Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2016-2017 / L’élucidation de la position qu’occupent les projections sérotoninergique (5-HT), cholinergique (ACh) et dopaminergique (DA) du tronc cérébral dans l’organisation anatomofonctionelle du globus pallidus externe (GPe) et interne (GPi) au sein des ganglions de la base chez le primate est primordiale à la compréhension de ce système neuronal hautement complexe impliqué dans le contrôle du comportement moteur. Les travaux de recherche consolidés dans la présente thèse rapportent les résultats principalement obtenus chez le singe écureuil (Saimiri sciureus) à l’aide de marquages immunohistochimiques et de quantifications stéréologiques servant à évaluer la distribution régionale et les caractéristiques ultrastructurales des varicosités axonales 5-HT, ACh et DA observées dans le pallidum. Nos données ont permis l’éloboration d’un nouveau modèle du neurone pallidal en tenant compte de la hiérarchie et des caractéristiques neurochimiques de ses entrées synaptiques. Ainsi, l’analyse quantitative en microscopie optique révèle que le GPe et le GPi reçoivent des innervations 5-HT, ACh et DA de densités variables et distribuées de façon hétérogène. Plus particulièrement, le GPe est innervé par 600 000 varicosités 5-HT/mm3 de tissu, 500 000 varicosités ACh/mm3 et 170 000 varicosités DA/mm3. En revanche, le GPi reçoit 600 000 varicosités 5-HT/mm3, 250 000 varicosités ACh/mm3 et 190 000 varicosités DA/mm3. De plus, la 5-HT, l’ACh et la DA ciblent préférentiellement les secteurs correspondant aux territoires fonctionnels associatifs et limbiques du pallidum, suggérant un rôle de ces projections dans la planification du comportement moteur ainsi que dans la régulation de l’attention et de l’humeur. Nos analyses en microscopie électronique révèlent que très peu de ces varicosités axonales établissent un contact synaptique, puisque plus de 70% des varicosités 5-HT, ACh et DA sont complètement dépouvues de jonction synaptique. Ainsi, bien que la 5-HT, l’ACh et la DA seraient en mesure de moduler directement les neurones pallidaux grâce à la transmission synaptique, leur plus grande influence s’opérerait par la transmission volumique, permettant d’influencer à la fois les neurones pallidaux et leurs afférences, principalement du striatum et noyau subthalamique. L’ensemble de ces résultats indique que les projections 5-HT, ACh et DA du tronc cérébral agissent de concert avec les afférences plus robustes en provenance du striatum et du noyau subthalamique. Ces nouvelles données neuroanatomiques positionnent le tronc cérébral en tant qu’acteur important dans l’organisation anatomique et fonctionnelle du pallidum chez le primate et doivent être prises en considération dans l’élaboration de nouvelles approches thérapeutiques visant à contrer les processus neurodégénératifs qui affectent les ganglions de la base, tel que la maladie de Parkinson. / A better understanding of the place that the brainstem serotoninergic (5-HT), cholinergic (ACh) and dopaminergic (DA) projections occupy in the anatomical and functional organization of the primate external (GPe) and internal (GPi) globus pallidus within the basal ganglia is primordial to enhance our comprehension of this complex neuronal system involved in the control of motor behaviors. The present thesis reports novel neuroanatomical findings gathered in the squirrel monkey (Saimiri sciureus) using immunohistochemical labelings and the stereological quantification approach to determine the distribution and ultrastructural features of the 5-HT, ACh and DA axon varicosities observed in the monkey pallidum. Our findings have led to the elaboration of a new model of the pallidal neuron based on a precise knowledge of the hierarchy and neurochemical features of its various synaptic inputs. Quantitative analyses at the light microscopic level reveal that the GPe and GPi receive heterogeneously distributed 5-HT, ACh and DA innervations in variable densities. More precisely, the GPe is innervated by 600,000 5-HT varicosities/mm3 of tissue, 500,000 ACh varicosities/mm3 and 170,000 DA varicosities/mm3. In contrast, the GPi receives 600,000 5-HT varicosities/mm3, 250,000 ACh varicosities/mm3 and 190,000 DA varicosities/mm3. Furthermore, the 5-HT, ACh and DA innervations preferentially target sectors corresponding to the associative and limbic pallidal functional territories, suggesting that these brainstem inputs are involved in the planification of motor behavior, more than in its execution, and in the regulation of attention and mood. Electron microscopic analyses reveal that very few of these axon varicosities establish genuine synaptic contacts, since more than 70% of these axon varicosities are devoid of any synaptic junction. Hence, even though the 5-HT, ACh and DA innervations can directly modulate pallidal neurons through synaptic delivery, the vast majority use volume transmission to influence both pallidal neurons and their major afferents from the striatum and the subthalamic nucleus. Altogether, these results indicate that the 5-HT, ACh and DA projections act in concert with the more robust striatopallidal and subthalamopallidal inputs. Our novel neuroanatomical data suggest that these brainstem projections are ideally positioned to act as major modulators of the primate globus pallidus. The understanding of the relation between the brainstem and the basal ganglia is a prerequisite for the development of new therapeutics avenues for the treatment of neurodegenerative disorders involving the basal ganglia network, such as Parkinson’s disease.

