Titre de l'écran-titre (visionné le 29 novembre 2023) / La Maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative dévastatrice et irréversible. Un changement majeur qui précède l'agrégation et pathologie de la protéine tau déclenche par sa phosphorylation sur des région qui ne doivent pas l'être (ce qu'on appelle une hyperphosphorylation). A court terme, l'état de phosphorylation de tau devient très volatile face à certaines conditions, notamment aux changements de températures corporels durant le sommeil. En nous inspirant de cet étendu de températures circadiens, nous avons postulé l'hypothèse qu'avec le modèle expérimental des cellules neuroblastomes humaines (SH3R), les variations de températures mèneraient aux changements d'activités de kinases et phosphatases (dont les majeures protéines responsables pour contrôler les niveaux de phosphorylation de tau), ceux qui, à leur tour impacteraient le clivage et la sécrétion de tau. Le rythme circadien, sans aucun traitement, a influencé tau en augmentant sa sécrétion durant la nuit comparée à son niveau durant la journée. En exposant les cellules à une température hypothermique légère (35°C), nous avons remarqué une hyperphosphorylation de tau, ainsi qu'une baisse de sa sécrétion. L'opposé a été observé face à une hyperthermie légère (38°). Par la suite, nous avons investigué si ces observations proviennent des changements sur la kinase (GSK-3B) et le phosphatase (PP2AC). En inhibant PP2AC (l'okadaïque acide et le LB100), et GSK-3B (AR-A014418), nous avons sélectionné les doses et temps de traitement optimaux. Ainsi, AR a réussi à empêcher l'hyperphosphorylation de tau induit par l'hypothermie. Le clivage de tau n'a par contre pas démontré un impact suffisamment causal entre les niveaux de phosphorylation et sécrétion dans les conditions testées. Des manipulations complémentaires avec les cellules et chez la souris soumis aux inhibiteurs et les modulations de température nous aideraient à comprendre davantage sur les indications précoces qui risquent traduire à des cascades pathologiques de tau durant les étapes neurodégénératives de la MA. / Alzheimer's Disease (AD) is a devastating and irreversible neurodegenerative disease that affects many cognitive faculties. A major hallmark of initial aggregation and pathogenetic stages of the tau protein at risk of developing into AD pathology is identified by its phosphorylation on certain regions of its sequence where it does not belong (termed as hyperphosphorylation). The phosphorylation state on tau transiently becomes very volatile against certain conditions including core temperature changes in the sleep-wake cycle. Based on this scale of circadian temperature variations, we hypothesized that using human neuroblastoma cells (SH3R) subjected to temperature modulations would induce changes in intracellular kinase and phosphatases (known as major proteins controlling tau phosphorylation), thus impacting tau cleavage and secretion. We observed that the circadian rhythm by itself induced a heightened level of tau secretion during the night compared to that during the daytime. Treating the cells to a mild hypothermic temperature (35°C) induced tau hyperphosphorylation, as well as reduced secretion levels. Conversely, the opposite was observed under mild hyperthermic temperature (38°C). We then assessed whether these changes were performed by the major tau kinase (GSK-3B) and phosphatase (PP2AC). We performed preliminary experiments on their inhibitors (AR-A014418 for kinase, okadaic acid and LB100 for phosphatase), which were required to then examine tau status under the same temperature modulations as above. Thus far, AR inhibitor successfully reduced the expected hypothermia-induced hyperphosphorylation. However, tau cleavage was not observed as a mediating stage between tau phosphorylation and secretion activities under the tested conditions. Complementary experiments with cells and mice are needed to assess tau phosphorylation, cleavage and secretion changes under the same temperature modulations and the remaining inhibitors mentioned to obtain a more comprehensive profile on early tau changes which risk cascading into its pathology in the brain and lead to neurodegenerative stages of AD.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Le travail de nuit se développe de plus en plus dans nos sociétés. Beaucoup de travailleurs se plaignent d'un tel horaire, particulièrement à cause des troubles du sommeil. Une des principales hypothèses expliquant ces troubles repose sur l'adaptation des rythmes circadiens. Les travailleurs de nuit doivent travailler à un moment où leur horloge biologique les prépare au sommeil et dormir à un moment où leur organisme est en phase d'activation. Il semble que l'horloge biologique s'adapte peu à cette inversion du cycle éveil-sommeil, mais peu de recherches ont mesuré l'activité circadienne chez de véritables travailleurs de nuit. Trente travailleurs du secteur de la santé ont complété le protocole de recherche qui consistait en 14 jours d'agenda de sommeil et 24 heures d'évaluation du rythme circadien de la mélatonine en laboratoire. Les sujets étaient répartis en deux groupes : un groupe de 15 personnes rapportant peu ou pas de troubles du sommeil et un groupe de 15 personnes signalant des troubles plus sévères. Les résultats ont montré qu'une plus grande proportion de mélatonine sécrétée durant le jour était associée à une meilleure qualité de sommeil diurne. Toutefois, il semble que le moment de la sécrétion de la mélatonine n'est pas une condition suffisante à une bonne qualité de sommeil diurne, puisque la moitié du groupe des personnes rapportant peu de problèmes présentait une sécrétion essentiellement nocturne de la mélatonine. Ces résultats nous amènent à penser que certains travailleurs sont plus tolérants que d'autres à une désynchronisation entre leurs rythmes circadiens et leur sommeil. Puisque les deux groupes avaient un profil similaire pour leurs caractéristiques individuelles et professionnelles, il serait peut-être pertinent d'explorer la source de cette tolérance à l'inversion du cycle éveil-sommeil imposé par le travail de nuit.

