Tesis por compendio / [ES] El melanoma es el tipo de cáncer de piel más mortífero y peligroso, ya que tumores de pequeño tamaño pueden generar metástasis. Hasta la fecha, se ha tratado de clasificar desde el punto de vista clínico, epidemiológico y molecular, empleándose actualmente el nivel de exposición solar y la localización del tumor como criterios principales para dividir en distintos grupos a los pacientes de melanoma. En 1998, David Whiteman y colaboradores propusieron un "modelo de vías divergentes" para el desarrollo del melanoma. Este presentaba dos vías: una vinculada a la proliferación melanocítica (nevogénica) y otra relacionada con la exposición solar crónica (CSD). Corroborado desde el punto de vista clínico y epidemiológico, todavía no se ha aportado una caracterización molecular en profundidad. A nivel general se habían identificado genes cuyas mutaciones eran relevantes para el desarrollo del melanoma, como por ejemplo KIT. Sin embargo, todavía se había de estudiar con más detalle la distribución de estas mutaciones entre los distintos subgrupos de melanoma, así como su posible valor pronóstico. En esta tesis se han empleado técnicas de secuenciación - masiva y tradicional - para caracterizar los perfiles mutacionales de las poblaciones del modelo de vías divergentes. Encontramos diferencias tanto en el número de mutaciones como en los genes afectados. También hemos visto cómo los melanomas con mutaciones en KIT parecen desarrollarse por una vía independiente de la etiopatogenia conocida, careciendo el estatus mutacional de este gen de valor pronóstico para la supervivencia de los pacientes. / [CA] El melanoma és el tipus de càncer de pell més mortífer i perillós, ja que fins els tumors de menor mida poden acabar generant metàstasi. Al llarg dels anys, s'ha tractat de classificar des del punt de vista clínic, epidemiològic i molecular. Les classificacions actuals utilitzen el nivell d'exposició solar i la localització tumoral per dividir en diferents grups als pacients de melanoma. Al 1998, David Whiteman i col·laboradors proposaren un model de desenvolupament del melanoma que anomenaren "model de vies divergents". Aquest presentava dos vies per la melanomagènesi: una vinculada a la proliferació melanocítica (nevogènica) i l'altra relacionada amb l'exposició solar crònica (CSD). Malgrat aquest model fou corroborat des del punt de vista clínic i epidemiològic, encara no s'ha aportat una caracterització molecular en profunditat. A nivell general s'havien identificat gens les mutacions dels quals eren rellevants per al desenvolupament del melanoma, com el gen KIT. Però, encara s'havia d'estudiar amb més cura la distribució d'estes mutacions entre els distints subgrups de melanoma, així com el seu possible valor pronòstic. En aquesta tesi s'han emprat tècniques de seqüenciació -massiva i tradicional- per caracteritzar els perfils mutacionals de les dues poblacions proposades pel model de vies divergents, trobant diferències tant al nombre de mutacions com als gens afectats. També hem vist com els melanomes mutats en KIT semblen desenvolupar-se per una via independent de l'etiopatogènia coneguda, mancant l'estatus mutacional d'aquest gen de valor pronòstic per la supervivència dels pacients. / [EN] Melanoma is the deadliest and most dangerous type of skin cancer, given that a small tumor can spread and result in metastasis. Over the years, classifications have been made either from a clinical, epidemiological or molecular point of view. Current classifications use the degree of solar exposure and tumoral location to divide into different melanoma groups. In 1998, David Whiteman and collaborators proposed the divergent pathway model for melanoma development. This presented two pathways to melanomagenesis: one related to melanocytic proliferation (nevogenic) and the other related to chronic sun exposure (CSD). Despite corroborations of this model from the clinic and epidemiology, it is yet to be molecularly characterized in depth. At a general level, different genes had been identified with relevant mutations for the development of melanoma, as is the gene KIT. However, there was a lack of knowledge on how these mutations were distributed among different melanoma