Un des problèmes majeurs au cours de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est la persistance virale. En effet, bien qu'un traitement antirétroviral (ART) supprime la réplication virale, un rebond viral survient lors de l'arrêt de la ART, indiquant une dissémination virale précoce et l'absence d'une éradication complète du virus. Par conséquent, l'identification de la nature des cellules infectées et des tissus qui contribuent au rebond viral est cruciale afin de guérir de l'infection par le VIH. Dans le but d'identifier les cibles précoces du virus, celles qui contribuent à la persistance virale sous ART et au rebond viral à l'arrêt du traitement, nous avons utilisé un modèle d'infection expérimental du macaque rhésus (RM) par le SIVmac251. L'utilisation de ce modèle animal nous a permis d'analyser des organes difficilement accessibles chez l'homme. Ainsi, nous avons analysé ces réservoirs durant la primo-infection, sous ART précoce (initiée à 4 jours postinfection) et après l'interruption du traitement (ATi). À partir de ces animaux, différents tissus ont été étudiés comme la rate, les ganglions mésentériques, les ganglions axillaires/inguinaux, et l'intestin. Nous avons trié les sous-populations de cellules cibles du virus à savoir les cellules CD4 et les monocytes/macrophages par cytométrie en flux. Nous avons quantifié la charge virale plasmatique, ainsi que l'ADN viral, les transcrits d'ADN R-U5, et l'ARN viral associés aux cellules par qRT-PCR. Mes travaux ont permis de démontrer qu'en l'absence de ART, les sous-populations de cellules lymphocytaires CD4 et monocytaires contiennent des transcrits R-U5, de l'ADN et de l'ARN viral. De plus, ces cellules infectées sont aptes à produire du virus infectieux après stimulation. Nos résultats ont également démontré que les cellules Tfh et TEM sont les principales cibles du SIV. Par ailleurs, les cellules Tfh produisent davantage de virus après activation que les autres cellules. Au niveau tissulaire mes travaux ont montré que dans la rate la réplication virale s'effectue très tôt après infection comparativement à d'autres tissus comme les ganglions périphériques ou mésentériques. Nous avons détecté de l'ADN et de l'ARN viral dans ce compartiment dès le jour 7. Nous avons montré que la ART précoce, administrée au jour 4 post-infection, réduit considérablement l'inflammation, empêche efficacement la dissémination virale dans les monocytes, en revanche le virus persiste dans les lymphocytes T CD4 au niveau des ganglions mésentériques et de la rate, en particulier dans les cellules Tfh et TEM. L'interruption de la ART est associée à un rebond viral en moins de deux semaines, conduisant à la dissémination virale provenant fort probablement des cellules Tfh et TEM des tissus lymphoïdes viscéraux et ciblant à la fois les monocytes et les sous-populations de lymphocytes T. Ainsi, mes travaux ont permis de faire progresser la compréhension sur la dissémination virale précoce pour laquelle les tissus lymphoïdes viscéraux sont cruciaux dans le maintien des sanctuaires au sein desquels les cellules Tfh et TEM sont les principales cellules réservoirs. Afin de guérir de l'infection par le VIH, ces sanctuaires viraux devraient être ciblés par les nouvelles stratégies thérapeutiques. / One of the major problems during HIV infection is viral persistence. Although early antiretroviral therapy (ART) suppresses viral replication, ART discontinuation results in viral rebound, indicating early viral seeding and absence of eradication. Therefore, identification of the infected cells and tissues that contribute to viral rebound are crucial for HIV cure. In order to identify the early targets of the virus, those that contribute to viral persistence on ART and to viral rebound upon discontinuation of treatment, we used an experimental model of SIVmac251 infected rhesus macaques (RMs). This allowed us to analyze organs that are difficult to access in humans. We analyzed these reservoirs during the primary infection, under early ART (day 4 post infection) and after ART interruption (ATi). From these animals, different tissues were investigated such as spleen, mesenteric LNs, axillary/inguinal LNs, and intestine (colon, ileum, and jejunum parts). We sorted the target cell subsets of the virus including CD4 cells and monocytes by flow cytometry. We quantified plasma viral load, as well as cell-associated viral DNA, R-U5 transcripts, and viral RNA by RT-PCR. My results show that, in the absence of ART, CD4 T and monocyte cell subsets harbor viral R-U5 transcripts, DNA and RNA. Furthermore, these infected cells are able to produce infectious virus