Les inositols phosphoglycans (IPGs) sont des médiateurs de l'action de l'insuline. Le DCI-IPG contenant du D-chiro-inositol (DCI) potentialise l'action de l'insuline en diminuant la glycémie. Il a déjà été observé qu'il y aurait une diminution de l'utilisation ou de la disponibilité tissulaire du DCI chez les femmes SOPK qui sont caractérisées par une résistance à l'insuline (RI). Notre hypothèse est qu'une augmentation de la clairance urinaire de 24h du DCI, (uCl[indice inférieur DCI]) ou de son précurseur le myo-inositol (MYO), pourrait résulter en une disponibilité moindre du DCI pour les tissus et une libération réduite du DCI-IPG par l'insuline, et ainsi contribuer à la RI globale chez l'humain, relié ou non au SOPK. Nous proposons que ce défaut serait corrigé par un agoniste des PPAR[gamma]. Nous avons déjà démontré et publié que les frères de femmes SOPK sont de bons modèles de RI et qu'ils présentent aussi une altération dans le métabolisme des inositols. Un groupe de 11 frères et 21 hommes contrôles ont été étudiés et les résultats ont fait l'objet d'un article original que j'ai écrit et inclus dans ce mémoire. Dans cette étude, nous avons déterminé que la uCl[indice inférieur DCI] était diminuée de moitié et qu'au contraire les concentrations plasmatiques à jeun du DCI étaient plus que 3 fois augmentées pour le groupe des frères par rapport au groupe témoin. Par ailleurs, 16 hommes et 9 femmes témoins ainsi que 2 femmes SOPK ont été recrutés dans le cadre d'un autre projet pilote au cours duquel une hyperglycémie provoquée orale (HGPO) et un clamp euglycémique-hyperinsulinémique ont été effectués. Le rythme d'apparition des acides gras libres (Ra[indice inférieur AGL]), la production endogène du glucose, les métabolismes oxydatif et non-oxydatif des hydrates de carbone (HC), la uCl[indice inférieur DCI], les concentrations plasmatiques du DCI et du MYO ainsi que la bioactivité du DCI-IPG ont été déterminés.Les résultats obtenus au cours de cette étude pilote ont été analysés avec les résultats obtenus pour les frères de femmes SOPK et inclus dans la section 2 de ce mémoire. Nous avons mesuré une sensibilité à l'insuline plus basse ainsi que des valeurs d'aire sous la courbe (AUC) pour le glucose et l'insuline plus élevées pour les frères que pour les groupes témoins. En regard des inositols plasmatiques, les niveaux de DCI des femmes sont plus bas que ceux des hommes peu importe le groupe et une uCl[indice inférieur DCI] plus élevée a été observée chez les 2 groupes témoins par rapport au groupe des frères. Nos résultats démontrent donc que les frères sont de bons modèles de RI. Nos hypothèses de départ n'ont pu être vérifiées étant donné le peu de patients insulinorésistants inclus dans l'étude pilote. Cependant, pour les hommes, nous avons observé une corrélation positive entre la uCI[indice inférieur DCI] et les niveaux d'insuline. Ce projet est toujours en cours dans le but de recruter des sujets possédant un plus large éventail de RI afin de vérifier nos hypothèses.

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) touche entre 5 à 10 % des femmes en âge de procréer et est associé à de nombreuses complications. Ce désordre endocrinien est caractérisé par des niveaux circulants élevés d’androgènes, dont la production est principalement modulée par la P450c17 et son cofacteur, soit la P450oxydoréductase (POR). Plusieurs études démontrent que l’hyperandrogénie présente chez les femmes SOPK pourrait être causée par la formation de phénomènes toxiques survenant à la suite de l’exposition des tissus non adipeux à un excès d’acides gras non estérifiés (AGNE), appelé lipotoxicité. Ainsi, l’objectif de cette étude est de déterminer les mécanismes cellulaires sous-jacents à l’hyperandrogénie induite par la surexposition des cellules productrices d’androgènes aux AGNE. Pour y arriver, les cellules surrénaliennes bovines (CSB) ont été exposées en présence de forskoline (Fsk; 1X/2 jours; 10 µM; activateur des adénylates cyclases) et d’oléate (acide gras monoinsaturé, 2X/jour; 200 µM) durant 48 heures. Par la suite, le milieu de culture a été prélevé afin de doser le DHEA (principal androgène surrénalien) par ELISA. De plus, les protéines ont été récoltées afin de déterminer l’expression protéique de la P450c17 et de POR par Western blot. Finalement, pour déterminer les activités 17αhydroxylase et 17,20-lyase de la P450c17, la concentration de plusieurs stéroïdes a été déterminé par LC-MS/MS et le ratio produit/substrat a été effectué. Les résultats sont présentés en moyenne ± SEM. Ainsi, sous stimulation à la Fsk, la présence de 200 µM d’oléate (vs absence d’oléate) augmente la production de DHEA de 114% par les CSB (n=17; 214 ± 20% vs 100 ± 0%; p<0,0001). De plus, l’ajout d’oléate n’affecte pas l’expression de la P450c17 (n=8; 98 ± 6% vs 100 ± 0%; p=0,74) et de POR (n=7; 119 ± 13% vs 100 ± 0%; p= 0,22). Finalement, la présence d’oléate augmente l’activité 17αhydroxylase de la P450c17 de 124% (n=7; 224 ± 19% vs 100 ± 0%; p= 0,02) et tends à augmenter l’activité 17,20-lyase de la P450c17 de 81% (n=7; 181 ± 28% vs 100 ± 0%; p= 0,08). Ainsi, l’augmentation de la production des androgènes induite par les AGNE pourrait être due principalement à leurs effets sur l’augmentation des deux activités enzymatiques de la P450c17, sans effet significatifs sur l’expression de la P450c17 ni de son cofacteur POR. Les mécanismes sous-jacents à l’augmentation des activités de la P450c17 demeurent à élucider.

