Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2007. / Härtill 5 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2004. / Härtill 4 uppsatser.

Congenital myopathies are a rare and heterogeneous group of diseases. They are primarily characterised by skeletal muscle weakness and disease-specific pathological features. They harshly limit ordinary life and in severe cases, these myopathies are associated with early death of the affected individuals. The congenital myopathies investigated in this thesis are nemaline myopathy and myofibrillar myopathy. These diseases are usually caused by missense mutations in genes encoding myofibrillar proteins, but the exact mechanisms by which the point mutations in these proteins cause the overall weakness remain mysterious. Hence, in this thesis two different nemaline myopathy-causing actin mutations and one myofibrillar myopathy-causing myosin-mutation found in both human patients and mouse models were used to investigate the cascades of molecular and cellular events leading to weakness. I performed a broad range of functional and structural experiments including skinned muscle fibre mechanics, small-angle X-ray scattering as well as immunoblotting and histochemical techniques. Interestingly, according to my results, point mutations in myosin and actin differently modify myosin binding to actin, cross-bridge formation and muscle fibre force production revealing divergent mechanisms, that is, gain versus loss of function (papers I, II and IV). In addition, one point mutation in actin appears to have muscle-specific effects.  The presence of that mutant protein in respiratory muscles, i.e. diaphragm, has indeed more damaging consequences on myofibrillar structure than in limb muscles complexifying the pathophysiological mechanisms (paper II). As numerous atrophic muscle fibres can be seen in congenital myopathies, I also considered this phenomenon as a contributing factor to weakness and characterised the underlying causes in presence of one actin mutation. My results highlighted a direct muscle-specific up-regulation of the ubiquitin-proteasome system (paper III). All together, my research work demonstrates that mutation- and muscle-specific mechanisms trigger the muscle weakness in congenital myopathies. This gives important insights into the pathophysiology of congenital myopathies and will undoubtedly help in designing future therapies.

Les systèmes neuromusculaire et musculosquelettique sont des systèmes de systèmes complexes qui interagissent parfaitement entre eux afin de produire le mouvement. En y regardant de plus près, ce mouvement est la résultante d'une force musculaire créée à partir d'une activation du muscle par le système nerveux central. En parallèle de cette activité mécanique, le muscle produit aussi une activité électrique elle aussi contrôlée par la même activation. Cette activité électrique peut être mesurée à la surface de la peau à l'aide d'électrode, ce signal enregistré par l'électrode se nomme le signal Électromyogramme de surface (sEMG). Comprendre comment ces résultats de l'activation du muscle sont générés est primordial en biomécanique ou pour des applications cliniques. Évaluer et quantifier ces interactions intervenant durant la contraction musculaire est difficile et complexe à étudier dans des conditions expérimentales. Par conséquent, il est nécessaire de développer un moyen pour pouvoir décrire et estimer ces interactions. Dans la littérature de la bioingénierie, plusieurs modèles de génération de signaux sEMG et de force ont été publiés. Ces modèles sont principalement utilisés pour décrire une partie des résultats de la contraction musculaire. Ces modèles souffrent de plusieurs limites telles que le manque de réalisme physiologique, la personnalisation des paramètres, ou la représentativité lorsqu'un muscle complet est considéré. Dans ce travail de thèse, nous nous proposons de développer un modèle biofidèle, personnalisable et rapide décrivant l'activité électrique et mécanique du muscle en contraction isométrique. Pour se faire, nous proposons d'abord un modèle décrivant l'activité électrique du muscle à la surface de la peau. Cette activité électrique sera commandé par une commande volontaire venant du système nerveux périphérique, qui va activer les fibres musculaires qui vont alors dépolariser leur membrane. Cette dépolarisation sera alors filtrée par le volume conducteur afin d'obtenir l'activité électrique à la surface de la peau. Une fois cette activité obtenue, le système d'enregistrement décrivant une grille d'électrode à haute densité (HD-sEMG) est modélisée à la surface de la peau afin d'obtenir les signaux sEMG à partir d'une intégration surfacique sous le domaine de l'électrode. Dans ce modèle