La protéine tau est un marqueur pathologique important de la maladie d’Alzheimer car son niveau de phosphorylation et d’agrégation sont en corrélation avec la progression de la maladie. Les troubles du sommeil sont fréquents dans la maladie d'Alzheimer et inversement les études longitudinales montrent que les personnes présentant des troubles du sommeil sont plus à risque de développer la maladie d’Alzheimer. Cependant, on ne sait pas par quels mécanismes le manque de sommeil contribue au développement de la maladie. Mon laboratoire d’accueil à précédemment démontré que la température centrale peut affecter la phosphorylation de la protéine tau et que la température corporelle suit des oscillations circadiennes, nous avons émis l'hypothèse que la phosphorylation de la protéine tau pourrait être soumise à des oscillations circadiennes dues à la température corporelle. L’objectif de cette thèse était de déterminer si la phosphorylation de tau suit un rythme circadien et si la température corporelle et le sommeil sont impliqués dans le processus. Dans un premier temps, nous avons montré que la phosphorylation de tau suit un rythme circadien : lorsque les animaux dorment, leur température est plus basse et la protéine tau est plus phosphorylée, inversement, pendant l’activité, la température corporelle est plus haute, et tau est déphosphorylée. Pour déterminer si la température corporelle est directement impliquée dans le rythme circadien de la phosphorylation de tau, nous avons modifié les oscillations circadiennes de la température corporelle en exposant les animaux à 34ºC dans une étuve prévue à cet effet. L’exposition des animaux à cette température diminuait l’amplitude de la variation circadienne de la température corporelle et annulait les variations circadiennes de la phosphorylation de tau. Par la suite, nous avons déterminé si le sommeil pouvait avoir un impact sur la température corporelle et sur phosphorylation de tau en privant des souris de sommeil pendant 6 heures. La privation de sommeil augmentait la température corporelle et diminuait significativement la phosphorylation de tau. Pour vérifier que la température corporelle est impliquée dans le rythme circadien de la phosphorylation de tau nous avons exposé une lignée de cellules neuronales à la température rectale moyenne mesurée chez les souris pendant le sommeil (36.3ºC) et l’activité (37.4ºC). Une baisse de la température d’un degré était suffisante pour diminuer significativement la phosphorylation de tau. Globalement, nos résultats démontrent que la phosphorylation de la protéine tau suit un iv rythme circadien et qu’elle est influencée par le cycle veille/sommeil et par la température corporelle. / Tau protein is an important pathological marker of Alzheimer's disease because its level of phosphorylation and aggregation correlates with the progression of the disease. Sleep disorders are common in Alzheimer's disease and conversely longitudinal studies show that people with sleep disorders are at higher risk to develop Alzheimer's disease. However, the mechanisms by which poor sleep contributes to the development of the disease are unknown. As my host laboratory previously demonstrated that central body temperature can affect the phosphorylation of tau protein and that body temperature follows circadian oscillations, we hypothesized that phosphorylation of tau protein could be subjected to circadian oscillations due to body temperature. The objective of this thesis was to determine if phosphorylation of tau follows a circadian rhythm and if body temperature and sleep are involved in the process. First, we showed that the phosphorylation of tau follows a circadian rhythm: when the animals were sleeping, their temperature was lower and tau protein was more phosphorylated, conversely, during the activity, body temperature was higher, and tau was dephosphorylated. To determine whether body temperature was involved in the circadian rhythm of tau phosphorylation, we changed the circadian body temperature oscillations by exposing the animals to 34ºC in an incubator dedicated for animal housing. Exposure to 34ºC decreased the magnitude of circadian body temperature variation and abolished circadian changes in tau phosphorylation. Subsequently, we determined whether sleep had an impact on body temperature and tau phosphorylation by testing the effect of 6 hours sleep deprivation. Sleep deprivation increased body temperature and significantly decreased tau phosphorylation. To verify that body temperature is directly involved in circadian rhythm of phosphorylation of tau, we exposed a neuronal cell line at the mean rectal temperature measured during sleep (36.3ºC) and activity (37.4ºC). A decrease of one degree Celsius was sufficient to significantly decrease tau phosphorylation. Overall, our results demonstrate that phosphorylation of tau protein follows a circadian rhythm and is influenced by the sleep/wake cycle and body temperature.

