Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

L’imagerie est un outil pour réaliser le diagnostic, le bilan d’extension et le suivi thérapeutique de la grande majorité des tumeurs. La tomodensitométrie (TDM) est la méthode la plus utilisée et les images obtenues fournissent une cartographie tumorale fondée sur la densité des tissus. L’analyse plus approfondie de ces images acquises en routine clinique a permis d’extraire des informations supplémentaires quant à la survie du patient ou à la réponse au(x) traitement(s). Toutes ces nouvelles données permettent de décrire le phénotype d’une lésion de façon non invasive et sont regroupées sous le terme de radiomique. La plupart des études de radiomique se sont focalisées sur les paramètres de texture et ont évalué les données acquises à l’aide de TDM avec injection de produit de contraste (phase portale). Pour ces travaux de thèse, nous avons réalisé une analyse des paramètres de radiomique extraits à la fois des images TDM contrastées et non contrastées des tumeurs colorectales. La construction d’un modèle pronostique à l’aide de ces paramètres a permis d’étudier la complémentarité des informations fournies par les deux modalités. Dans un second temps, l’analyse des modifications transcriptomiques des cellules souches et cellules cancéreuses dans le cancer colorectal a permis de valider l’hypothèse que la quantification de modifications transcriptomiques peut également avoir une valeur pronostique. Finalement, l’étude des corrélations entre les données d’expression génétique et la radiomique en TDM a montré que la quantification de l’hétérogénéité tumorale en TDM reflète en partie les modifications transcriptomiques. / Imaging is the principal tool for diagnosis, extension assessment and therapeutic follow-up of the vast majority of tumors. Computed tomography (CT) is the most used method and provides an assessment of tumor tissue density. In-depth analysis of those images acquired in clinical routine has suppl ied additional data regarding patient survival or treatment response. All those new data allow to describe the tumor phenotype and are generally grouped under the generic term radiomics. Most of previous studies focused on texture analysis using contrast enhanced CT (portal phase). In the first part of this thesis, we carried out a radiomics analysis of both contrast-enhanced and nonenhanced CT images of the colorectal tumors.Imaging is the principal tool for diagnosis, extension assessment and therapeutic followup of the vast majority of tumors. Computed tomography (CT) is the most used method and provides an assessment of tumor tissue density. In-depth analysis of those images acquired in clinical routine has supplied additional data regarding patient survival or treatment response. All those new data allow to describe the tumor phenotype and are generally grouped under the generic term radiomics. Most of previous studies focused on texture analysis using contrast enhanced CT (portal phase). In the first part of this thesis, we carried out a radiomics analysis of both contrast-enhanced and non-enhanced CT images of the colorectal tumors.

Une désescalade thérapeutique des traitements du cancer du sein est observée notamment grâce à la chimiothérapie néo-adjuvante (CNA). Alors que la technique du ganglion sentinelle (GS) n'est actuellement pas recommandée après CNA, nous avons démontré sa faisabilité dans une série prospective de 129 patientes traitées par CNA avec un taux d'identification de 93,8%, un taux de FN de 14,3% et de 0% pour les patientes N0 avant CNA. En cas d'atteinte duGS, le risque de GNS métastatique était corrélé à la taille tumorale (p=0.016) et la taille de la métastase du GS (p=0.0055). Le nomogramme du MD Anderson (AUC=0.716) et le score de Thenon (AUC=0.778) pouvaient évaluer la probabilité d'atteinte du GNS. L'analyse per opératoire du GS par apposition a permis l'identification d'une métastase chez 72% des patientes (sensibilité=38.2% ; spécificité=97.8%). Les patientes qui présentaient une micro métastase ou la présence de cellules tumorales isolées dans le GS avaient un risque multiplié par 2,3 de FN de l'apposition par rapport aux patientes qui avaient une atteinte macro métastatique. En conclusion, notre travail a permis de montrer que la CNA n'avait pas d'influence négative sur la faisabilité de la technique du GS, en particulier pour les patientes N0 clinique avant traitement. Après CNA, l'analyse per opératoire du GS est possible ainsi que l'utilisation de certains nomogrammes déjà existants pour calculer la probabilité d'atteinte du GNS lorsque le GS est métastatique.

