Les kinases dépendantes des cyclines (CDKs) sont les régulateurs essentiels du cycle cellulaire. Au sein de la famille des cyclines, les fonctions de la cycline M (CycM), produit du gène FAM58A dont des mutations sont à l’origine du syndrome STAR, sont toujours inconnues. Dans une première partie, mon travail de thèse dévoile que CycM active CDK10, une CDK mystérieuse et toujours orpheline. CDK10/CycM phosphoryle le facteur de transcription ETS2 pour induire sa dégradation par le protéasome. Dans des cellules issues d’une patiente atteinte du syndrome STAR, les niveaux d’expression d’ETS2 sont plus élevés, et cette augmentation est liée à une diminution du niveau d’expression de CycM. ETS2 joue des rôles importants au cours du développement et dans la survenue de certains cancers. Ces travaux dévoilent l’existence d’un nouveau mécanisme de régulation de ETS2 et ils offrent le premier éclairage sur les mécanismes moléculaires à l’origine du syndrome STAR. Une deuxième partie de mon travail démontre que CDK10 et CycM sont des protéines localisées en zone centriolaire, en mitose et en quiescence. CDK10 et CycM régulent négativement la ciliogénèse et la longueur du cil primaire. Il dévoile un nouveau partenaire d’interaction et substrat de phosphorylation de CDK10/CycM, qui pourrait participer à cette régulation négative. Des anomalies de la ciliogénèse causent des défauts de développement caractéristiques de maladies génétiques nommées ciliopathies. Certains défauts de développement du syndrome STAR pourraient être liés à des anomalies de la ciliogénèse. / Cyclin-dependent kinases (CDKs) are activated by their cyclin subunits to drive the cell cycle. Among the cyclin family, the functions of the FAM58A gene product, cyclin M (CycM) remain unknown. However, FAM58A mutations lead to severe developmental defects which are reported as STAR syndrome. In the first part of my work, I show that CycM activates CDK10, an orphan and mysterious CDK. The novel protein kinase CDK10/CycM phosphorylates ETS2 to induce its degradation via the proteasome. ETS2 protein levels are increased in cells derived from a STAR patient, and this increase is attributable to decreased CycM levels. Altogether, these results reveal a new regulatory mechanism for ETS2, which plays key roles in cancer and development. They shed light on the molecular mechanisms underlying STAR syndrome. In a second part of my work, I show that CDK10 and CycM localize in a centriolar zone in mitosis and in quiescence. I show that CDK10 and CycM negatively regulate ciliogenesis and primary cilium length. Finally, I uncover a novel interactor and phosphorylation substrate of CDK10/CycM that may participate in this negative regulation. Ciliogenesis defects lead to severe developmental abnormalities called ciliopathies. Some STAR syndrome developmental anomalies could thus be linked to ciliogenesis defects.

Mesure de la fonction de transfert de modulation du système optique de l'oeil. Problème de la réflexion rétinienne. Définition de la jonction.

Non fournis

Maximilien Sorre (1880-1962) s’est fait le promoteur d’une écologie humaine en géographie. De sa thèse Les Pyrénées méditerranéennes. Étude de géographie biologique (1913) à son ouvrage Les fondements biologiques de la géographie humaine. Essai d’une écologie de l’homme (1943), il porte une attention particulière aux relations entre l’homme et le milieu vivant. Ainsi, il se distingue des autres géographes par la diversité et l’originalité de ses préoccupations : les genres de vie, les maladies, l’alimentation, le climat urbain, les «milieux artificiels», etc. Ce faisant, il s’inscrit dans de multiples réseaux savants — de biologistes, médecins, sociologues et psychologues. Ses écrits se démarquent également par une dimension généraliste et spéculative, quand ses contemporains privilégient souvent une approche régionale. Pour autant, le savant participe pleinement aux lieux disciplinaires de son temps. Professeur à l’université de Lille dans l’entre-deux-guerres, auteur de volumes pour la Géographie Universelle, puis titulaire d’une chaire à la Sorbonne et directeur des Annales de Géographie dans les années 1940, Maximilien Sorre finit sa carrière comme directeur du Centre d’Études Sociologiques. Le caractère brillant, mais somme toute traditionnel, de sa trajectoire contraste avec la relative singularité de ses centres d’intérêts. Cette étude biographique cherche donc à ressaisir la tension ou la coexistence entre ces différentes inscriptions savantes, à penser l’articulation, au sein d’une même vie, entre un principe de conformation — ou de reproduction — et un principe de singularisation permettant l’innovation scientifique. / Maximilien Sorre (1880-1962) promoted human ecology in geography. From his thesis, entitled Les Pyrénées méditerranéennes. Étude de géographie biologique (1913), to his 1943 essay Les fondements biologiques de la géographie humaine. Essai d’une écologie de l’homme, his work focuses on the relationships between human beings and the living environment. Thus he distinguishes himself from other geographers because of the diversity and originality of his preoccupations: lifestyles (“genres de vie”), illnesses, diet, urban climate, “artificial environments”, etc. In doing so, he is part of numerous learned networks – of biologists, doctors, sociologists and psychologists. His written works also differentiate themselves because they have a general and speculative dimension, while his contemporaries often favour a regional approach. Nevertheless, the scholar is fully involved in the places of knowledge of his time. He is a professor at the university of Lille between the wars, the author of some volumes for Géographie Universelle, he then holds a chair at the Sorbonne and directs Annales de Géographie in the 1940s, Maximilien Sorre ends his career as the head of Centre of Sociological Research. The brilliant, yet traditional nature of his path contrasts with the relative singularity of his interests. Therefore this biographical study attempts to grasp the tension or the coexistence between these different learned inscriptions, to reflect on the articulation, during his lifetime, between a principle of conformation – or reproduction – and a principle of wishing to stand out, thus enabling scientific innovation.

La reconstruction de l'activité électrique du cerveau en magnetoencephalographie (meg) et electroencephalographie (eeg) nécessite de modéliser la propagation des courants dans les milieux conducteurs de la tête. Récemment des modèles surfaciques a géométrie réaliste sont apparus. Ces derniers apportent une amélioration significative de la modélisation par rapport au modèle sphérique mais ne permettent pas de modéliser des inhomogeneites locales et l'anisotropie de certains milieux comme l'os. Ce travail présente la réalisation d'un modèle volumique de tête et la mise en oeuvre de la méthode des éléments finis pour permettre de modéliser les milieux anisotropes. L'influence de l'anisotropie de l'os, ainsi que l'influence des autres conductivités en présence d'un os anisotrope, ont ainsi pu être étudiées dans un modèle réaliste, aussi bien en meg qu'en eeg. La méthode a été validée par comparaison avec les résultats analytiques sur un modèle sphérique. Diverses configurations de calculs ont été testées. L'influence des paramètres du maillage a également été étudiée et la configuration optimale a été déterminée. Nous avons montre que l'anisotropie de l'os introduit une diffusion supplémentaire dans l'eeg et que l'absence de modélisation de l'anisotropie empêche la reconstruction correcte des sources en eeg. Ceci des que l'activité est repartie en plusieurs taches séparées, même avec un algorithme de reconstruction sophistique, permettant de retrouver les discontinuités fortes dans l'activité. Nous avons montre que l'influence de l'anisotropie de l'os est beaucoup plus faible en meg qu'en eeg. En effet, l'activité électrique a été correctement reconstruite dans tous les cas testes sans modélisation de l'anisotropie en meg. Une comparaison avec des données réelles obtenues sur un fantôme est également présentée.