La température a un effet prononcé sur les réactions physiologiques. Le métabolisme mitochondrial, qui permet de produire de l'énergie en présence d'oxygène (mode aérobie) ne fait pas exception à cette règle. Le muscle cardiaque est hautement dépendant de la production d'énergie générée par les mitochondries pour accomplir ses fonctions de pompage du sang. Bien qu'en général les mammifères régulent leur température corporelle autour de 37 °C, des variations thermiques peuvent se produire en période d'hibernation ou dans certaines situations cliniques (hypothermie induite pour la préservation d'un organe en vue d'une transplantation ou pour la protection du coeur durant la chirurgie ou hyperthermie lors d'un épisode de fièvre). Pour comprendre les effets de la température sur le métabolisme mitochondrial, les organismes ectothermes (qui ne régulent pas leur température corporelle) constituent un matériel biologique privilégié. Lorsqu'ils font face à une chute de température corporelle, ces espèces modifient la composition de leurs membranes cellulaires et mitochondriales. Une augmentation de la proportion des acides gras possédant des liens insaturés leur permet de conserver la fluidité membranaire, malgré l'effet rigidifiant d'une baisse de température. Les processus enzymatiques assurant la production d'énergie aérobie sont en bonne partie de protéines imbriquées dans la membrane mitochondriale interne, et donc possiblement affectés par la fluidité de cette membrane. L'objectif du Chapitre 1 était de déterminer l'impact d'un changement de composition membranaire sur les fonctions physiologiques ainsi que sur leur thermosensibilité dans les mitochondries de coeur de rat. Des variations dans la composition des membranes mitochondriales ont pu être induites par une modification du type d' huile (riche en gras saturés, monoinsaturés ou polyinsaturés) et du contenu en antioxydant (probucol) dans l'alimentation. Les différences de composition en acides gras des membranes mitochondriales cardiaques n'ont cependant pas engendré de différences au niveau de la respiration mitochondriale ou de sa thermosensibilité. Les résultats du Chapitre I ne supportent pas l'hypothèse d'un rôle primordial de la composition en acides gras des membranes sur les fonctions des protéines qui y baignent. La respiration mitochondriale est un processus complexe qui implique différentes réactions reliées entre elles. Ces réactions sont toutes influencées par la température mais pas nécessairement de la même façon. Dans le Chapitre II, nous avons décortiqué la respiration mitochondriale pour quantifier et comparer les effets de la température sur ces différentes étapes. Le but visé était d'identifier les sites pour lesquels la température peut causer une pression sélective particulièrement forte. Pour répondre à cette importante question, nous avons proposé une approche comparative en étudiant une espèce de poisson adaptée à des températures basses (le loup Atlantique, Anarhichas lupus) et une espèce qui conserve une température corporelle constante (le rat). La comparaison de la thermosensibilité de la respiration mitochondriale et de différentes étapes impliquées dans ce processus (Complexes l, II, III et IV du système de transport des électrons, ATPase, citrate synthase et pyruvate déshydrogénase) chez ces deux espèces a permis de démontrer clairement qu'une étape particulière, la pyruvate déshydrogénase, est parfaitement corrélée à la sensibilité thermique de la respiration mitochondriale. Cette enzyme n'étant pas située dans la membrane, les résultats corroborent ceux obtenus dans le Chapitre I et laissent supposer un contrôle de la respiration mitochondriale par des étapes situées avant l'entrée des électrons du système de transport des électrons. L'acquisition de nouvelles connaissances concernant les effets de la température et de différents substrats énergétiques sur le métabolisme mitochondrial chez les mammifères est aussi d'une grande importance dans la détection des maladies mitochondriales. La plupart des études qui tentent de détecter des anomalies du système respiratoire dans les mitochondries isolées ou les fibres cardiaques perméabilisées de mammifères effectuent des mesures entre 20 et 30 °C, mais rarement à la température physiologique (37 °C). Ces études utilisent des substrats énergétiques qui sont loin des conditions physiologiques rencontrées par les mitochondries dans leur environnement cellulaire. De plus, un problème