after stimulation. Our results also demonstrated that TEM and Tfh cells are the main SIV target cells. Tfh cells produce more viruses than other cells after activation. Compared to mesenteric LNs and peripheral LNs, viral replication occurs rapidly in the spleen. Viral DNA and RNA are detected in this organ since day 7. We provided evidence that early ART, administered at day 4 post-infection, drastically reduced inflammation, efficiently prevents viral dissemination in monocytes, but the virus persisted in CD4 T cells in the mesenteric LNs and the spleen, particularly in Tfh and TEM cells. ART interruption led to viral rebound in less than 2 weeks, leading to viral dissemination most likely from Tfh and TEM cells in visceral lymphoid tissues and targeting both monocytes and T cell subsets. Thus, my work contributed to the understanding of early viral dissemination for which visceral lymphoid tissues are crucial in maintaining sanctuaries in which TEM and Tfh cells are the main viral reservoirs. In order to cure HIV infection, these viral sanctuaries should be considered when evaluating new treatment strategies.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2014-2015 / Une hyperactivité de la transmission glutamatergique striatale est rapportée dans la maladie de Parkinson (MP) et les dyskinésies (DIL) induites par la L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA). Les récepteurs glutamatergiques métabotropiques de type 5 (mGlu5) représentent une nouvelle cible thérapeutique intéressante afin de prévenir le développement des DIL. L’objectif du projet était de vérifier si l’ajout d’un antagoniste du récepteur mGlu5 au traitement à la L-DOPA pouvait maintenir l’activité antiparkinsonienne de la L-DOPA, tout en réduisant ou en empêchant le développement des complications motrices chez le modèle de singe femelle lésé au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP). Par la suite, nous avons investigué les mécanismes impliqués dans le développement des DIL en évaluant les modifications moléculaires associées à la transmission dopaminergique, glutamatergique et sérotoninergique dans les ganglions de la base du cerveau. Lors de traitements aigus chez des singes déjà dyskinétiques, les antagonistes des récepteurs mGlu5 (MPEP, MTEP et AFQ056) en combinaison à la L-DOPA ont réduit l’intensité des DIL tout en maintenant l’effet antiparkinsonien de la L-DOPA. Dans un traitement chronique de novo d’un mois, l’ajout de MPEP avec la L-DOPA a réduit le développement des DIL (72%) et la détérioration de fin de dose, sans affecter l’effet antiparkinsonien de la L-DOPA par rapport au groupe L-DOPA seul. Dans les ganglions de la base du cerveau de ces animaux, l’addition de MPEP à la L-DOPA a prévenu l’augmentation des récepteurs glutamatergiques post-synaptiques mGlu5, NMDA NR1/NR2B et AMPA, tout en prévenant la baisse de l’autorécepteur mGlu2/3. MPEP a également prévenu la diminution du niveau des récepteurs dopaminergiques D2, sans toutefois affecter les récepteurs D1. MPEP a aussi normalisé les niveaux d’ARNm des neuropeptides enképhaline et dynorphine, et les niveaux de phosphorylation des protéines de signalisation ERK1/2 et Akt/GSK3. Finalement, l’effet antidyskinétique de MPEP a été associé à des niveaux plus faibles des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A et 5-HT1B, sans toutefois affecter les récepteurs 5-HT1A et le transporteur de la sérotonine. Nos résultats suggèrent que la réduction des complications motrices induites par la L-DOPA avec l’utilisation d’un antagoniste du récepteur mGlu5 est également associée à la normalisation de plusieurs marqueurs et récepteurs des systèmes glutamatergiques, dopaminergiques et sérotoninergiques. / Overactivity of brain striatal glutamate neurotransmission has been implicated in Parkinson’s disease (PD) and L-3,4-Dihydroxyphenylalanine(L-Dopa)-induced dyskinesias (LID). Striatal metabotropic glutamate receptors type 5 (mGlu5) are abundant in the striatum and provide specific targets to modulate glutamatergic activity in order to prevent the development of LID. The aim of this project was to investigate if the addition of an mGlu5 receptor antagonist to L-DOPA could maintain the antiparkinsonian effect of L-DOPA, and also decrease or prevent the development of LID in female monkeys lesioned with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP). Then, we have investigated the mechanisms involved in the development of LID by evaluating the molecular changes associated to dopamine, glutamate and serotonin neurotransmission in the brain basal ganglia. In acute treatments of already dyskinetic monkeys, the