Thèse d'exercice : Médecine. Chirurgie générale : Université de Nantes : 2005. / Bibliogr. f. 84-90 [75 réf.].

Thèse de doctorat : Médecine. Biologie cellulaire et moléculaire : Université de Nantes : 2006. / Bibliogr.

Thèse d'exercice : Médecine. Gynécologie-obstétrique : Nantes : 2007. / Bibliogr.

Cette thèse a permis la mise en place d’un système d’alerte précoce des épidémies de paludisme basé sur le système de surveillance sentinelle proposant différents seuils épidémiques et un modèle de prédiction. Les données collectées quotidiennement par SMS sont automatiquement stockées sur un serveur dédié. Concomitamment, le système acquiert systématiquement et de manière automatique des données satellitaires météorologiques sur chaque site sentinelle en lien avec les changements de prévalence du paludisme, tels que la température, les précipitations et l'indice de végétation (eng. NDVI). Une base de données des interventions contre le paludisme a également été créée. Ce système a déjà démontré sa capacité à détecter une épidémie de paludisme dans le sud-est du pays en 2014. Deuxièmement, nous avons réalisé une étude pour évaluer la relation entre la durée de l'efficacité de la campagne de masse des moustiquaires imprégnées d'insecticide à effet longue durée (MILD) et les épidémies de paludisme identifiées à Madagascar de 2009 à 2015 par le système de surveillance sentinelle. Cette étude a montré que la différence entre l'efficacité théorique et l’efficacité réelle peut entraîner des lacunes dans la couverture des services pendant les années suivantes, contribuant au rebond du paludisme et souligne la nécessité de mise en place de mécanisme de distribution continue de moustiquaires. Ce travail vise à maximiser l'utilité d'un système de surveillance sentinelle dans des milieux à ressources limitées, guider les changements dans l'orientation des programmes de lutte et fournir des exemples pratiques pour son utilisation dans d'autres systèmes ou contextes. / We describe a Malaria Early Warning System (MEWS) using various epidemic thresholds and a forecasting component with the support of recent technologies to improve the performance of a sentinel MEWS. Malaria-related data from sentinel sites collected by Short Message Service are automatically stored in a database hosted on a server at Institut Pasteur de Madagascar. Concomitantly our system routinely and automatically acquires site specific satellite weather data related to changes in malaria prevalence such as temperature, rainfall and Normalized Difference Vegetation Index (NDVI). A Malaria Control Intervention data base has also been. This system has already demonstrated its ability to detect a malaria outbreak in southeastern part of Madagascar in 2014. In a second time, we conducted a study to assess the relationship between the effectiveness of mass campaign of long-lasting insecticidal nets (LLIN) over time and malaria outbreaks identified in Madagascar from 2009 to 2015 through the Sentinel surveillance system. This study showed that the difference between efficacy and effectiveness may result in gaps in service coverage during the subsequent years contributing to malaria rebound well before the replacement of the LLINs and highlights the need of continuous distribution mechanism of LLINs.This work aims to maximize the usefulness of a sentinel surveillance system to predict and detect epidemics in limited-resource environments, to guide any changes in the orientation of malaria control programs and to provide practical examples and suggestions for use in other systems or settings.

Le statut ganglionnaire a la valeur pronostique la plus importante chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, le taux de survie étant corrélé au nombre de ganglions envahis. Dans le traitement des cancers du sein opérables d'une taille inférieure à 3 cm, la technique du ganglion sentinelle (GS) remplace le curage ganglionnaire de stadification. Toutefois, cette technique nécessite l'emploi simultané de radioisotopes et de colorants physiologiques présentant divers effets secondaires. Ainsi, notre stratégie a été de tester, sur modèle pré-clinique de nouveaux traceurs fluorescents, les Quantum Dots (QDs), pour la technique du GS. Une étude sur la détection in vivo du ganglion axillaire (GA) par spectrofluorimétrie fibrée après injection sous-cutanée (s.c.) de QDs émettant dans le rouge a été réalisée et leur quantification ex vivo a été effectuée par spectrofluorimétrie jusqu'à 24 h. Ce travail a montré l'accumulation rapide et sélective des QDs dans le GA chez la souris. Une étude sur la localisation in vivo de 2 ganglions régionaux par imagerie de fluorescence a été réalisée suite à l'administration s.c. de QDs émettant dans le proche infrarouge (PIR) ainsi qu'une étude de biodistribution ex vivo par spectrométrie de masse (ICP-MS). Les résultats obtenus ont montré que l'imagerie de fluorescence pouvait être utilisée après injection de QDs pour localiser et suivre leur accumulation dans les ganglions superficiels chez la souris saine. Pour se rapprocher de la clinique, le repérage in vivo du GS axillaire a été investi sur modèle tumoral murin de cancer du sein par imagerie de fluorescence après administration s.c. de QDs émettant dans le PIR. Deux techniques de détection des métastases ganglionnaires ont été utilisées puis comparées : l'histologie conventionnelle et la RT-PCR. Tous les GS axillaires ont été détectés in vivo par imagerie, sauf un GS qui était complètement envahi par les cellules tumorales et la meilleure incidence de métastases ganglionnaire a été observée avec la RT-PCR. Ainsi, les QDs pourraient être utilisés comme substitut des marqueurs actuellement employés dans la technique du GS pour les cancers du sein.