survient régulièrement pour mettre en relation une mutation génétique affectant l'ADN mitochondrial et la détection d'une baisse de production d'énergie au niveau des mitochondries. Le manque de corrélation entre les analyses génétiques et la performance physiologique semble lié à l'excès apparent de certaines composantes des voies mitochondriales. C'est le cas du Complexe IV du système de transport des électrons. Lorsqu'une maladie survient et qu'elle supprime une partie de l'activité de ce complexe, la mesure de l'excès d'activité disponible permet d'évaluer précisément les implications potentielles de cette anomalie sur la production d'énergie. L'objectif du Chapitre III était de mieux comprendre les effets de la température et de différents substrats énergétiques sur la détermination d'une anomalie mitochondriale. Contrairement aux deux chapitres précédents qui ont travaillé avec des mitochondries isolées, dans ce troisième chapitre, nous avons utilisé des fibres cardiaques perméabilisées. Cette technique combinée à l'utilisation d'un appareil de mesure permettant une meilleure résolution, a rendu possible les mesures à 5 températures sur un tissu aussi petit que le ventricule gauche de souris. Les possibilités qui s'ouvrent grâce à l'utilisation de cette espèce sont grandes puisqu'il existe de nombreux modèles de souris génétiquement modifiées qui facilitent l'étude des anomalies reliées aux mitochondries. Les résultats démontrent clairement l'importance de travailler à la température physiologique et d'utiliser des combinaisons de substrats respectant le fonctionnement du système de transport des électrons. Ce projet fournit une importante base conceptuelle pour des analyses futures des fonctions mitochondriales, et ce autant dans un contexte biomédical que dans l'optique de comprendre l'évolution d'espèces dans différents habitats thermiques. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Cœur, Rat, Souris, Poisson, Composition membranaire, Sensibilité thermique, Système de transport des électrons, Respiration mitochondriale, Phosphorylation oxydative, Pyruvate déshydrogénase, Complexes mitochondriaux, Contrôle de la respiration mitochondriale.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'objet de cette thèse est l'évaluation de l'effet du traitement chiropratique sur des variables physiologiques. Il y a peu d'information sur l'effet du traitement chiropratique sur la température cutanée paraspinale. De plus, il y a peu d'information sur la technologie de thermométrie utilisée pour faire ces évaluations. Plusieurs recherches ont été effectuées pour mesurer l'effet des traitements chiropratiques cervicaux ct dorsaux sur la variabilité du rythme cardiaque, mais il n'y a aucune étude qui mesure les effets des traitements chiropratiques lombaires. La littérature fournit peu de documentation sur l'effet des traitements chiropratiques sur les hormones pro-inflammatoires. Il n'y a aucune information sur l'effet des traitements chiropratiques sur l'interleukine-6 et la protéine réactive C. Les hypothèses visaient à mesurer s'il y a des effets produits par des traitements chiropratiques sur les variables énumérées ci-haut : la température cutanée paraspinale; la variabilité du rythme cardiaque et les hormones pro-inflammatoires. La méthodologie était progressive. Le premier projet évaluait l'effet du traitement chiropratique sur des sujets sans douleurs au cours d'un seul traitement. Le traitement chiropratique a été effectué avec un instrument (Activator IV). Deux périodes d'adaptation furent utilisées pour mesurer la réaction de la température cutanée paraspinale selon la période d'adaptation. Le deuxième projet évaluait l'effet du traitement chiropratique de sujets en douleurs lors d'un seul traitement traditionnel et il n'y a eu qu'une seule période d'adaptation. La période d'adaptation a été choisie à partir du projet 1 et elle représentait la période d'adaptation qui semblait la mieux adaptée cliniquement. Le traitement a été effectué avec la main, selon la méthode Diversified. Ce projet nous a permis de mesurer les effets de l'ajustement chiropratique sur la TC de sujets en douleurs et de comparer ces résultats à ceux des sujets sans douleur du projet 1. De plus, il a été possible de mesurer le transfert de chaleur de la main du clinicien et de comparer ces mesures à l'effet de l'instrument utilisé dans le projet 1. Pour le troisième projet, nous avons recruté des sujets avec douleurs et des