treatment with mGlu5 receptor antagonists (MPEP, MTEP and AFQ056) in combination with L-DOPA reduced the intensity of LID while the antiparkinsonian effect of L-DOPA remained unchanged. In a de novo chronic treatment of one month, the addition of the mGlu5 receptor antagonist MPEP to L-DOPA reduced the development of LID (72%) and wearing-off as compared to the group treated with L-DOPA alone, while MPEP did not affect the antiparkinsonian effect of L-DOPA. In the brain basal ganglia of these monkeys, the addition of MPEP to L-DOPA treatment prevented the increase of postsynaptic mGlu5, NMDA NR1/NR2B and AMPA glutamate receptors, while this treatment prevented the decrease of mGlu2/3 presynaptic autoreceptors. Moreover, MPEP prevented the decrease of D2 dopamine receptors, but it did not affect the D1 dopamine receptors. MPEP also prevented the increase of striatal preproenkephalin/preprodynorphin mRNA levels and phosphorylated proteins ERK1/2 and Akt/GSK3. Finally, the antidyskinetic effect of MPEP was associated with lower levels of 5-HT2A and 5-HT1B serotonin receptors while 5-HT1A receptors and brain serotonin transporter (SERT) remained unaffected. These results suggest that the prevention of the development of motor complications with an mGlu5 receptor antagonist was associated with the normalization of important markers and receptors of glutamate, dopamine and serotonin neurotransmission, supporting the therapeutic use of an mGlu5 receptor antagonist to treat LID.

L’œuvre de Rabelais connaît, dès la parution de Pantagruel en 1532, une postérité exceptionnelle, qui lui attire autant d’éloges que de blâmes de la part de ses contemporains. Au-delà de cette réception critique, elle est également l’objet d’un phénomène d’imitation d’une ampleur considérable, puisque l’on retrouve, chez la majorité des auteurs de l’époque, des réminiscences du corpus rabelaisien. Entre 1532 et 1619, il existe toute une série de singes de Rabelais dont les œuvres s’inscrivent dans trois grandes tendances imitatives. La première correspond à un ensemble d’écrits entretenant une relation d’émulation explicite avec la chronique pantagruéline, qu’il s’agisse de pasticher les genres littéraires dont elle relève ou encore d’en proposer une expansion transfictionnelle. D’autres auteurs offrent, dans ce que l’on peut identifier comme une deuxième tendance, des productions littéraires originales dans lesquelles il est possible de relever un nombre significatif d’emprunts à l’œuvre de Rabelais, ou tentent de placer sous son égide des ouvrages apocryphes, par le biais de mises en scènes éditoriales. Certains autres singes, relevant de la troisième tendance, ont choisi de faire de Rabelais une autorité narrative, que ce soit dans le domaine de la Querelle des femmes, dans celui de la science, ou encore dans le contexte des conflits religieux et politiques qui déchiraient alors l’Europe. Ces ouvrages sont autant de jalons de la réception de Rabelais qui permettent de mettre en lumière les relations intertextuelles, souvent polyphoniques, qui unissent le corpus rabelaisien et pararabelaisien, et de mieux comprendre comment son œuvre est lue et comprise à son époque. / Since the publication of Pantagruel in 1532, François Rabelais has known a great posterity, which attracted him as much praise as blame from his coevals. In addition to this reception, his works were also the subject of a widespread practice of imitation, shown by the fact that traces of the Rabelaisian chronicles can be found in the writings of most of the authors of his time. A whole series of imitations of Rabelais in the most various literary genres exists between 1532 and 1619. These texts can be categorized in three tendencies of imitation. The first comprises those who share the most explicit relation of emulation with Rabelais’s writings. They either pastiche a literary genre characteristic of the Pantagruelian chronicle, or they continue the adventures of its protagonists. A second lot of texts offers more personal productions in which it is nonetheless possible to find a certain number of elements taken from Rabelais’s works, or falsely presents itself as authentic even though these texts are apocryphal. Finally, some of Rabelais’s apes use his writings as a narrative authority in the Women’s Quarrel, in the field of science, or in the religious and political conflicts that shook the European Renaissance. The works of Rabelais’s imitators each are markers of his reception that shed light on the Rabelaisian and pararabelaisian intertextuality and polyphony. They help appreciate the way his books were read and understood in his times.

