This thesis presents the theory, implementation and applications of the harmonic sinusoid modeling of pitched audio events. Harmonic sinusoid modeling is a parametric model that expresses an audio signal, or part of an audio signal, as the linear combination of concurrent slow-varying sinusoids, grouped together under harmonic frequency constraints. The harmonic sinusoid modeling is an extension of the sinusoid modeling, with the additional frequency constraints so that it is capable to directly model tonal sounds. This enables applications such as object-oriented audio manipulations, polyphonic transcription, instrument/singer recognition with background music, etc. The modeling system consists of an analyzer and a synthesizer. The analyzer extracts harmonic sinusoidal parameters from an audio waveform, while the synthesizer rebuilds an audio waveform from these parameters. Parameter estimation is based on a detecting-grouping-tracking framework. The detecting stage finds and estimates sinusoid atoms; the grouping stage collects concurrent atoms into harmonic groups; the tracking stage collects the atom groups at different time to form continuous harmonic sinusoid tracks. Compared to standard sinusoid model, the harmonic model focuses on harmonic groups of atoms rather than on isolated atoms, therefore naturally represents tonal sounds. The synthesizer rebuilds the audio signal by interpolating measured parameters along the found tracks. We propose the first application of the harmonic sinusoid model in digital audio editors. For audio editing, with the tonal events directly represented by a parametric model, we can implement standard audio editing functionalities on tonal events embedded in an audio signal, or invent new sound effects based on the model parameters themselves. Possibilities for other applications are suggested at the end of this thesis.

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This thesis is related to the field of digital signal processing; where the aim of this research is to develop features of an infinite impulse response adaptive notch filter capable of tracking multiple complex sinusoid signals. Adaptive notch filters are commonly used in: Radar, Sonar, and Communication systems, and have the ability to track the frequencies of real or complex sinusoid signals; thus removing noise from an estimate, and enhancing the performance of a system. This research programme began by implementing four currently proposed adaptive notch structures. These structures were simulated and compared: for tracking between two and four signals; however, in their current form they are only capable of tracking real sinusoid signals. Next, one of these structures is developed further, to facilitate the ability to track complex sinusoid signals. This original structure gives superior performance over Regalia's comparable structure under certain conditions, which has been proven by simulations and results. Complex adaptive notch filter structures generally contain two parameters: the first tracks a target frequency, then the second controls the adaptive notch filter's bandwidth. This thesis develops the notch filter, so that the bandwidth parameter can be adapted via a method of steepest ascent; and also investigates tracking complex-valued chirp signals. Lastly, stochastic search methods are considered; and particle swarm optimisation has been applied to reinitialise an adaptive notch filter, when tracking two signals; thus more quickly locating an unknown frequency, after the frequency of the complex sinusoid signal jumps.

Die Leber ist ein zentrales Organ für den Energiestoffwechsel mit großer regenerativer Kapazität. Nach akut schädigenden Einflüssen und selbst nach Entfernen von bis zu 80% des effektiven Lebervolumens kann sich die Leber zu voller Funktionsfähigkeit regenerieren (Fausto und Campbell 2003; Guglielmi et al. 2012). Anhaltende Schädigungen können hingegen über eine chronische Entzündungs- und Wundheilungsreaktion zu einem fortschreitenden bindegewebigen Umbau und damit verbundenem Funktionalitätsverlust führen (Anthony et al. 1978). Für fortgeschrittene fibrotische und zirrhotische Leberveränderungen gibt es bisher keine kausalen Therapiemöglichkeiten, sodass bei terminalem Leberversagen die Lebertransplantation die einzig kurative Strategie darstellt. Die komplexen Stoffwechsel- und