É de grande interesse a avaliação de novas tecnologias para aplicação como sistemas de liberação de fármacos. Os polímeros impressos molecularmente (MIPs) são materiais bem estabelecidos no campo analítico como sorventes para extração em fase sólida, entretanto, a aplicação destes materiais como sistemas de liberação de fármacos vem sendo discutida e avaliada recentemente. No presente trabalho, propôs-se o desenvolvimento de sistemas para liberação transdérmica de nicotina usando MIPs como estratégia para controlar a velocidade de liberação do fármaco. Para avaliar os sistemas propostos foram sintetizados copolímeros de ácido metacrílico impressos molecularmente com a nicotina. O MIP foi sintetizado usando nicotina como molécula molde, ácido metacrílico como monômero funcional, etilenoglicol dimetacrilato como agente de ligação cruzada, diclorometano como solvente porogênico e 2,2-azobisisobutironitrila como iniciador radicalar. O sistema de síntese foi mantido por 24 h a 60 °C. Polímeros não impressos (NIP) foram sintetizados usando a mesma metodologia na ausência de nicotina. O material polimérico obtido foi moído e partículas entre 75-106 μm foram coletadas e lavadas para remoção da nicotina. As formulações transdérmicas foram preparadas pela mistura de quantidades predeterminadas de polímero com dispersões de nicotina a 5 %(p/p) em um veículo viscoso. Dois diferentes veículos foram testados, um veículo hidrofílico (propilenoglicol) e outro lipofílico (óleo mineral). A liberação e permeação cutânea dos sistemas de liberação propostos foram avaliadas em célula de difusão vertical. Estudos de liberação foram realizados usando uma membrana de diálise e estudos de permeação cutânea foram realizados usando pele de orelha de porco. O meio receptor utilizado foi tampão fosfato pH 7,4 e a quantificação do fármaco foi realizada por cromatografia líquida de alta eficiência em modo fase reversa. Estudos empregando espectroscopia de absorção na região do infravermelho (IV), termogravimetria (TG) e calorimetria diferencial de varredura (CDV) foram realizados para caracterizar interações entre o fármaco e o polímero e indicaram que podem acontecer interações físicas do tipo fármaco/polímero. Conforme os resultados, as formulações contendo MIP preparadas no veículo lipofílico apresentaram uma menor velocidade de liberação da nicotina, provavelmente devido ao mecanismo de reconhecimento molecular estar favorecido neste meio. Estudos também demonstraram que o aumento da concentração de polímero na formulação pode aumentar o controle da velocidade de liberação da nicotina. Estudos de permeação cutânea foram realizados por 48 h e os resultados apresentaram um melhor ajuste ao modelo cinético de Higuchi, sendo que os MIPs apresentaram uma menor velocidade de liberação em relação aos polímeros controle e desvios significantemente inferiores àqueles observados com o NIP. Deste modo, foi possível demonstrar neste trabalho que os MIPs podem apresentar um potencial promissor para aplicação em sistemas para liberação transdérmica de nicotina. / Polymers have been investigated in pharmaceutical technology as safe and efficient drug delivery systems (DDS). Molecular imprinted polymers (MIPs) are well established tool in analytical field; however, the feasibility of these materials has been discussed as DDS. Drug-polymer interactions can be established when these materials are incorporated in pharmaceutical dosages and, consequently, can be expected the modification of drug release profile. The aim of this work was to evaluate nicotine imprinted polymers and its application in transdermal drug delivery. Nicotine imprinted polymers were synthesized using methylene chloride as porogenic solvent, methacrylic acid as functional monomer and ethylenoglycol dymethacrylate as cross-linker. Free radical polymerization reaction was initiated using 2,2- azobisisobutyronitryle (initiator) and heating at 60°C. Non-imprinted polymers (NIPs) were synthesized in the same way without nicotine. The polymeric material was grounded in a mortar and washed with a mixture of methanol: acetic acid (4:1) to remove nicotine. Polymer particles were passed through appropriate meshes and fractions of 75-106 μm were separated for formulations preparation and characterization tests. Transdermal formulations were prepared by mixing polymer particles (MIPs and NIPs) with nicotine dispersions in mineral oil (nonpolar vehicle) or in propylene glycol (polar vehicle) in order to investigate the molecular recognition properties in different media. In vitro release and skin permeation studies were performed in vertical diffusion cell. Release studies were carried out using dialysis membrane and permeation studies were carried out with excised porcine ear skin. Receptor phase was isotonic phosphate buffer (pH 7.4) and the quantification was performed by high performance liquid chromatography. Additional studies using infrared spectroscopy (IR), thermogravimetry (TG) and differential scanning calorimetry (DSC) were performed to characterize interactions between drug and polymer particles. According IR, TG and DSC studies, nicotine can be physically adsorbed in polymer particles, suggesting a