Depuis la parution en 1985 de son premier roman, Biographie comparée de Jorian Murgrave, le nom d'Antoine Volodine est souvent associé à la subversion et à une forme de littérature dite difficile pour le lecteur. Cette difficulté, cette subversion proviennent largement du fait que le post-exotisme, courant littéraire forgé par Volodine et ses hétéronymes, se place ouvertement en situation de conflit avec le lecteur, cherche à lui lancer un défi. Ce mémoire a pour objectif d'abord d' expliquer, en prenant appui sur deux romans de Volodine (Lisbonne, dernière marge et Le nom des singes) le mécanisme narratif qui est à la base de ce phénomène, en analysant les rapports de force intradiégétiques entre les personnages, la narration des romans et l'adhésion romanesque, et ensuite de dégager les principaux effets lectoraux et les implications sémiotiques de cette littérature du défi.

Le degré de rétention de l’arboricolisme dans le répertoire locomoteur des hominines fossiles du Pliocène est toujours matière à débat, les études ayant principalement porté sur la courbure des phalanges et la proportion des membres. Vu la récente découverte de DIK-1-1 (A. afarensis) et de la scapula qui lui est associée, l’étude de cet os d’un point de vue fonctionnel est intéressante, puisqu’il est directement impliqué dans la locomotion de presque tous les hominoïdes. Le but de cette étude est de tenter d’établir un lien entre l’orientation supéro-inférieure (SI) et antéro-postérieure (AP) de la cavité glénoïde de la scapula et les comportements locomoteurs chez les grands singes et l’humain moderne. Des analyses comparatives sur les adultes ont été réalisées pour 1) voir s’il existe des différences dans la morphologie étudiée entre les espèces et 2) voir si ces différences peuvent être expliquées par la taille corporelle. Des analyses ontogéniques ont aussi été réalisées pour voir si un accroissement de la taille corporelle pendant le développement et les changements locomoteurs qui y sont associés correspondent à un changement d’orientation de la cavité glénoïde. Les résultats montrent que les humains ont une cavité glénoïde qui est orientée moins supérieurement que les grands singes, mais que Pongo, bien qu’étant le plus arboricole, n’a pas l’orientation la plus supérieure. Les « knuckle-walkers » (Pan et Gorilla) se distinguent des autres hominoïdes avec une orientation de la surface glénoïde relative à l’épine plus inférieure. La taille corporelle ne semble pas influencer la morphologie étudiée, sauf parfois chez le gorille. Seuls l’humain et les mâles Pongo montrent un changement ontogénique dans l’orientation de la cavité glénoïde relativement à l’épine. Sur la base de ces résultats, l’orientation de la cavité glénoïde semble refléter partiellement la fonction du membre supérieur dans la locomotion, mais des recherches plus poussées sont nécessaires. Mots-Clés : Scapula, cavité glénoïde, grands singes, humains, locomotion, arboricolisme. / The degree to which Pliocene fossil hominins have retained some form of arborealism in their locomotor repertoire is still matter of debate, in part because studies linking upper limb morphology to locomotor behaviors in primates mostly focused on phalangeal curvature and limb proportions. Given the recent discovery of DIK-1-1 (A. afarensis) and its associated scapula, investigation of this bone from a functional perspective seemed of interest since it is directly involved in almost every hominoid’s locomotion. The purpose of this study is to try to establish a link between the superoinferior and anteroposterior orientation of the glenoid cavity of the scapula and locomotor behaviors in living great apes and modern humans. Comparative analyses were performed on adult individuals to 1) establish if there were differences across species and 2) verify that those differences, if any, could be linked to overall body size. Ontogenetic analyses were also performed at the intraspecific level to see if a change in body size during development, which is often associated with changes in locomotor behaviors, is related to a change in the orientation of the glenoid cavity. These results show that humans have a more inferiorly oriented glenoid cavity than great apes, but Pongo, even if it is the most arboreal species, does not have the most superiorly oriented glenoid cavity. Knuckle-walkers (Pan and Gorilla) differ from other hominoids, exhibiting a more inferiorly oriented glenoid cavity relative to the spine. Body size does not seem to influence the orientation of the articulation, with a few exceptions for gorillas. Only humans and male Pongo show a significant ontogenetic change in the orientation of the glenoid cavity relative to the spine. On the basis of these results, the orientation of the glenoid cavity seems to reflect only in part the use of the upper limb in locomotion, however, it will need to be investigated further.