L’inadaptation des travailleurs aux horaires de nuit est très souvent la cause de nombreux accidents de travail, de diminution de la performance ou de dégradation de leur santé affectée par des pathologies principalement liées aux troubles des rythmes circadiens. Les conséquences socio-économiques sont énormes et cette problématique va encore s’étendre dans le futur avec les exigences et les nécessités du travail de nuit. L’absence de la lumière naturelle du jour et les caractéristiques spectrales impropres des lumières artificielles utilisées la nuit sont généralement responsables de cette inadaptation au travail de nuit. De nombreuses recherches scientifiques ont montré l’existence d’interactions entre lumière, oeil et horloge biologique. Puisque les ondes bleues et rouges, en particulier, joueraient un rôle déterminant dans l’accroissement et le maintien de la vigilance des travailleurs, le laboratoire de photobiologie de l’université Laval propose, dans le cadre de ses activités de recherche, une solution de contrôle de l’horloge biologique par une lumière artificielle spécifique dans le but de favoriser l’adaptabilité des travailleurs aux horaires de nuit. La solution préconisée consiste en un dispositif de transformation d’un signal électrique de faible puissance en signal photonique calibré, riche en bleu et légèrement dosé de rouge. Pour évaluer son efficacité, notamment sur l’état de vigilance, nous avons conçu et développé une méthodologie comprenant un banc d’essai et une expérience dans un espace multivariable capable de traduire les modifications générées sur les comportements psychophysiologiques. La concentration de la mélatonine1 est la mesure la plus privilégiée comme marqueur de phase circadienne et de la réponse de l’horloge biologique. Mais son utilisation est ardue, contraignante et son obtention est non instantanée. C’est pourquoi nous proposons aussi d’explorer, au moyen de la méthodologie développée, la variabilité du rythme cardiaque comme marqueur biologique des effets de la lumière. Le rythme cardiaque présente l’avantage d ’être facilement accessible, sa mesure est non invasive et sa réponse est presque immédiate à des phénomènes rapides comme la lumière. De plus, la relation établie entre température et vigilance pourrait être reflétée similairement avec les composantes très basses fréquences de la variabilité du rythme cardiaque, lesquelles caractérisent le phénomène de la thermorégulation. C’est dans cette perspective que nous chercherons à mettre en évidence, dans la variabilité du rythme cardiaque, un marqueur spécifique des effets d ’un signal photonique calibré. Nous introduirons aussi l’utilisation d’outils d’analyses spectrales que nous appliquerons sur des fenêtres temporelles glissantes d’une largeur contrôlée. La méthodologie arborée, avec la représentation spectrale de la variable du rythme cardiaque, a permis d ’identifier une sensibilité marquée, principalement des composantes de la thermorégulation (0,02 - 0,05 Hz), aux signaux photoniques combinant des ondes bleues et rouges. Le signal photonique bichromatique bleu rouge puisé (BR ) semblerait montrer une efficacité encore plus élevée comparée au signal bleu rouge continu (BR). Cette efficacité est interprétée indirectement par un accroissement de la vigilance, car l’énergie de la thermorégulation baisse avec l’augmentation de la température corporelle qui est elle-même corolaire à l’augmentation de la vigilance.