sujets sans douleurs. Ce projet évaluait l'effet du traitement chiropratique sur la variabilité du rythme cardiaque. Les deux techniques chiropratiques des projets 1 et 2 ont été utilisées. Il y avait une période d'acclimatation de trois minutes et les mesures de la VRC ont été enregistrées pendant les cinq minutes qui suivaient ces trois minutes initiales. Le traitement chiropratique a été effectué et il y avait une autre période d'enregistrement de cinq minutes après le traitement chiropratique. Les mesures temporelles et spectrales ont été analysées. Le quatrième projet évaluait l'effet du traitement chiropratique sur des sujets en douleurs chroniques pour une période de neuf traitements échelonnée sur deux semaines. Il y avait un groupe-témoin dont les sujets étaient sans douleurs. Nous avons mesuré pour chaque groupe l'indice de fonctionnalité de Oswestry (questionnaire sur la douleur et la fonctionnalité); la température cutanée paraspinale; la variabilité du rythme cardiaque et les hormones pro-inflammatoires, soit l'interleukine-6 et la protéine réactive C. Les résultats du projet 1 ont démontré que l'ajustement chiropratique avec instrumentation avait un effet sur la température cutanée paraspinale. Toutefois, pour le projet 2, il y a une différence lors de l'évaluation de la mesure obtenue immédiatement après le traitement. Dans le projet 1, il y avait un refroidissement alors que dans le projet 2, il y avait un réchauffement. Le reste des enregistrements étaient très similaires. Les résultats du projet 3 ont été mitigés et ont révélé que la variabilité du rythme cardiaque avait subi une certaine influence provenant d'une manipulation lombaire. Les résultats du projet 4 étaient multiples. L'indice d'Oswestry a démontré que les valeurs du groupe-traitement avaient tendance à se rapprocher des valeurs du groupe-témoin. Pour ce qui est de la température cutanée paraspinale, celle du groupe-traitement était plus froide que celle du groupe-témoin avant le traitement. Après neuf traitements, les valeurs des variables du groupe-traitement avaient tendance à se rapprocher des valeurs des variables du groupe-témoin, les valeurs pré et post des variables du groupe témoin n'ayant pas changé. Les données sur la variabilité du rythme cardiaque ont démontré que les valeurs du groupe-traitement avaient tendance à se rapprocher des valeurs du groupe-témoin. De même, les valeurs des données de l’IL-6 et de la PRC ont démontré la même tendance, à savoir se rapprocher des valeurs du groupe-témoin. En conclusion, même s'il y avait des effets sur la température cutanée paraspinale, il est impossible en ce moment d'utiliser la technique de thermométrie en milieu clinique. En effet, comme il n'existe aucune base de données normative, il est impossible de conclure sur la valeur de l'effet de l'ajustement chiropratique. Quant à la variabilité du rythme cardiaque, il appert que l'effet serait un réflexe d'origine supraspinale plutôt qu'un effet direct sur le système nerveux autonome. Pour ce qui est des hormones pro-inflammatoires de l'IL-6 et de la PRC, il semble que ces mesures soient similaires aux tendances des valeurs de l'indice Oswestry à la suite d'un traitement chiropratique sur des sujets en douleurs. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Thermométrie, chiropratique, diagnostoque, variabilité du rythme cardiaque, cytokines.

Le but de l'étude était d'évaluer le rôle de Pautorégulatlon de la température dans le traitement de la migraine par la rétroaction biologique thermique en la comparant à une procédure tout aussi crédible mais qui ne provoquerait aucun effet significatif sur la température des mains. Vingt-quatre femmes migraineuses ont été assignées à l'une ou l'autre des deux conditions suivantes: la rétroaction biologique thermique ou le TENS (ou stimulation électrique transcutanée). Cette dernière était appliquée de façon à maximiser les attentes thérapeutiques et à minimiser les effets sur la température des mains. La manipulation expérimentale s'est avérée un succès. Cependant, aucune des différences observées entre les groupes au niveau des effets thérapeutiques n'était significative. Il en est de même des corrélations qui furent effectuées entre les changements de température au niveau de la main et l'amélioration thérapeutique. Ainsi, l'hypothèse selon laquelle l'efficacité de la rétroaction biologique serait médiée par l'autorégulation de la température n'est pas supportée dans cette étude.