Le cannabis produit de nombreux effets psychologiques et physiologiques sur le corps humain. Les molécules contenues dans cette plante, désignées comme « phytocannabinoïdes », activent un système endogène qu’on appelle le système endocannabinoïde (eCB). Les effets de la consommation de cannabis sur la vision ont déjà été décrits sans cependant de formulation sur les mécanismes sous-jacents. Ces résultats comportementaux suggèrent, malgré tout, la présence de ce système eCB dans le système visuel, et particulièrement dans la rétine. Cette thèse vise donc à caractériser l’expression, la localisation et le rôle du système eCB dans la rétine du singe vervet, une espèce animale ayant un système visuel semblable à celui de l’humain. Nous avons mis au point un protocole expérimental d’immunohistochimie décrit dans l’article apparaissant dans l’Annexe I que nous avons utilisé pour répondre à notre objectif principal. Dans une première série de quatre articles, nous avons ainsi caractérisé l’expression et la localisation de deux récepteurs eCBs reconnus, les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1R) et de type 2 (CB2R), et d’un 3e présumé récepteur aux cannabinoïdes, le récepteur GPR55. Dans l’article 1, nous avons démontré que CB1R et une enzyme clé de ce système, la fatty acid amide hydrolase (FAAH), sont exprimés dans les parties centrale et périphérique de la rétine, et abondamment présents dans la fovéa, une région où l’acuité visuelle est maximale. Dans l’article 2, nous avons localisé le CB2R dans des cellules gliales de la rétine : les cellules de Müller et nous avons proposé un modèle sur l’action de cette protéine dans la fonction rétinienne faisant appel à une cascade chimique impliquant les canaux potassiques. Dans l’article 3, nous avons observé le GPR55 exclusivement dans les bâtonnets qui sont responsables de la vision scotopique et nous avons soumis un deuxième modèle de fonctionnement de ce récepteur par le biais d'une modulation des canaux calciques et sodiques des bâtonnets. Vu que ces 3 récepteurs se retrouvent dans des cellules distinctes, nous avons suggéré leur rôle primordial dans l’analyse de l’information visuelle au niveau rétinien. Dans l’article 4, nous avons effectué une analyse comparative de l’expression du système eCB dans la rétine de souris, de toupayes (petits mammifères insectivores qui sont sont considérés comme l’étape intermédiaire entre les rongeurs et les primates) et de deux espèces de singe (le vervet et le rhésus). Ces résultats nous ont menés à présenter une hypothèse évolutionniste quant à l’apparition et à la fonction précise de ces récepteurs. Dans les articles subséquents, nous avons confirmé notre hypothèse sur le rôle spécifique de ces trois récepteurs par l’utilisation de l’électrorétinographie (ERG) après injection intravitréenne d’agonistes et d’antagonistes de ces récepteurs. Nous avons conclu sur leur influence indéniable dans le processus visuel rétinien chez le primate. Dans l’article 5, nous avons établi le protocole d’enregistrement ERG normalisé sur le singe vervet, et nous avons produit un atlas d’ondes ERG spécifique à cette espèce, selon les règles de l’International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV). Les patrons électrorétinographiques se sont avérés semblables à ceux de l’humain et ont confirmé la similarité entre ces deux espèces. Dans l’article 6, nous avons démontré que le blocage de CB1R ou CB2R entraine une modification de l’électrorétinogramme, tant au niveau photopique que scotopique, ce qui supporte l’implication de ces récepteurs dans la modulation des ondes de l’ERG. Finalement, dans l’article 7, nous avons confirmé le modèle neurochimique proposé dans l’article 3 pour expliquer le rôle fonctionnel de GPR55, en montrant que l’activation ou le blocage de ce récepteur, respectivement par un agoniste (lysophosphatidylglucoside, LPG) ou un antagoniste (CID16020046), entraine soit une augmentation ou une baisse significative de l’ERG scotopique seulement. Ces données, prises ensemble, démontrent que les récepteurs CB1R, CB2R et GPR55 sont exprimés dans des types cellulaires bien distincts de la rétine du singe et ont chacun un rôle spécifique. L’importance de notre travail se manifeste aussi par des applications cliniques en permettant le développement de cibles pharmacologiques potentielles dans le traitement des maladies de la rétine. / Cannabis produces a range of psychological and physiological effects on the human body. Cannabinoids are the chemical compounds found in cannabis that activate an endogenous system, termed the endocannabinoid (eCB) system. Reports made in the 1970s have noted that cannabis consumption affects vision. It is therefore suggested that the eCB system is present in the visual system, particularly in the retina. This thesis aims at characterizing the expression, localization, and role of the eCB system in the vervet monkey retina. This animal model has a similar visual system as humans. Using immunohistochemistry methods presented in the article of Annexe I, we have established an experimental protocol to answer our goal. In the first series of four articles, we have characterized the expression and localization of the cannabinoid receptor 1 (CB1R), cannabinoid receptor 2 (CB2R), and the putative cannabinoid receptor GPR55. In Article 1, we have demonstrated that CB1R and a key enzyme of this system, FAAH (fatty acid amide hydrolase), are expressed in the central and peripheral retina, but heavily present in the fovea, the retinal region responsible for high acuity vision. In Article 2, we have localized CB2R in the glial Müller cells and hypothesized a possible mechanism of action of CB2R involving potassium buffering. In Article 3, we found that GPR55 is exclusively expressed in rods and have proposed its role through the modulation of calcium and sodium channels in rods. Given that these three receptors are segregated in the