Syntheseleistungen der Leber vollführen Hepatozyten in der kleinsten Baueinheit des Lebergewebes, dem Sinusoid. In diesem hochdifferenzierten Kompartiment befinden sich außerdem Kupffer-Zellen, hepatische Stellatzellen und Endothelzellen als residente nicht-parenchymale Leberzellen und verhältnismäßig wenig extrazelluläre Matrix. Dieses dreidimensionale makromolekulare Netzwerk und dessen besondere Komposition scheinen von zentraler Bedeutung zu sein, da hierdurch das differenzierte Umfeld der Hepatozyten geschaffen und aufrechterhalten wird. Im Zuge von Leberschädigungen, wie der Fibrose, verändert es sich eindrucksvoll durch vermehrte Matrixdeposition und einen progredienten bindegewebigen Umbau. Es gibt bis dato wenig Daten, welche die Expression von extrazellulären Matrixbestandteilen des humanen Sinusoids konsequent nach einzelnen Zelltypen aufschlüsseln. Daher war es Ziel der vorliegenden Arbeit die Komposition und einzelne produktive Beiträge durch residente Leberzellpopulationen auf Transkriptebene zu analysieren. Aus humanen Gewebeproben gesunder und unterschiedlich geschädigter Lebern wurden primäre Zellen isoliert. Die enthaltene RNA wurde aufgereinigt und mittels quantitativer Echtzeit-PCR auf die Expression 28 leberrelevanter extrazellulärer Matrixgene untersucht. Unterschiede in der Expression wurden mittels Hauptkomponentenanalyse und linearer Modellierung analysiert. In der vorliegenden Arbeit konnten, von 28 untersuchten, 24 Gene aus den drei funktionellen Proteingruppen fibrillärer Kollagene, Basalmembrankomponenten und regulatorischer extrazellulärer Matrix-Proteine nachgewiesen werden. Gene fibrillärer Kollagene, insbesondere COL3A1, deren Produkte als wachsende Hauptmatrixkomponenten des fibrotischen Sinusoids etabliert sind, wurden auch in den untersuchten fibrotischen Proben signifikant hochreguliert. Ähnliche Tendenzen zeigten sich in durch Chemotherapie geschädigten Proben. Die erhobenen Daten legen nahe, dass die nicht-parenchymalen Leberzellen quantitativ ausschlaggebend zur Matrix-Expression beitragen, während primäre Hepatozyten eine untergeordnete Rolle spielen. Stellatzellen und daraus differenzierende (Myo-)Fibroblasten sind in der Literatur als Hauptproduzenten von Matrixkomponenten etabliert. Obwohl die untersuchten Stellatzellen alle detektierten Matrixgene in messbaren Mengen exprimierten, zeigten sie sich weder besonders hoch noch differentiell reguliert. Die Ergebnisse legen außerdem nahe, dass die Produktion und einige Regulationsmechanismen eher von Kupffer-Zellen und Endothelzellen ausgehen, welche bisher nicht zu den klassischen matrixproduzierenden Zellen gezählt werden. Die Experimente zeigten, dass in Kupffer-Zellen ein Set von neun, basalmembranösen und regulatorischen Matrixgenen in Fibrose gegenüber gesunden Proben herunterreguliert war. Dies weist auf einen bisher kaum beschriebenen primär produktiven Beitrag zu der Matrixregulation durch Kupffer-Zellen hin. Endothelzellen exprimierten gefäßtypische Kollagen 4 Gene in den gemessenen Daten erwartungsgemäß am höchsten. Darüber hinaus waren in Proben, die durch Chemotherapie geschädigt wurden, einige basalmembranassoziierte und regulatorische Matrixgene durch Endothelzellen hochreguliert. Diese Beobachtung lässt sich gut in den Kontext des sogenannten sinusoidalen Obstruktionssyndroms einordnen, welches einen sinusoidal-kapillären Schaden darstellt, der bereits mehrfach im Zusammenhang mit Chemotherapie beschrieben wurde. Interessanterweise konnte auch das Gen für Tenascin-R, ein eigentlich streng neuronal reguliertes extrazelluläres Glykoprotein, in den untersuchten nicht-parenchymalen Zellproben detektiert werden. Der daraus resultierende Hinweis auf eine temporäre Expression neuronaler bzw. glialer Proteine von residenten Leberzellen stellt ein Novum dar, welches in zukünftigen Studien validiert und weiter erforscht werden könnte. In den Verlauf von Leberschädigungen verschiedener Ätiologien sind höchst dynamische Prozesse involviert. Die Untersuchung primärer Leberzellen auf Transkriptebene hat sich hierbei als wertvolles Werkzeug erwiesen, um pathologieassoziierte Veränderungen der Regulation extrazellulärer Matrixgene zu detektieren. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie konnten zeigen, dass neben (Myo-)Fibroblasten gerade Kupffer-Zellen und Endothelzellen potente Matrixgenproduzenten und -regulatoren darstellen. Die Berücksichtigung ihres Beitrages und der präzisen Komponenten der Mikroumgebung im homöostatischen Lebersinusoid könnte relevante Verbesserungen von in vitro Leber- und Co-Kultur-Modellen bedeuten und zukünftig lebensnähere Erkenntnisse befördern. Einige konditionsspezifisch differentiell exprimierte Gene, wie zum Beispiel das fibrilläre Kollagengen COL3A1 oder Kollagen 6-Gene, bieten sich möglicherweise als potenzielle Marker akuter und chronischer Leberschäden an. Sie könnten neue Ansätze für die frühe Diagnostik von Leberpathologien darstellen. Die Ergebnisse dieser Arbeit könnten in Zukunft an größeren Stichproben validiert und für weitere Pathologien vertieft werden.:1 INHALTSVERZEICHNIS 1 INHALTSVERZEICHNIS 3 2 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 5 3 EINFÜHRUNG 8 3.1 DIE LEBER UND IHR STRUKTURELLER AUFBAU 8 3.2 ZELLPOPULATIONEN IM SINUSOID DER LEBER 10 3.2.1 Hepatozyten 10 3.2.2 Stellatzellen 10 3.2.3 Kupffer-Zellen 11 3.2.4 Endothelzellen 12 3.3 EXTRAZELLULÄRE MATRIXPROTEINE IM SINUSOID DER LEBER 13 3.3.1 Fibrilläre Kollagene 13 3.3.2 Basalmembranbildende Matrixkomponenten 14 3.3.3 Regulatorische Matrixkomponenten 15 3.4 UNTERSUCHTE LEBERPATHOLOGIEN 19 3.4.1 Sinusoidales Obstruktionssyndrom, eine akute Leberschädigung 19 3.4.2 Kongenitale Leberfibrosen 20 4 AUFGABENSTELLUNG 21 5 MATERIAL UND METHODEN 22 5.1 MATERIAL 22 5.1.1 Geräte 22 5.1.2 Verbrauchsmaterialien 22 5.1.3 Bestandsmaterialien 23 5.1.4 Chemikalien 24 5.1.5 Kits und gebrauchsfertige Sets 24 5.1.6 Puffer und Medien 25 5.1.7 Datenbanken und Software 26 5.2 METHODEN 27 5.2.1 Isolation primärer Leberzellen 27 5.2.2 Ribonukleinsäure-Isolation 30 5.2.3 RNA-Quantifikation und Qualitätskontrolle 31 5.2.4 Quantitative Echtzeit Polymerase-Kettenreaktion 31 5.2.5 Auswertung 33 6 ERGEBNISSE 35 6.1 PROBENAUFBEREITUNG 35 6.2 EXPRESSION EXTRAZELLULÄRER MATRIXGENE 35 6.3 LIMMA: GEN-ÜBERGREIFENDE UNTERSCHIEDE ZWISCHEN ZELLTYPEN UND KONDITIONEN 36 6.3.1 NPC: Führende Expression von EZM-Genen 37 6.3.2 Zelltypabhängige differentielle Expression in verschiedenen Konditionen 39 6.3.3 HSC-Population mit wenig differentieller Expression von EZM-Genen 39 6.4 ANOVA: MODELLIERUNG FUNKTIONELLER EXPRESSIONSUNTERSCHIEDE 40 6.4.1 Hochregulation fibrillenformender Kollagene in geschädigten Lebern 42 6.4.2 Differentielle Expression nicht-fibrillärer Matrixgene durch KC und LEC 44 6.4.3 Leberzellen exprimieren TNR, ein neuronales Glykoprotein 48 7 DISKUSSION 49 7.1 NEUDEFINITION UND EINGRENZUNG DER GENLISTE DURCH ERGEBNISSE DER PCR 49 7.2 HETEROGENITÄT DER LEBERPROBEN 50 7.3 NPC ALS HAUPTPRODUZENTEN VON EZM-KOMPONENTEN 50 7.4 HSC: NUR EINE NEBENFIGUR DER EZM-PRODUKTION UND REGULATION? 52 7.5 ÜBERPRODUKTION FIBRILLENFORMENDER KOLLAGENE IN LEBERSCHÄDEN DURCH NPC 53 7.6 KC ALS PRODUZENTEN UND REGULATOREN IM KONTEXT DER FIBROSE 54 7.7 LEC ALS PRODUZENTEN UND REGULATOREN IM KONTEXT DER AKUTSCHÄDIGUNG 58 7.8 NPC: BETEILIGUNG AN HEPATISCHER NEUROREGULATION? 60 7.9 AUSBLICK 61 8 ZUSAMMENFASSUNG 63 9 LITERATUR-, ABBILDUNGS-, TABELLENVERZEICHNIS 66 9.1 LITERATURVERZEICHNIS 66 9.2 ABBILDUNGSVERZEICHNIS 83 9.3 TABELLENVERZEICHNIS 84 10 ANLAGEN 85 10.1 ERGÄNZENDE ABBILDUNGEN UND TABELLEN 85 10.2 SELBSTSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 94 10.3 CURRICULUM VITAE 95 10.4 DANKSAGUNG 96

Στην παρούσα διπλωματική εργασία επιχειρείται η ανάλυση και η εκτίμηση της συχνότητας απλών ημιτονοειδών σημάτων υπό την παρουσία λευκού Γκαουσιανού θορύβου (AWGN).Η εκτίμηση παραμέτρων απλών ημιτονοειδών σημάτων υπό την παρουσία προσθετικού Γκαουσιανού θορύβου αποτελεί ένα κλασσικό πρόβλημα και σημαντικό αντικείμενο μελέτης εξαιτίας της πληθώρας των εφαρμογών που έχει στην θεωρία ελέγχου, στην επεξεργασία σημάτων, στις ψηφιακές επικοινωνίες, στην βιοϊατρική τεχνολογία κ.α.