Le développement de nouvelles options thérapeutiques est à l’origine d’un changement de paradigme dans le processus de décision médicale. L'émergence de la médecine individualisée et la complexité croissante des données médicales ont conduit à l'avènement des modèles de prédiction. Pour le cancer de l'endomètre, ces modèles (algorithmes, scores et nomogrammes) ont été développés pour stratifier, estimer et prédire le risque de métastase ganglionnaire et de récidive. Le principal enjeu clinique est d’intégrer ces outils en vu d’optimiser les stratégies de prévention, de diagnostic et de traitement. Nous nous sommes intéressés au risque de récidive et d’envahissement ganglionnaire sur la base d’une analyse en population, puis individuelle. À l’échelle de la population, nous avons proposé : i) un travail de comparaison des principales classifications internationales, ii) une nouvelle classification clinicopathologique reposant sur l’incorporation d’un prédicteur histologique, iii) le développement de scores de stratification du risque. À l’échelle individuelle, nous avons développé : i) une méthodologie de validation externe des modèles prédictifs, point de départ indispensable à leur utilisation en pratique, ii) un nomogramme clinicopathologique spécifique d’envahissement ganglionnaire et son seuil de décision clinique. La modélisation mathématique en cancérologie est susceptible de transformer notre façon d’appréhender les stratégies préventives et curatives dans le cancer de l’endomètre. Les pistes d’optimisation sont multiples et laissent entrevoir la possibilité, dans un avenir proche, d’une application clinique à ces outils. / With the abundance of new options in diagnostic and treatment modalities, a shift in the medical decision process for endometrial cancer has been observed. The emergence of individualized medicine and the increasing complexity of available medical data have lead to the development of prediction models. In endometrial cancer, those clinical models (algorithms, nomograms, and risk scoring systems) have been reported, for stratifying and subgrouping patients, with various unanswered questions regarding such things as the optimal surgical staging for lymph node metastasis as well as the assessment of recurrence and survival outcomes. Through this manuscript we developed the question of the risk stratification for recurrence at the population level and the probability of lymph node involvement estimation at an individual level in early stage endometrial cancer. This double approach was adopted with the aim to illustrate the interest of these tools in clinical practice. At the population level, we proposed: i) a comparison of the main international clinicopathological classifications ii) a new clinicopathological classification based on a pathological predictor iii) two risk stratification systems for recurrence and lymph node metastasis. At the individual level we developed: i) a reproducible methodology for external validation of predictive models, ii) a specific clinic pathological nomogram for lymph node metastasis. In the future, the emerging field of molecular or biochemical markers research may substantially improve the predictive approach for preventive and curative strategies in endometrial cancer.

L’identification de marqueurs pronostiques et prédictifs du cancer du sein est un facteur important pour une meilleure compréhension du processus évolutif et le développement de thérapies ciblées. Les récepteurs des oestrogènes (RE) représentent ainsi à la fois un marqueur pronostique mais aussi prédictif du traitement par le tamoxifène ou les anti-aromatases. Cependant, un certain nombre de patientes vont évoluer en dépit de traitements anti-hormonaux adaptés. L’objectif de notre travail, a été d’évaluer la méthode de mesure des RE, l’apport des protéases dans la distinction de profils tumoraux pronostiques et prédictifs. Nous avons démontré l’influence du mode de mesure des RE et en particulier de l’expression quantitative sur l’interprétation pronostique et sur une meilleure détermination du bénéfice du traitement en fonction du niveau d’expression des RE. Nous avons montré l’intérêt de l’évaluation des protéases tissulaires uPA, PAI-I et cathépsine-D, pour caractériser l’hétérogénéité des tumeurs en complément des RE. Particulièrement, chez les patientes RE+, des taux élevés de cathépsine-D et de PAI-1 étaient un indicateur de mauvais pronostic. Nous avons développé un nomogramme combinant RE et le statut ganglionnaire à 3 types de protéases : PAI-1, cathépsine-D et la thymidine kinase, pour déterminer la probabilité de survie à 2 et 5 ans. De plus, ces protéases évaluées dans les tumeurs infectées par l’Epstein-Barr virus (EBV), témoignaient de tumeurs biologiquement agressives avec des taux plus élevés de thymidine kinase. Notre travail a contribué à améliorer l’identification de profils des tumeurs en fonction des RE et des protéases et de caractériser les tumeurs viro-induites. / The identification of prognostic and predictive markers is important for a better understanding of the evolutionary process and the development of targeted therapies. Thus estrogen receptors (ER) represent both an important prognostic marker but also predictive of therapies using tamoxifen or aromatase inhibitors. However, a number of patients will evolve despite hormonotherapy. The objective of our work was to evaluate the method for measuring ER, the contribution of proteases in the distinction of prognostic and predictive tumor profiles. In our work, we demonstrated the influence of the mode of measure of ER and in particular its quantitative expression on the prognostic interpretation and a better determination of benefit of treatment depending on the level of expression of ER. We show the interest of the evaluation of tissue proteases uPA, PAI-I and cathepsin-D, to characterize the heterogeneity of tumors in addition to ER. Specifically, in ER + patients, high levels of cathepsin-D and PAI-1 are an indicator of poor prognosis. We developed a nomogram combining ER and nodal status, to 3 types of proteases: PAI-1, cathepsin-D and thymidine kinase, to determine the probability of survival at 2 and 5 years. In addition, these proteases are evaluated in tumors infected with the Epstein-Barr virus (EBV) and shows high rates of thymidine kinase in EBV + BC, reflecting biologically aggressive tumors. Our work has helped to improve the identification of profiles of tumors according to ER and proteases and characterize virus-associated tumors.