de génération de l'activité électrique, le membre est considéré cylindrique et multi couches avec la considération des tissus musculaire, adipeux et la peau. Par la suite, nous proposons un modèle mécanique du muscle décrit à l'échelle de l'Unité Motrice (UM). L'ensemble des résultats mécaniques de la contraction musculaire (force, raideur et déformation) sont déterminées à partir de la même commande excitatrice du système nerveux périphérique. Ce modèle est basé sur le modèle de coulissement des filaments d'actine-myosine proposé par Huxley que l'on modélise à l'échelle UM en utilisant la théorie des moments utilisée par Zahalak. Ce modèle mécanique est validé avec un profil de force enregistré sur un sujet paraplégique avec un implant de stimulation neurale. Finalement, nous proposons aussi trois applications des modèles proposés afin d'illustrer leurs fiabilités ainsi que leurs utilité. Tout d'abord une analyse de sensibilité globale des paramètres de la grille HDsEMG est présentée. Puis, nous présenterons un travail fait en collaboration avec une autre doctorante une nouvelle étude plus précise sur la modélisation de la relation HDsEMG/force en personnalisant les paramètres afin de mimer au mieux le comportement du Biceps Brachii. Pour conclure, nous proposons un dernier modèle quasi­ dynamique décrivant l'activité électro-mécanique du muscle en contraction isométrique. Ce modèle déformable va actualiser l'anatomie cylindrique du membre sous une hypothèse isovolumique du muscle. / The neuromuscular and musculoskeletal systems are complex System of Systems (SoS) that perfectly interact to provide motion. From this interaction, muscular force is generated from the muscle activation commanded by the Central Nervous System (CNS) that pilots joint motion. In parallel an electrical activity of the muscle is generated driven by the same command of the CNS. This electrical activity can be measured at the skin surface using electrodes, namely the surface electromyogram (sEMG). The knowledge of how these muscle out comes are generated is highly important in biomechanical and clinical applications. Evaluating and quantifying the interactions arising during the muscle activation are hard and complex to investigate in experimental conditions. Therefore, it is necessary to develop a way to describe and estimate it. In the bioengineering literature, several models of the sEMG and the force generation are provided. They are principally used to describe subparts of themuscular outcomes. These models suffer from several important limitations such lacks of physiological realism, personalization, and representability when a complete muscle is considered. In this work, we propose to construct bioreliable, personalized and fast models describing electrical and mechanical activities of the muscle during contraction. For this purpose, we first propose a model describing the electrical activity at the skin surface of the muscle where this electrical activity is determined from a voluntary command of the Peripheral Nervous System (PNS), activating the muscle fibers that generate a depolarization of their membrane that is filtered by the limbvolume. Once this electrical activity is computed, the recording system, i.e. the High Density sEMG (HD-sEMG) grid is define over the skin where the sEMG signal is determined as a numerical integration of the electrical activity under the electrode area. In this model, the limb is considered as a multilayered cylinder where muscle, adipose and skin tissues are described. Therefore, we propose a mechanical model described at the Motor Unit (MU) scale. The mechanical outcomes (muscle force, stiffness and deformation) are determined from the same voluntary command of the PNS, and is based on the Huxley sliding filaments model upscale at the MU scale using the distribution-moment theory proposed by Zahalak. This model is validated with force profile recorded from a subject implanted with an electrical stimulation device. Finally, we proposed three applications of the proposed models to illustrate their reliability and usefulness. A global sensitivity analysis of the statistics computed over the sEMG signals according to variation of the HD-sEMG electrode grid is performed. Then, we proposed in collaboration a new HDsEMG/force relationship, using personalized simulated data of the Biceps Brachii from the electrical model and a Twitch based model to estimate a specific force profile corresponding to a specific sEMG sensor network and muscle configuration. To conclude, a deformableelectro-mechanicalmodelcouplingthetwoproposedmodelsisproposed. This deformable model updates the limb cylinder anatomy considering isovolumic assumption and respecting incompressible property of the muscle.