytoplasmic shuttling of GABARAP and LC3A during autophagy, which is in contrast to what was observed with LC3B where deacetylation of both Lys was required. This study also provides insights into interactions between the NSs protein of RVFV and LC3 proteins and the impact of NSs on autophagy during RVFV infection. We identified four potential LIR motifs (NSs1-4) in the NSs protein and ITC studies demonstrated that NSs4 interacts with submicromolar-micromolar affinity with the human LC3 proteins. In addition, we confirmed that LC3 proteins interact with NSs in cells and that in RVFV infected cell LC3A colocalizes with NSs. Taken together, the results indicate that the NSs protein plays a key role in altering autophagy during RVFV infections.

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