Submitted by Marlene Santos (marlene.bc.ufg@gmail.com) on 2014-11-13T17:53:26Z No. of bitstreams: 2 dissertacao - Cleber Camilo de Melo Filho - 2014.pdf: 4135177 bytes, checksum: 8cda88d9da11bbe2de5d43dbb24799a9 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Jaqueline Silva (jtas29@gmail.com) on 2014-11-17T15:09:35Z (GMT) No. of bitstreams: 2 dissertacao - Cleber Camilo de Melo Filho - 2014.pdf: 4135177 bytes, checksum: 8cda88d9da11bbe2de5d43dbb24799a9 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-11-17T15:09:35Z (GMT). No. of bitstreams: 2 dissertacao - Cleber Camilo de Melo Filho - 2014.pdf: 4135177 bytes, checksum: 8cda88d9da11bbe2de5d43dbb24799a9 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2014-03-10 / Schistosomiasis is a neglected tropical disease (NTD) that affects many individuals, mainly in tropical areas. This disease is caused by blood flukes of the genus Schistosoma, which have the snails of the genus Biomphalaria as their intermediate hosts. The most used drug in schistosomiasis treatment is praziquantel, which because of its widespread use, brings concerns about the development of resistance. The enzyme Thioredoxin Glutathione Reductase of Schistosoma mansoni (SmTGR) has an important function in reactive oxygen species (ROS) detoxification, allowing the survival of parasites for a very long time in blood stream, protecting them against the host immune system. The dependence of the parasite on a single system for ROS detoxification, makes the SmTGR a promissing target in the development of new schistosomicidal drugs. Facing the need for development of new drugs against schistosomiasis, quantitative structure activity relationships (QSAR) studies were carried out for a series of oxadiazoles-2-oxides reported in literature as SmTGR inhibitors. Hologram-QSAR (HQSAR) analysis, a two-dimensional QSAR method (2D-QSAR), was performed. Furthermore comparative molecular field analysis (CoMFA) and comparative similarity indices analysis (CoMSIA), that are three-dimensional QSAR (3D-QSAR), were also carried out. In 3D-QSAR methods, two partial charge calculation methods were used: the empirical method Gasteiger-Hückel and the semiempirical method AM1-BCC. Two alignment strategies were also tested, one based on molecular volume superposition and the other based on a morphological similarity function. The QSAR models generated showed great robustness and external predictivity and can be used to predict the biological activity of new compounds inhibitors of SmTGR. The contribution and contour maps showed important structural information about oxadiazoles-2-oxides that was used for the design of new SmTGR inhibitors. / A esquistossomose é uma doença tropical negligenciada (DTN) que afeta grande número de indivíduos, principalmente em áreas tropicais. Esta doença é causada por vermes platelmintos do gênero Schistosoma, que possuem como hospedeiros intermediários os caramujos do gênero Biomphalaria. O fármaco mais utilizado no tratamento atualmente é o praziquantel, que devido à grande disseminação do seu uso, traz preocupações quanto ao desenvolvimento de resistência. A enzima tioredoxina glutationa redutase de Schistosoma mansoni (SmTGR) desempenha um papel importante na detoxificação de espécies reativas de oxigênio (ROS), permitindo a sobrevivência dos parasitos por muito tempo na circulação sanguínea, protegendo-os do sistema imune do hospedeiro. A dependência do parasito de um único sistema para detoxificação de ROS, torna a SmTGR um alvo promissor no desenvolvimento de novos fármacos esquistossomicidas. Frente à necessidade de se desenvolver novos fármacos contra esquistossomose, foram realizados estudos quantitativos da relação entre estrutura e atividade (QSAR) para uma série de oxadiazóis-2-óxidos reportados na literatura como inibidores de SmTGR. Foi realizada análise de holograma-QSAR (HQSAR), que é um método de QSAR bidimensional (QSAR-2D). Além disso, foram utilizadas a análise comparativa de campos moleculares (CoMFA) e a análise comparativa dos índices de similaridade molecular (CoMSIA), que são métodos de QSAR tridimensional (QSAR-3D). Nos métodos de QSAR-3D foram utilizados dois métodos de cálculo de cargas parciais: o método empírico Gasteiger-Hückel e o semi-empírico AM1-BCC. Foram também testadas duas estratégias de alinhamento, uma baseada na sobreposição de volumes moleculares e outra baseada em uma função de similaridade morfológica. Os modelos de QSAR gerados demonstraram boa robustez e preditividade externa e foram usados para predição da atividade biológica de novos compostos inibidores de SmTGR. Os mapas de contribuição e de contorno obtidos forneceram informações estruturais importantes a respeito dos oxadizóis-2-óxidos, que foram utilizadas no planejamento de novos inibidores da SmTGR.