En Afrique, la contamination des zones humides par les métaux et les pesticides va se poursuivre durablement. Pour autant, le statut toxicologique de ces milieux reste trop peu documente. Le but du présent travail est d'estimer la valeur du varan du Nil (Varanus niloticus) en tant qu'espèce sentinelle pour la contamination des zones humides continentales d'Afrique sub-Saharienne. Plomb, cadmium, et pesticides organochlorés et organophosphorés ont été quantifies, par spectrométrie d'absorption atomique et chromatographie gazeuse (respectivement), dans plusieurs tissus provenant de 71 spécimens issus de quatre sites (au Mali et au Niger) juges a priori inégalement contamines. Bien que des différences claires apparaissent, la contamination environnementale s'avère modérée sur les quatre sites, et ne semble pas constituer un risque notable pour les varans ni pour les humains qui s'en nourrissent occasionnellement. Toutefois la variabilité interindividuelle est importante. Les organotropismes des polluants détectés sont cohérents avec ceux préalablement décrits. Si l'on n'a pu mettre en évidence de différence liée au sexe en ce qui concerne les pesticides, les femelles présentaient des charges en métaux supérieures. La relation entre d'autres facteurs (taille, proportion de graisse) et les concentrations tissulaires a également été considérée. Les varans sont susceptibles de révéler des différences subtiles de contamination environnementale entre sites, et la résolution spatiale de l'outil semble très fine. La possibilité pratique d'utiliser cet indicateur se trouve donc validée. Un travail expérimental sur des varans captifs a par ailleurs été mené pour approfondir l'étude

Une désescalade thérapeutique des traitements du cancer du sein est observée notamment grâce à la chimiothérapie néo-adjuvante (CNA). Alors que la technique du ganglion sentinelle (GS) n'est actuellement pas recommandée après CNA, nous avons démontré sa faisabilité dans une série prospective de 129 patientes traitées par CNA avec un taux d'identification de 93,8%, un taux de FN de 14,3% et de 0% pour les patientes N0 avant CNA. En cas d'atteinte duGS, le risque de GNS métastatique était corrélé à la taille tumorale (p=0.016) et la taille de la métastase du GS (p=0.0055). Le nomogramme du MD Anderson (AUC=0.716) et le score de Thenon (AUC=0.778) pouvaient évaluer la probabilité d'atteinte du GNS. L'analyse per opératoire du GS par apposition a permis l'identification d'une métastase chez 72% des patientes (sensibilité=38.2% ; spécificité=97.8%). Les patientes qui présentaient une micro métastase ou la présence de cellules tumorales isolées dans le GS avaient un risque multiplié par 2,3 de FN de l'apposition par rapport aux patientes qui avaient une atteinte macro métastatique. En conclusion, notre travail a permis de montrer que la CNA n'avait pas d'influence négative sur la faisabilité de la technique du GS, en particulier pour les patientes N0 clinique avant traitement. Après CNA, l'analyse per opératoire du GS est possible ainsi que l'utilisation de certains nomogrammes déjà existants pour calculer la probabilité d'atteinte du GNS lorsque le GS est métastatique.