Environ 2.6% de Canadiens souffrent du trouble affectif saisonnier (TAS), un syndrome caractérisé par des épisodes dépressifs cycliques à l’automne et l’hiver avec rémission naturelle au printemps ou à l’été. Même si l’origine de ce trouble demeure inconnue, le consensus général est que les gens atteints de TAS seraient plus vulnérables à la baisse de l’exposition lumineuse à l’automne/hiver ce qui pourrait entraîner un dérèglement de certains neurotransmetteurs (possiblement la sérotonine et/ou la dopamine). Or, ceux-ci sont impliqués dans la modulation de la sensibilité des photorécepteurs rétiniens. L’électrorétinogramme (ERG) permet de mesurer objectivement et de façon non invasive ces dérèglements neurochimiques rétiniens. Puisque la luminothérapie est le traitement de choix pour traiter les patients atteints de TAS et que son effet transige par la rétine et non la peau, il est possible d’évaluer le mécanisme biologique de ce traitement par l’ERG. Les objectifs généraux de cette thèse visent l’approfondissement des connaissances sur l’électrorétinogramme (ERG) au niveau circadien et méthodologique, l’évaluation de l’existence d’un patron saisonnier de la sensibilité rétinienne chez des patients atteints de TAS ainsi que des changements associés à l’utilisation de la luminothérapie. Le premier article évalue l’impact sur les enregistrement ERG photopique et scotopique de ne pas dilater les pupilles pharmacologiquement. Il est mentionné qu’il pourrait être possible, en recherche, d’effectuer un test ERG sans dilater les yeux si les intensités lumineuses augmentent et si le fond lumineux est adapté. Nous concluons également qu’en clinique, les intensités lumineuses standard ne permettent pas d’atteindre le plein potentiel rétinien. La seconde étude montre une corrélation entre la variation circadienne, telle que mesurée par l’ERG (matin et soiéer) et la concentration de mélatonine salivaire. Ces résultats précisent l’impact de la mélatonine sur la vision diurne et nocturne, amenant des répercussions sur les protocoles d’ERG en recherche. Finalement, la troisième étude montre l’existence d’un patron saisonnier de la sensibilité rétinienne chez gens atteints de TAS et des changements à l’ERG associés à l’effet thérapeutique de la luminothérapie. Cette étude est la première à évaluer avec l’ERG la sensibilité rétinienne (cônes et bâtonnets) chez des patients atteints de TAS en plus de démontrer un effet biologique de la luminothérapie sur les fonctions rétiniennes. Un nouveau modèle neurochimique est proposé suite à ces découvertes. / About 2.6% of Canadians suffer from Seasonal Affective Disorder (SAD), a syndrome characterized by cyclic depressive episodes occurring during fall and winter with remission in spring and summer. Although the etiology of SAD is unknown, the general consensus is that SAD patients could be more vulnerable to the decrease in light exposure in the fall/winter which could trigger some neurotransmitter dysregulation (possibly serotonin and/or dopamine). In the retina, these neurotransmitters are implicated in the modulation of photoreceptor sensibility. The electroretinogram (ERG) allows a direct and objective measure of these retinal dysregulations. Since light therapy (LT) is the treatment of choice for SAD and the therapeutic effect of LT appears to be mediated through the eyes and not the skin, it is possible to investigate the biological mechanism of LT using the ERG. The aim of this thesis is to better understand the circadian and methodology of electroretinogram (ERG) and evaluate the existence of a seasonal pattern in retinal sensitivity in SAD patients as well as the impact of LT. The first paper assesses the impact of photopic and scotopic ERG recording in a non pharmacologically dilated eyes. We report that it may be possible in research practice to perform ERG without dilating the eyes if the intensity of the flash is increased along with the adapting background. We also concluded that in clinical practice, the current standard flash is not adequate to yield to an optimal retinal stimulation. The second paper shows a correlation between diurnal variations (morning Vs evening) in retinal function and the presence of melatonin secretion in the saliva. These results bring precision of the impact of day versus night vision on the ERG response which could have some impact in research practice. Finally, the third paper demonstrates a seasonal pattern in retinal sensitivity in SAD patients and ERG changes associated with the therapeutic effect of LT. This study is the first to investigate cone and rod functions in SAD patients with the ERG as well as to report a biological effect of LT on retinal function in SAD patients. A the end, a new neurochemical model is proposed.