vervet monkey retina, we suggested that they might have distinct roles in retinal physiology. In Article 4, we reported a comparative analysis of the expression of the eCB system components in the retina of rodents, tree shrews (small mammals considered as early primates), and monkeys. This paper provides evidence that the eCB system is differently expressed in the retina of these mammals and suggests a distinctive role of eCBs in visual processing. In the subsequent series of three articles, we confirmed their suggested roles in the retina by using electroretinography (ERG) and intravitreal injections of agonist and antagonist of these receptors. We concluded that they indeed play important roles in the retina. In Article 5, we developed a standard protocol for ERG testing in our animal model and have published an ERG atlas with normalized amplitudes and latency values similar to that of humans, following the guidelines of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision. In Article 6, we showed that blockade of CB1R or CB2R with specific antagonists modifies the ERG, both in photopic and scotopic conditions, which confirms the implication of these receptors in normal retinal function. Finally, in Article 7 (expression of GPR55 in rods only), we confirmed the suggest role of GPR55 in rods by showing that activation or blockade of GPR55 with a specific agonist (lysophosphatidylglucoside) or antagonist (CID16020046) increases or decreases the amplitude of the scotopic ERG waveforms. Taken together, these articles demonstrate that CB1R, CB2R, and GPR55 are differentially expressed in the vervet monkey retina and have distinct roles. This work has also clinical relevance in the way that we have discovered new pharmacological targets that can be used for treatment of many retinal diseases.

RÉSUMÉ Le degré de rétention de l’arboricolisme dans le répertoire locomoteur des hominines fossiles du Pliocène est toujours matière à débat, les études ayant principalement porté sur la courbure des phalanges et la proportion des membres. Vu la récente découverte de DIK-1-1 (A. afarensis) et de la scapula qui lui est associée, l’étude de cet os d’un point de vue fonctionnel est intéressante, puisqu’il est directement impliqué dans la locomotion de presque tous les hominoïdes. Le but de cette étude est de tenter d’établir un lien entre l’orientation supéro-inférieure (SI) et antéro-postérieure (AP) de la cavité glénoïde de la scapula et les comportements locomoteurs chez les grands singes et l’humain moderne. Des analyses comparatives sur les adultes ont été réalisées pour 1) voir s’il existe des différences dans la morphologie étudiée entre les espèces et 2) voir si ces différences peuvent être expliquées par la taille corporelle. Des analyses ontogéniques ont aussi été réalisées pour voir si un accroissement de la taille corporelle pendant le développement et les changements locomoteurs qui y sont associés correspondent à un changement d’orientation de la cavité glénoïde. Les résultats montrent que les humains ont une cavité glénoïde qui est orientée moins supérieurement que les grands singes, mais que Pongo, bien qu’étant le plus arboricole, n’a pas l’orientation la plus supérieure. Les « knuckle-walkers » (Pan et Gorilla) se distinguent des autres hominoïdes avec une orientation de la surface glénoïde relative à l’épine plus inférieure. La taille corporelle ne semble pas influencer la morphologie étudiée, sauf parfois chez le gorille. Seuls l’humain et les mâles Pongo montrent un changement ontogénique dans l’orientation de la cavité glénoïde relativement à l’épine. Sur la base de ces résultats, l’orientation de la cavité glénoïde semble refléter partiellement la fonction du membre supérieur dans la locomotion, mais des recherches plus poussées sont nécessaires. Mots-Clés : Scapula, cavité glénoïde, grands singes, humains, locomotion, arboricolisme. / ABSTRACT The degree to which Pliocene fossil hominins have retained some form of arborealism in their locomotor repertoire is still matter of debate, in part because studies linking upper limb morphology to locomotor behaviors in primates mostly focused on phalangeal curvature and limb proportions. Given the recent discovery of DIK-1-1 (A. afarensis) and its associated scapula, investigation of this bone from a functional perspective seemed of interest since it is directly involved in almost every hominoid’s locomotion. The purpose of this study is to try to establish a link between the superoinferior and anteroposterior orientation of the glenoid cavity of the scapula and locomotor behaviors in living great apes and modern humans. Comparative analyses were performed on adult individuals to 1) establish if there were differences across species and 2) verify that those differences, if any, could be linked to overall body size. Ontogenetic analyses were also performed at the intraspecific level to see if a change in body size during development, which is often associated with changes in locomotor behaviors, is related to a change in the orientation of the glenoid cavity. These results show that humans have a more inferiorly oriented glenoid cavity than great apes, but Pongo, even if it is the most arboreal species, does not have the most superiorly oriented glenoid cavity. Knuckle-walkers (Pan and Gorilla) differ from other hominoids, exhibiting a more inferiorly oriented glenoid cavity relative to the spine. Body size does not seem to influence the orientation of the articulation, with a few exceptions for gorillas. Only humans and male Pongo show a significant ontogenetic change in the orientation of the glenoid cavity relative to the spine. On the basis of these results, the orientation of the glenoid cavity seems to reflect only in part the use of the upper limb in locomotion, however, it will need to be investigated further. Keywords : Scapula, glenoid cavity, great apes, humans, locomotion, arboreality.