Titre de l'écran-titre (visionné le 29 novembre 2023) / La Maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative dévastatrice et irréversible. Un changement majeur qui précède l'agrégation et pathologie de la protéine tau déclenche par sa phosphorylation sur des région qui ne doivent pas l'être (ce qu'on appelle une hyperphosphorylation). A court terme, l'état de phosphorylation de tau devient très volatile face à certaines conditions, notamment aux changements de températures corporels durant le sommeil. En nous inspirant de cet étendu de températures circadiens, nous avons postulé l'hypothèse qu'avec le modèle expérimental des cellules neuroblastomes humaines (SH3R), les variations de températures mèneraient aux changements d'activités de kinases et phosphatases (dont les majeures protéines responsables pour contrôler les niveaux de phosphorylation de tau), ceux qui, à leur tour impacteraient le clivage et la sécrétion de tau. Le rythme circadien, sans aucun traitement, a influencé tau en augmentant sa sécrétion durant la nuit comparée à son niveau durant la journée. En exposant les cellules à une température hypothermique légère (35°C), nous avons remarqué une hyperphosphorylation de tau, ainsi qu'une baisse de sa sécrétion. L'opposé a été observé face à une hyperthermie légère (38°). Par la suite, nous avons investigué si ces observations proviennent des changements sur la kinase (GSK-3B) et le phosphatase (PP2AC). En inhibant PP2AC (l'okadaïque acide et le LB100), et GSK-3B (AR-A014418), nous avons sélectionné les doses et temps de traitement optimaux. Ainsi, AR a réussi à empêcher l'hyperphosphorylation de tau induit par l'hypothermie. Le clivage de tau n'a par contre pas démontré un impact suffisamment causal entre les niveaux de phosphorylation et sécrétion dans les conditions testées. Des manipulations complémentaires avec les cellules et chez la souris soumis aux inhibiteurs et les modulations de température nous aideraient à comprendre davantage sur les indications précoces qui risquent traduire à des cascades pathologiques de tau durant les étapes neurodégénératives de la MA. / Alzheimer's Disease (AD) is a devastating and irreversible neurodegenerative disease that affects many cognitive faculties. A major hallmark of initial aggregation and pathogenetic stages of the tau protein at risk of developing into AD pathology is identified by its phosphorylation on certain regions of its sequence where it does not belong (termed as hyperphosphorylation). The phosphorylation state on tau transiently becomes very volatile against certain conditions including core temperature changes in the sleep-wake cycle. Based on this scale of circadian temperature variations, we hypothesized that using human neuroblastoma cells (SH3R) subjected to temperature modulations would induce changes in intracellular kinase and phosphatases (known as major proteins controlling tau phosphorylation), thus impacting tau cleavage and secretion. We observed that the circadian rhythm by itself induced a heightened level of tau secretion during the night compared to that during the daytime. Treating the cells to a mild hypothermic temperature (35°C) induced tau hyperphosphorylation, as well as reduced secretion levels. Conversely, the opposite was observed under mild hyperthermic temperature (38°C). We then assessed whether these changes were performed by the major tau kinase (GSK-3B) and phosphatase (PP2AC). We performed preliminary experiments on their inhibitors (AR-A014418 for kinase, okadaic acid and LB100 for phosphatase), which were required to then examine tau status under the same temperature modulations as above. Thus far, AR inhibitor successfully reduced the expected hypothermia-induced hyperphosphorylation. However, tau cleavage was not observed as a mediating stage between tau phosphorylation and secretion activities under the tested conditions. Complementary experiments with cells and mice are needed to assess tau phosphorylation, cleavage and secretion changes under the same temperature modulations and the remaining inhibitors mentioned to obtain a more comprehensive profile on early tau changes which risk cascading into its pathology in the brain and lead to neurodegenerative stages of AD.

La mélatonine est connue pour agir directement sur l’horloge circadienne. L’agomélatine est un antidépresseur présentant des propriétés agonistes MT1/MT2 et antagonistes 5-HT2C. Tout d’abord, nous avons évalué les effets de l’agomélatine, de la mélatonine et d’un antagoniste 5-HT2C sur deux sorties de l’horloge (rythme de la mélatonine endogène et de la température corporelle). Les résultats obtenus suggèrent une action centrale de l’agomélatine et de la mélatonine, directement sur l’horloge via les récepteurs MT1/MT2, en induisant une augmentation de l’amplitude et une avance de phase du rythme de mélatonine. Pour la température corporelle, l’ensemble des drogues augmente l’amplitude du rythme, suggérant une action des propriétés agonistes MT1/MT2 et/ou antagonistes 5-HT2C de l’agomélatine. Puis, l’étude sur l’expression du gène horloge Per1, a révélé un effet supérieur de l’agomélatine par rapport à la mélatonine, mais seulement le jour du traitement. L’agomélatine pourrait agir sur la machinerie moléculaire de l’horloge, ce qui reste à exploiter davantage. Ces nouvelles données contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes d’action de l’agomélatine. / Melatonin is known to act directly on the circadian clock. Agomelatine is an antidepressant with MT1/MT2 agonist and antagonist 5-HT2C properties. First, we evaluated the effects of agomelatine, melatonin and 5-HT2C antagonist on two clock outputs (rhythm of endogenous melatonin and body temperature). The results suggest a central action of agomelatine and melatonin, directly on the circadian clock via MT1/MT2 receptors, inducing an increase on the amplitude and a phase advance of the rhythm of melatonin. For body temperature, all drugs increased the amplitude of the rhythm, this suggest an action of MT1/MT2 agonist and antagonist 5-HT2C properties of agomelatine. Secondly, the study on the expression of clock gene Per1 revealed a greater effect of agomelatine compared to melatonin, but only on the day of treatment. Agomelatine could act on the molecular machinery of the clock, but requires further investigations. These new data allow a better understand of the mechanisms action of agomelatine.