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

La mélatonine est connue pour agir directement sur l’horloge circadienne. L’agomélatine est un antidépresseur présentant des propriétés agonistes MT1/MT2 et antagonistes 5-HT2C. Tout d’abord, nous avons évalué les effets de l’agomélatine, de la mélatonine et d’un antagoniste 5-HT2C sur deux sorties de l’horloge (rythme de la mélatonine endogène et de la température corporelle). Les résultats obtenus suggèrent une action centrale de l’agomélatine et de la mélatonine, directement sur l’horloge via les récepteurs MT1/MT2, en induisant une augmentation de l’amplitude et une avance de phase du rythme de mélatonine. Pour la température corporelle, l’ensemble des drogues augmente l’amplitude du rythme, suggérant une action des propriétés agonistes MT1/MT2 et/ou antagonistes 5-HT2C de l’agomélatine. Puis, l’étude sur l’expression du gène horloge Per1, a révélé un effet supérieur de l’agomélatine par rapport à la mélatonine, mais seulement le jour du traitement. L’agomélatine pourrait agir sur la machinerie moléculaire de l’horloge, ce qui reste à exploiter davantage. Ces nouvelles données contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes d’action de l’agomélatine. / Melatonin is known to act directly on the circadian clock. Agomelatine is an antidepressant with MT1/MT2 agonist and antagonist 5-HT2C properties. First, we evaluated the effects of agomelatine, melatonin and 5-HT2C antagonist on two clock outputs (rhythm of endogenous melatonin and body temperature). The results suggest a central action of agomelatine and melatonin, directly on the circadian clock via MT1/MT2 receptors, inducing an increase on the amplitude and a phase advance of the rhythm of melatonin. For body temperature, all drugs increased the amplitude of the rhythm, this suggest an action of MT1/MT2 agonist and antagonist 5-HT2C properties of agomelatine. Secondly, the study on the expression of clock gene Per1 revealed a greater effect of agomelatine compared to melatonin, but only on the day of treatment. Agomelatine could act on the molecular machinery of the clock, but requires further investigations. These new data allow a better understand of the mechanisms action of agomelatine.

Reproduction de : Habilitation à diriger des recherches : Sciences physiques : Lille 1 : 2006. / N° d'ordre (Lille 1) : 547. Synthèse des travaux avec publications reproduites en annexe. Curriculum vitae. Titre provenant de la page de titre du document numérisé. Bibliogr. p. 417-425. Liste des publications et communications.

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

Tous les organismes présentent des rythmes biologiques sous le contrôle d’horloges internes synchronisées sur le cycle jour-nuit. La perturbation des horloges (travail posté chez l’homme) conduit souvent à des troubles métaboliques. A l’inverse, obésité et diabète sont associés à des perturbations circadiennes. Mon but est de comprendre les mécanismes impliqués dans le lien réciproque entre perturbations circadiennes et troubles métaboliques. Une première partie révèle le rôle de la leptine dans les troubles circadiens de souris génétiquement obèses, au niveau central et périphérique. Dans une seconde partie, nous montrons que l’altération des cycles jour-nuit induit une désynchronisation circadienne chez un rongeur diurne, entraînant un état pré-diabétique et un vieillissement prématuré des cellules hépatiques. Nos résultats ouvrent la voie à des traitements préventifs visant à diminuer les troubles circadiens des patients obèses et les troubles métaboliques des travailleurs postés. / Most organisms exhibit biological rhythms, generated endogenously by circadian clocks, which are synchronized on the light-dark cycle. Disrupting circadian clocks (e.g, shiftwork) lead in most cases to the occurrence of metabolic disorders. Conversely, obesity and diabetes are associated with circadian disruptions. The aim of my project is to provide new insights in the understanding of mechanisms underlying the reciprocal relationships between circadian disruptions and metabolic disorders. We show in a first part that leptin is involved in circadian disturbances of genetically obese mice, at both central and peripheral levels. In a second part, by altering the light-dark cycle, we induce the circadian desynchronization of a diurnal rodent, which leads in turn to a pre-diabetic state associated with accelerated aging of hepatic cells. Our results pave the road to preventive treatments aiming at reducing circadian disruptions in obese patients and metabolic disorders in shiftworkers.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.