Le but de cette étude était d’évaluer les qualifications de performance du système FlexiWare® chez le rat male Sprague Dawley et le singe Cynomolgus éveillés, ainsi que chez le chien Beagle éveillé et anesthésié, suite à l’administration de produits ayant une activité pharmacologique connue. Les produits utilisés incluaient l’albutérol administré par inhalation, la méthacholine, et le rémifentanil administrés par voie intraveineuse. Une solution saline administré par voie intraveneuse, a été utilisée comme substance témoin. Différentes variables ont servi à évaluer la réponse des animaux (rats, chien, singe). Ces dernières comprenaient la fréquence respiratoire (RR), le volume courant (TV), la ventilation minute (MV). Des paramètres additionnels ont été évalués chez le rat, soit les temps d’inspiration (IT) et d’expiration (ET), le temps du pic de débit expiratoire, les pics de débits inspiratoire et expiratoire, le ratio inspiratoire:expiratoire (I:E), le ratio inspiratoire sur respiration totale (I:TB), et l’écoulement expiratoire moyen (EF50). Les résultats obtenus ont démontré que le système FlexiWare® était suffisamment sensible et spécifique pour dépister, chez les espèces animales utilisées, les effets bronchodilateur, bronchoconstricteur et dépresseur central des substances testées. Il pourrait faire partie des méthodes (ICH 2000) utilisées en pharmacologie de sécurité lors de l’évaluation de substances pharmacologiques sur le système respiratoire des animaux de laboratoire. Les espèces animales utilisées ont semblé s’adapter aisément aux procédures de contention. Les paramètres évalués, RR, TV et MV ont permis de caractériser la réponse des animaux suite à l’administration de produits pharmacologiques à effets connus, judicieusement complétés par les variables de débit. L’ajout de paramètres du temps n’était pas primordiale pour détecter les effets des drogues, mais offre des outils complémentaires d’interpréter les changements physiologiques. Cependant, chez le rat conscient, la période d’évaluation ne devrait pas s’étendre au-delà d’une période de deux heures post traitement. Ces études constituent une évaluation des qualifications de performance de cet appareil et ont démontré de manière originale, la validation concurrentielle, en terme de précision (sensibilité et spécificité) et fiabilité pour différentes variables et sur différentes espèces. / The aim of this study was to evaluate the performance qualifications of the FlexiWare® system in conscious Sprague-Dawley rats, Cynomolgus monkeys, as well as awake and anesthetized Beagle dogs following the administration of pharmacological substances with known effects on the respiratory system. The pharmacological substances included albuterol administered by inhalation; methacholine and remifentanil, both administered intravenously. A preparation of saline solution administered intravenously was used as control. Respiratory monitoring included: respiratory rate (RR), tidal volume (TV), minute ventilation (MV), in rats, dogs and monkeys. Additional time-, flow-, and ratio-derived variables were used in the rat model. Those variables included inspiratory (IT) and expiratory (ET) times, time to peak expiratory flow, peak inspiratory and expiratory flows, mid-tidal expiratory flow (EF50), inspiratory:expiratory (I:E) and inspiratory to total breath (I:TB) ratios. The results of this study have proven that the FlexiWare® was a reliable method and should be considered in the core battery recommended in safety pharmacology studies (ICH 2000) to assess the broncho-dilative, -constrictive, and central depressant effects of drugs on the respiratory system of the common laboratory animal specie. The animals appeared to adapt well to the restraint unit. The variables evaluated, particularly RR, TV and MV, were adequate and allowed to characterize the response of the animals following the administration of the pharmacological substances. They are judiciously completed with flowderived variables. The addition of within-breath time parameters was not primordial to detect drug effects but offered complementary tools to interpret physiological changes. However the evaluation period should be limited to the first 2 hours post treatment. These studies represent a performance qualifications evaluation of the system and have originally demonstrated the precision (sensitivity and specificity) as well as repeatability for different variables and on different specie of interest.

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