La physiologie et les traits d'histoire de vie des organismes ectothermes dépendent largement de la température de leur microclimat. Dans certaines relations insecte – plante, le phytophage manipule physiquement et/ou chimiquement son environnement végétal. Cependant, les effets de ces transformations sur le microclimat de l'herbivore sont encore inconnus. Nous avons détaillé précisément les modifications physiques induites par un lépidoptère mineur de feuille (Phyllonorycter blancardella, Gracillariidae) sur son environnement végétal (le pommier). Les impacts sur l'écologie thermique de la larve ont été quantifiés. La larve se nourrit et se développe au sein même des tissus de la feuille, dans une structure appelée mine.<br />Des mesures de spectrométrie optique ont démontré que la larve modifie profondément les propriétés optiques de la surface de la feuille au cours de son nourrissage. La structure mine absorbe bien plus de radiations dans le proche infrarouge que les tissus foliaires intacts. De plus, une quantité importante de radiations est transmise à l'intérieur de la mine par le tégument supérieur dans les zones prélevées par la larve. Ces radiations induisent une élévation importante de son activité respiratoire (rejet de CO2). En utilisant un analyseur de gaz par infrarouge, nous avons pu montrer par ailleurs que les stomates localisés dans le tégument inférieur de la mine réagissent à la présence de la larve en se fermant. Un modèle de diffusion de CO2 a révélé que les stomates réagissent directement aux variations d'émission de CO2 par la larve. Le budget thermique de la mine a ensuite été modélisé. Le modèle permet de prédire la température à l'intérieur de la mine à partir des modifications des propriétés optiques et de la physiologie des stomates, et à partir des variables climatiques. Ce modèle biophysique a été validé en comparant ses prédictions avec des mesures expérimentales de température de mines réalisées en environnement contrôlé. Le modèle à une précision de 0,8 °C dans l'intervalle de 12 °C à 42 °C. Le modèle prédit un important excès de température dans la mine, atteignant 10 °C au dessus de la température de l'air et 5 °C au dessus de la température des tissus foliaires intacts. Les deux types de modifications – propriétés optiques et comportement stomatiques – ont un impact équivalent sur l'excès de température. Cette approche démontre clairement que la larve contrôle son environnement physique en modifiant son environnement. Nos résultats sont finalement discutés dans une perspective d'écologie évolutive. Plus particulièrement, le rôle du microclimat des insectes endophages dans l'évolution de leurs sensibilités thermiques et de celles de leurs parasitoïdes est détaillé.

La mélatonine est connue pour agir directement sur l'horloge circadienne. L'agomélatine est un antidépresseur présentant des propriétés agonistes MT1/MT2 et antagonistes 5-HT2C. Tout d'abord, nous avons évalué les effets de l'agomélatine, de la mélatonine et d'un antagoniste 5-HT2C sur deux sorties de l'horloge (rythme de la mélatonine endogène et de la température corporelle). Les résultats obtenus suggèrent une action centrale de l'agomélatine et de la mélatonine, directement sur l'horloge via les récepteurs MT1/MT2, en induisant une augmentation de l'amplitude et une avance de phase du rythme de mélatonine. Pour la température corporelle, l'ensemble des drogues augmente l'amplitude du rythme, suggérant une action des propriétés agonistes MT1/MT2 et/ou antagonistes 5-HT2C de l'agomélatine. Puis, l'étude sur l'expression du gène horloge Per1, a révélé un effet supérieur de l'agomélatine par rapport à la mélatonine, mais seulement le jour du traitement. L'agomélatine pourrait agir sur la machinerie moléculaire de l'horloge, ce qui reste à exploiter davantage. Ces nouvelles données contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes d'action de l'agomélatine.