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est le désordre endocrinien le plus répandu chez la femme en âge de procréer. Ayant un impact significatif sur la qualité de vie, il est l’une des causes majeures d’infertilité et est associé à des conditions chroniques sérieuses comme le diabète de type 2, des cancers hormono-dépendants, et les maladies cardiovasculaires. Bien qu’il soit prévalent et ait des conséquences importantes, l’expérience des soins vécue par les femmes traduit des dimensions problématiques : manque de sensibilisation et d’information, délais de diagnostic, insensibilité, inattention et banalisation. Selon certaines recherches, les femmes ne sont pas satisfaites des traitements habituellement prescrits, comme la pilule contraceptive. Elles considèrent manquer d’options de traitement et seraient intéressées par d’autres modalités de soin. D’autres travaux mettent également l’accent sur l’importance du mode de vie (ex. nutrition et gestion du stress) qui peut améliorer le profil métabolique et endocrinien, ainsi que se répercuter de manière favorable sur la fonction reproductive. Le manque général d'attention à cette condition représente dès lors une étude de cas intéressante, reflétant des injustices systémiques en médecine. L’objectif de cette thèse est d’examiner les enjeux en lien avec l’autonomie des femmes affectées par le SOPK dans le cadre des soins de santé et de fertilité, et de proposer des pistes de solution visant à favoriser son expression. Ces enjeux sont analysés dans le contexte de la maladie chronique, où l’accent est surtout mis sur le traitement visant à soulager l'infertilité, mais qui néglige les approches restauratives en regard de la santé, notamment par des changements de mode de vie. L’analyse des enjeux est faite selon une approche relationnelle de l’autonomie en considérant deux modes d’expression : épisodique et programmatique. La mise en évidence de ces enjeux rend possible une réflexion sur ce que pourrait apporter une vision globale dans le soin du SOPK, s’articulant tout autant autour de la gestion de la maladie que d’une approche restaurative de la santé. Afin d’analyser les enjeux éthiques particuliers que pose le soin du SOPK, cette thèse utilise une perspective à la fois conceptuelle-normative et empirique. Ces deux perspectives permettent 6 de mieux comprendre les lacunes de l'approche médicale actuelle et de formuler des recommandations éclairées sur les meilleures façons d’y faire face. Par la reconnaissance de la nécessité d’une approche du soin intégrant tant les aspects relatifs à la prévention et à la gestion du SOPK qu’une visée restaurative à l’égard de la santé, cette thèse amène des retombées importantes pour les professionnels de la santé et les femmes affectées par le SOPK. Ce faisant elle présente des pistes permettant de soutenir tant l’autonomie épisodique que programmatique, ainsi que l’empowerment de ces femmes. / Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder in women of childbearing age. It has a significant impact on quality of life and is one of the major causes of infertility. It is also associated with serious chronic conditions such as type 2 diabetes, hormonedependent cancers, and cardiovascular disease. While it is prevalent and has serious consequences, women's experience of care reflects problematic dimensions: lack of awareness and information, delays in diagnosis, insensitivity, inattention, and trivialization. Research shows that women are dissatisfied with commonly prescribed treatments such as the contraceptive pill. They report lacking treatment options and would be interested in other modalities of care. Research on PCOS also emphasizes the importance of lifestyle (e.g. nutrition and stress management) that can improve the metabolic and endocrine profile and have a positive impact on reproductive function. The general lack of attention to this condition is thus an interesting case study, reflecting systemic injustices in medicine. The objective of this thesis is to examine issues related to the autonomy of women affected by PCOS in the context of health care and fertility, and to propose ways to promote the expression of autonomy. The thesis analyzes these issues in the context of chronic disease, whereby treatment focuses on alleviating infertility and neglects restorative approaches to health, particularly through effective lifestyle changes. The analysis is based on the conceptual framework of relational autonomy, and considers two possible modes of autonomy expression: episodic and programmatic. Awareness of these issues makes it possible to reflect on what a holistic approach could bring to PCOS care, considering both disease management and a restorative approach to health. To consider the ethical challenges related to the care of PCOS, this thesis employs both a conceptual-normative and an empirical perspective. Both allow a better understanding of the shortcomings of the current medical approach and an informed recommendation for better ways of responding to these challenges. By recognizing the need for prevention and management of PCOS, as well as a restorative approach to health, this thesis has substantial implications for healthcare professionals and women, suggesting ways of supporting both episodic and programmatic autonomy and empowerment of affected women.