subgroups, as well as the potential prognostic value. In this thesis we have implemented sequencing techniques - both massive and traditional - to characterize the mutational profile of the two populations proposed by the divergent pathways model. We found differences both in the number of mutations and in the genes carrying the mutations. We have also seen how melanomas harboring KIT mutations seem to develop in a way which is independent from the known etiology, and how the mutational status of this gene lacks prognostic value on the outcome of the patients. / Millán Esteban, D. (2022). Next-Generation Sequencing in the Identification of Biomarkers in Cutaneous Melanoma According to the Etiopathogenic Development Pathway and their Potential Clinical Relevance [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/182977 / TESIS / Compendio

[ES] La enfermedad de Wilson (EW) es un trastorno hereditario del metabolismo del cobre causado por mutaciones en ATP7B, que codifica una proteína transportadora de cobre en el hígado. Su mal funcionamiento provoca un fallo en la excreción biliar de cobre y una acumulación progresiva de este metal en el organismo, especialmente en hígado y cerebro. En este trabajo, se explora la posible utilidad de miRNAs circulantes en plasma para identificar biomarcadores que sirvan para controlar la progresión de la enfermedad en pacientes con EW bajo tratamiento. Los modelos desarrollados para cada miRNA mostraron un buen rendimiento al clasificar a los pacientes con factores de evolución desfavorable, por lo que estos tres miRNAs se proponen como candidatos para mejorar el seguimiento clínico o para respaldar la eficacia de nuevas terapias en la EW. / [CA] La malaltia de Wilson és un trastorn hereditari del metabolisme del coure causat per mutacions en ATP7B, que codifica per a una proteïna transportadora del coure al fetge. El seu mal funcionament produeix alteracions en l'excreció biliar i l'acumulació progressiva de coure, especialment en fetge i cervell. Es va explorar la possible utilitat del perfil de miRNAs circulants com biomarcadors de progressió de la patologia hepàtica. L'avaluació dels models obtinguts per a cadascun dels tres miRNAs va mostrar un bon rendiment per a classificar al grup de pacients amb factors d’evolució desfavorable, en conseqüència, es proposen com a candidats per tal de millorar el seguiment clínic o comprovar l’efectivitat de noves teràpies en la malaltia de Wilson. / [EN] Wilson disease (WD) is an inherited disorder of copper metabolism caused by mutations in ATP7B, which encodes for a liver copper-transporting protein. Its dysfunction causes a deficit in biliary copper excretion and a progressive accumulation of this metal in the organism, mainly in liver and brain. In this work, circulating miRNAs profiling in plasma has been accomplished to identify biomarkers that could serve to monitor disease progression in WD patients under chelation therapy. Developed models for each miRNA exhibited good performance classifying patients with poor outcome factors, consequently, these three miRNAs are proposed as candidates to improve clinical follow-up or to support efficacy of novel therapies in WD. / Esta Tesis Doctoral ha sido financiada por los siguientes proyectos de investigación: “Avanzar en el diagnóstico y la prognosis de la enfermedad de Wilson” Duración: 2016-2019, Fundació Per Amor a l’Art (FPAA) IP: C. Espinós; “Bases genéticas y biomarcadores pronóstico de la enfermedad de Wilson y Wilson-like” 2020-2022, Fundació Per Amor a l’Art (FPAA) IP: C. Espinós; “Estudios clínicos, bases genéticas y biomarcadores pronóstico en enfermedades raras neurodegenerativas” 2019-2021, Instituto de Salud Carlos III (Expediente: PI18/00147) IP: C. Espinós; “De genes a terapia en enfermedades neurodegenerativas y neuromusculares” 2018-2021, Generalitat Valenciana, Programa Prometeo para grupos de investigación de excelencia (Expediente: PROMETEO/2018/135) Consorcio de investigadores formado por F. V. Pallardó (coordinador), J.M. Millán, I. Galindo, P. Sanz, T. Sevilla y C. Espinós. / Sánchez Monteagudo, A. (2021). Genética molecular y biomarcadores de la enfermedad de Wilson [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/171454