L’intégrité fonctionnelle des organismes vivants, Homme y compris dépend des rythmes biologiques. La perturbation de ces rythmes due aux conditions de vie du monde moderne (travail posté, jet-lag,…) ou des circonstances naturelles (vieillissement), favorise l’installation de pathologies spécifiques (troubles du sommeil, l’obésité, le diabète,…). Afin de retarder l’apparition de ces troubles, la conception des projets expérimentaux sur des modèles d’animaux diurnes et des modèles d’animaux vivants dans des biotopes particuliers où l’Homme est présent (zone désertique) est nécessaire. Le but de ma thèse est d’essayer de comprendre les mécanismes neurophysiologiques d’adaptation aux conditions environnementales extrêmes chez le dromadaire (adapté à la chaleur) et le hamster d’Europe (adapté au froid). Une première partie révèle qu’en plus de la photopériode, la température ambiante est un véritable synchroniseur de l’horloge biologique du moins en absence du cycle lumière-obscurité. Dans une seconde partie, notre objectif était de vérifier si les variations saisonniers de la température ambiante sont capables comme les changements photopériodiques d’induire des modifications saisonnières sur le rythme de mélatonine et/ou de la température corporelle. Nous avons commencé par la vérification de l’existence de l’hétérothermie adaptative chez le dromadaire surtout que ce phénomène a été contesté récemment. Nos résultats démontrent que le dromadaire privé d’eau de boisson et placé sous des températures ambiantes élevées, adopte une régulation complexe de thermorégulation caractérisée par une alternance quotidienne de phase de poïkilothermie et d’homéothermie. Cet état d’hétérothermie a également été observé chez des dromadaires parfaitement hydratés, sujet d’une restriction alimentaire. Nos résultats concluent donc que l’hétérothermie adaptative chez le dromadaire est une combinaison de plusieurs facteurs qui interagissent le long du cycle lumière-obscurité, à savoir la température ambiante, la privation hydrique et la prise alimentaire. Finalement, nous avons démontré chez le hamster d’Europe que les neurones des noyaux arqués sont capables d’intégrer le signal photopériodique et cela indépendamment de la présence de la mélatonine. L’existence de ce mécanisme particulier d’intégration de la photopériode chez d’autres mammifères y compris l’Homme doit maintenant être recherchée. Nos résultats ouvrent la voie à la mise en évidence de son intérêt pratique dans le contrôle des rythmes biologiques en particulier dans celui des rythmes circannuels. / The functional integrity of living organisms, including human, depends on the biological rhythms. Disruption of these rhythms due to the living conditions of the modern world (shift work, jet lag ...) or natural circumstances (aging), leads various abnormalities (sleep disorders, obesity, diabetes ...). In order to understand pathophysiology of these abnormalities and adaptation in extreme environment, we need to design experiments on diurnal animals that cohabitate with human in specific biotopes. The aim of my thesis is to understand the neurophysiological mechanisms of adaptation to extreme environmental conditions in the camel (adapted to heat) and the European hamster (adapted to cold). Earlier we found that in addition to photoperiod, ambient temperature is a real synchronizer of the biological clock, at least in the absence of light-dark cycle. In the second part of my project, we investigated if seasonal variations of ambient temperature are capable to changes the rhythm of melatonin secretion and/or body temperature like photoperiod. Since heterothermy in camel challenged recently, we started our study by confirming the existence of adaptive heterothermy in camels. Our results demonstrate that dehydrated camels during exposure to daily heat show adaptive heterothermy. This mechanism is more complex because it is characterized by a daily alternation of two periods of poikilothermy and homeothermy. This adaptive heterothermy was also observed when camels are hydrated and food deprived. Based on our results, we can conclude that adaptive heterothermy in the Arabian camel is a combination of three factors interacting throughout the light-dark cycle: heat stress, water restriction, and level of food intake. Finally, we have demonstrated in European hamster that neurons of the arcuate nucleus are able to integrate photoperiodic signal, independent of melatonin. The existence of this particular mechanism of integration of photoperiod in other mammals including humans must be investigated. Our results promote to study the role of this new mechanism of integration of photoperiod in the control of biological rhythms in particular the circannual rhythms