Η εκτίμηση της συχνότητας είναι συνήθως το θέμα ‘ζωτικής σημασίας’ του προβλήματος για δύο σημαντικούς λόγους. Αφ’ενός οι συχνότητες πρέπει να εκτιμηθούν διότι αποτελούν μη-γραμμικές συναρτήσεις στην ληφθείσα ακολουθία δεδομένων και αφ’ ετέρου έχοντας καθοριστεί οι συχνότητες, οι υπόλοιπες παράμετροι του σήματος όπως είναι το πλάτος και η φάση του, μπορούν να υπολογιστούν άμεσα. Αρχικά γίνεται μία σύντομη εισαγωγή στις βασικές έννοιες πάνω στις οποίες δομείται η εκτίμηση παραμέτρων ενός ημιτονοειδούς σήματος και έπειτα παρουσιάζονται μερικοί αλγόριθμοι εκτίμησης. Πιο συγκεκριμένα παρουσιάζεται η διαδικασία κατασκευής τους και αναλύονται οι επιδόσεις τους. Τέλος παραθέτουμε και προσομοιώσεις μέσω υπολογιστή για κάθε αλγόριθμο ξεχωριστά και συγκρίνουμε την επίδοση του καθενός με τους υπόλοιπους. Από την σύγκριση αυτή γίνεται εξαγωγή χρήσιμων συμπερασμάτων σχετικά με τον προσδιορισμό των παραμέτρων κάθε αλγόριθμου αλλά και με την καταλληλότητα κάθε αλγόριθμου για συγκεκριμένες συνθήκες θορύβου. / In this thesis attempts to analyze and estimate the frequency of single sinusoid signals in Additive White Gaussian Noise (AWGN). Parameter estimation of sinusoids has been a classical problem and it is still an important research topic because of its numerous applications in multiple disciplines such as control theory, signal processing, digital communications, biomedical engineering etc. Estimation of the frequencies is often the crucial step in the problem for two principally reasons. Firstly, frequencies should be estimated because they are nonlinear functions in the received data sequence and secondly, once frequencies have been determined, the remaining parameters, such as amplitude and phase, can then be computed straightforwardly. Primarily we introduce some basic concepts on parameters estimation of sinusoid signals and then several estimation algorithms. More specifically shows the fabrication process of these algorithms and analyze their performance. Finally, we quote computer simulations for each algorithm separately and compare their performance. From these comparisons we can draw conclusions on the determination of parameters for each algorithm and the appropriateness of algorithms for specific noise conditions.

The aim of the diploma thesis is to design the technical solution of minimization of frictional losses, which occur when using a sine pump at position of the shaft locking and on the impeller wheel. The losses originating from the frictional forces have a negative influence on the lifetime of individual parts and economy of the pump. In the first part the author describes sine pumps from the constructional point of view and the main producers are mentioned. The second part contains suggestions on the parameters of the pump and various possibilities of solutions. The last part covers the experiment and conclusions.

The mechanisms behind cardiovascular disease (CVD) initiation and progression are not fully elucidated. It is hypothesized that blood flow patterns regulate endothelial cell (EC) function to affect the progression of CVDs. A system that subjects ECs to physiologically-relevant shear stress waveforms within microfluidic devices has not yet been demonstrated, despite the advantages associated with the use of these devices. In this work, a bioreactor was designed to fulfill this need. Waveforms from regions commonly affected by CVDs including were derived. Pump motion and fluid flow profiles were validated by actuator motion tracking, particle image velocimetry, and flowmeters. While several relevant waveforms were successfully replicated, physiological waveforms could not be produced at physiological frequencies owing to actuator velocity and accuracy limitations, as well as dampening effects in the system. Overall, this work lays the foundation for designing a system that provides insight into the role of shear stress in CVD pathogenesis.

The mechanisms behind cardiovascular disease (CVD) initiation and progression are not fully elucidated. It is hypothesized that blood flow patterns regulate endothelial cell (EC) function to affect the progression of CVDs. A system that subjects ECs to physiologically-relevant shear stress waveforms within microfluidic devices has not yet been demonstrated, despite the advantages associated with the use of these devices. In this work, a bioreactor was designed to fulfill this need. Waveforms from regions commonly affected by CVDs including were derived. Pump motion and fluid flow profiles were validated by actuator motion tracking, particle image velocimetry, and flowmeters. While several relevant waveforms were successfully replicated, physiological waveforms could not be produced at physiological frequencies owing to actuator velocity and accuracy limitations, as well as dampening effects in the system. Overall, this work lays the foundation for designing a system that provides insight into the role of shear stress in CVD pathogenesis.