potential application as DDS. Nicotine release rate in MIPs formulations including nonpolar vehicle was slower than that observed when polar vehicle was employed in the formulations. The drug-polymer interactions can be larger in media with similar polarity to the porogenic solvent. This fact is due to MIPs molecular recognition mechanism. The polymer particle concentration was investigated in the MIPs formulations including nonpolar vehicle. It was demonstrated that the increase of polymer concentration reduces nicotine release rate in the formulations. Permeation profiles were studied for 48 h indicating that significant amounts of nicotine can cross the skin structure according Higuchi kinetic model. Important advantages were demonstrated using MIPs for nicotine transdermal delivery. The release rate using MIPs in transdermal formulations was slower than that using NIPs. Moreover, the standard relative deviations observed in MIPs formulations were lower than that observed in NIPs formulations. In this work it was possible to demonstrate that MIPs can offer controlled release matrices for nicotine transdermal delivery. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Made available in DSpace on 2016-07-01T11:59:28Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 4.pdf: 2145558 bytes, checksum: 50549f6c199193ece4951dbb22851f56 (MD5) Previous issue date: 2015 / Made available in DSpace on 2016-07-21T14:39:34Z (GMT). No. of bitstreams: 2 4.pdf: 2145558 bytes, checksum: 50549f6c199193ece4951dbb22851f56 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / Os sistemas de liberação transdérmica (SLT) representam atualmente uma via alternativa para a administração de fármacos por difusão passiva através da pele. Os SLT são capazes de contornar inconvenientes, como interações com alimentos e metabolismo de primeira passagem, e de substituir esquemas de doses repetidas, aumentando a adesão do paciente ao tratamento. Entretanto, não há pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) uma regulamentação específica que oriente quanto a exigências para pesquisa, desenvolvimento e registro desses medicamentos, contemplando ensaios e parâmetros definidos na avaliação de segurança e eficácia desses dispositivos. Sendo assim, esta dissertação objetiva realizar um levantamento e comparar as exigências regulatórias utilizadas para obtenção de registro dos SLT nas três principais agências, European Medicines Agency (EMA), Food and Drug Administration (FDA) e ANVISA. Adicionalmente, objetiva realizar uma análise das técnicas que vêm sendo mais vastamente empregadas nos ensaios in vitro de permeação pela comunidade científica, podendo nortear a proposta de uma metodologia harmonizada, inexistente até o momento. A definição dos parâmetros empregados na realização de tais testes é fundamental para o aumento na confiabilidade do método e simulação de biodisponibilidade in vitro, como alternativa aos testes in vivo. A partir do resultado obtido com a pesquisa concernente aos aspectos regulatórios, foi possível identificar duas diretrizes do EMA, dois guias do FDA e testes específicos para os SLT descritos na USP, como fontes suficientes na construção de uma legislação específica voltada a esses dispositivos. Com relação aos testes in vitro de permeação, dois guias da Organização para Cooperação Econômica e Desenvolvimento (OECD) e a análise da prática científica nesses ensaios, possibilitaram a realização de uma proposta para a definição dos parâmetros a serem empregados. / The transdermal drug delivery systems (TDDS) current presents an alternative for drug administration by passive diffusion throughout the skin. The TDDS are capable to avoid inconvenients, as food interactions and first pass metabolism, and to replace repetitive dose scheme, increasing patients adhesion on treatment. However, there is no specific regulation by Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) to guide for requirements regarding research, development and registration for this drugs, including assay and defined parameters on evaluation of safety and efficacy of these devices. So, the main objective of this work is to identify and to compare the regulatory requirements for TDDS regulatory approval of three most important agencies, European Medicines Agency (EMA), Food and Drug Administration (FDA) and ANVISA. In addition, this work aims to study the must employed techniques on in vitro permeation tests by scientific community to guide the development of an harmonized methodology, which does not exist until now. The parameters definition to be applied on these tests are essential to increase method reliability of in vitro bioavailability simulation, as an alternative for in vivo tests. With results obtained after searching about regulatory aspects, it was possible to identify two EMA guidelines, two FDA guides and specific tests related to TDDS on USP, as suficient sources for specific regulation construction focused on these devices. About in vitro permeation tests, two OECD (Organization for Economic Co-operation and Development) guides and the analysis of scientific practice on these tests, allowed a proposal definition for parameters to be employed.