L’imagerie multi-modale Tomographie par émission de positons (TEP)/ Tomodensitométrie(TDM) est la modalité d’imagerie la plus utilisée pour le diagnostic et le suivi des patients en oncologie. Les images obtenues par cette méthode offrent une cartographie à la fois de la densité des tissus (modalité TDM) mais également une information sur l’activité métabolique des lésions tumorales (modalité TEP). L’analyse plus approfondie de ces images acquises en routine clinique a permis d’extraire des informations supplémentaires quant à la survie du patient ou à la réponse au(x) traitement(s). Toutes ces nouvelles données permettent de décrire le phénotype d’une lésion de façon non invasive et sont regroupées sous le terme de Radiomics. Cependant, le nombre de paramètres caractérisant la forme ou la texture des lésions n’a cessé d’augmenter ces dernières années et ces données peuvent être sensibles à la méthode d’extraction ou encore à la modalité d’imagerie employée. Pour ces travaux de thèse, la variabilité de ces caractéristiques a donc été évaluée sur les images TDM et TEP à l’aide d’une cohorte test-retest : pour chaque patient, deux examens effectués dans les mêmes conditions, espacés d’un intervalle de l’ordre de quelques jours sont disponibles. Les métriques reconnues comme fiables à la suite de cette analyse sont exploitées pour l’étude de la survie des patients dans le cadre du cancer du poumon. La construction d’un modèle pronostique à l’aide de ces métriques a permis, dans un premier temps, d’étudier la complémentarité des informations fournies par les deux modalités. Ce nomogramme a cependant été généré par simple addition des facteurs de risque. Dans un second temps, les mêmes données ont été exploitées afin de construire un modèle pronostique à l’aide d’une méthode d’apprentissage reconnue comme robuste : les machines à vecteurs de support ou SVM (support vector machine). Les modèles ainsi générés ont ensuite été testés sur une cohorte prospective en cours de recrutement afin d’obtenir des résultats préliminaires sur la robustesse de ces nomogrammes. / Positron emission tomography (PET) / Computed tomography (CT) multi-modality imaging is the most commonly used imaging technique to diagnose and monitor patients in oncology. PET/CT images provide a global tissue density description (CT images) and a characterization of tumor metabolic activity (PET images). Further analysis of those images acquired in clinical routine supplied additional data as regards patient survival or treatment response. All those new data allow to describe the tumor phenotype and are generally grouped under the generic name of Radiomics. Nevertheless, the number of shape descriptors and texture features characterising tumors have significantly increased in recent years and those parameters can be sensitive to exctraction method or whether to imaging modality. During this thesis, parameters variability, computed on PET and CT images, was assessed thanks to a test-retest cohort : for each patient, two groups of PET/CT images, acquired under the same conditions but generated with an interval of few minutes, were available. Parameters classified as reliable after this analysis were exploited for survival analysis of patients in the context of non-small cell lug cancer (NSCLC).The construction of a prognostic model with those metrics permitted first to study the complementarity of PET and CT texture features. However, this nomogram has been generated by simply adding risk factors and not with a robust multi-parametric analysis method. In the second part, the same data were exploited to build a prognostic model using support vector machine (SVM) algorithm. The models thus generated were then tested on a prospective cohort currently being recruited to obtain preliminary results as regards the robustness of those nomograms.