Titre de l'écran-titre (visionné le 6 septembre 2023) / L'étude du microbiome intestinal est un champ de recherche scientifique qui s'applique à identifier la composition et les fonctions des micro-organismes qui résident dans l'intestin. Dans ce mémoire, je propose d'étudier la démarche des scientifiques d'un projet de la stratégie de recherche Sentinelle Nord de l'Université Laval. En particulier, je me concentre sur le projet 3.6 qui a pour but de comprendre la relation entre microbiome intestinal et santé mentale dans le contexte de la recherche en collaboration avec les communautés inuit du Nunavik. Mon projet s'articule autour de l'approche des systèmes expérimentaux (Rheinberger 1997) qui vient circonscrire mon étude dans l'exploration des pratiques expérimentales employées par les scientifiques du projet 3.6 pour produire des connaissances qui lie microbiome, santé mentale et environnement en cadrant les Inuit du Nunavik comme une « biologie locale » (Lock 1993). J'ai procédé à une collecte de données qualitatives à l'aide de l'analyse de la littérature scientifique pertinente pour cette recherche, d'entretiens semi-dirigés avec les scientifiques du projet 3.6, et de périodes d'observation des pratiques pendant les réunions de l'équipe et à l'intérieur des laboratoires. Dans mon analyse, j'avance que 1) le projet 3.6 s'est développé à partir des recherches sur la santé des Inuit du Nunavik qui ont cours depuis les années 1980 et autour de pratiques de collaboration avec les communautés inuit qui impacte la manière dont les connaissances sont produites; 2) que le microbiome est compris dans cette recherche comme un médiateur entre l'environnement et la santé mentale, ce qui incite les scientifiques à penser le « microbiome inuit » en relation intrinsèque avec le contexte et le mode de vie nordique; et 3) que la recherche 3.6 est orientée non pas seulement vers l'identification de facteurs de risque, mais aussi de « biomarqueurs de résilience » dans le microbiome intestinal des Inuit du Nunavik et dans l'environnement nordique. Ultimement, je propose que ces « biomarqueurs de résilience » puissent s'inscrire dans une « économie politique de l'espoir » pour les communautés inuit du Nunavik. / The study of the gut microbiome is a scientific field of research focused on identifying the composition and functions of micro-organisms living in the intestines. In this Master's thesis, I examine the activities of scientists working on a project affiliated with Sentinel North strategy's of researches at Laval University. Specifically, I explore the work of scientists working on subproject 3.6, whose objective is to understand, in collaboration with the Nunavik Inuit communities in the northern region of Québec, the relation between the gut microbiome and mental health. My project is grounded in an exploration of experimental systems (Rheinberger 1997), an approach that focuses on the experimental practices used by scientists, and particularly those of project 3.6, to produce knowledge that links the microbiome, mental health, and the environment by framing the Inuit of Nunavik as a "local biology" (Lock 1993). I drew on qualitative methods including analysis of scientific literature relevant to the project 3.6, interviews with Sentinel North' scientists, and observations of their practices during meeting and in laboratory settings. In this text, I propose that 1) project 3.6 was shaped by research on Nunavik Inuit Health carried out since the 1980 as well as by practices of collaboration with the Inuit communities, which have an impact on how knowledge is produced; 2) the microbiome is framed in this research as a mediator between environment and mental health, which reflects scientists understanding of the "Inuit microbiome" as intrinsically linked to the Nordic context and lifestyle; and 3) that project 3.6 is less oriented toward identification of health risks and more toward "biomarkers of resilience" inside the gut microbiome of Inuit people and the Nordic environment. Ultimately, I propose that those "biomarker of resilience" could be seen as inscribed in a "political economy of hope" in the context of Inuit communities of Nunavik.

La biopsie du ganglion sentinelle (GS) est actuellement la technique de référence pour le diagnostic des métastases ganglionnaires du cancer du sein. Cependant, les traceurs utilisés pour la cartographie du GS (colorant bleu et radiocolloïde) ne sont pas idéaux et peuvent occasionner des réactions allergiques et engendrer des coûts importants. Une alternative à l'utilisation de ces traceurs repose sur le repérage du GS par imagerie de fluorescence proche infrarouge à l'aide de nanoparticules. Deux types de nanoparticules ont été étudiés : les Quantum Dots (QDs) à base d'indium et les nanoparticules de silice (NPSi) renfermant de la cyanine 7. Notre étude s'est basée sur des QDs-indium, dont la toxicité est supposée être plus faible que celle des QDs à base de cadmium. La visualisation du GS par les traceurs actuels étant altérée par l'envahissement métastatique du ganglion, un modèle murin de carcinome mammaire présentant des métastases ganglionnaires a été utilisé. La présence de cellules métastatiques dans le ganglion n'affecte pas la migration des QDs puisqu'aucune différence d'intensité de fluorescence n'a pu être détectée entre les ganglions sains et les ganglions envahis. L'étude de biodistribution a mis en évidence une capture majeure des QDs au point d'injection et dans les ganglions ainsi qu'une plus faible concentration dans le foie et la rate. La toxicité des QDs a été évaluée in vitro et a démontré une toxicité fortement réduite des QDs-indium par rapport aux QDs-cadmium. Les NPSi ont été largement appliquée à l'imagerie tumorale mais les études portant sur la visualisation du GS sont peu nombreuses. Les avantages de l'encapsulation de la cyanine 7, fluorophore hydrophobe émettant dans le proche infrarouge, dans des NPSi comprennent notamment une meilleure rétention dans le GS et une toxicité in vitro considérablement limitée par rapport au fluorophore libre. Les souris ont été suivies pendant 3 mois après injection de NPSi et aucun signe de toxicité générale ou hépatique n'a pu être décelé. Ces deux types de nanoparticules fluorescentes sont particulièrement bien adaptés à la cartographie du GS et pourraient avantageusement remplacer les traceurs employés actuellement.

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