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Im klinischen Alltag stellt die Diagnosestellung der Sepsis bei Schwerbrandverletzten eine Herausforderung dar. Ursächlich sind pathophysiologische Besonderheiten der Verbrennungskrankheit, die in ihrer klinischen Präsentation dem Bild einer Sepsis ähnelt und somit die differentialdiagnostische Abgrenzung erschwert. Es existieren aktuell keine Parameter, Scores, oder Sepsiskriterien, die mit ausreichender Kompetenz eine Sepsis bei Brandverletzten feststellen können. Traditionelle Infektionsparameter (WBC, CRP, Fieber) gelten als zu unspezifisch. Das in der allgemeinen Intensivmedizin weithin etablierte Procalcitonin wird bei Brandverletzten ebenfalls kontrovers diskutiert. Für die Sepsis-3-Definition unter Verwendung des SOFA-Scores konnten bislang keine ausreichende Sensitivität und Spezifität nachgewiesen werden. IL-6 ist ein etablierter Marker der Inflammation mit sehr rascher Induktion bei einer Sepsis. Während das Ergebnis von Blutkulturen häufig erst nach 24-48 Stunden vorliegt, ist die Bestimmung des IL-6 innerhalb weniger Stunden möglich. Der diagnostische Wert des IL6 in der Frühphase der Sepsis bei Brandverletzten ist bislang ungeklärt. Das Ziel unserer Studie war es, die mögliche Beziehung zwischen positiven Blutkulturen und Il- 6-Serumspiegel bei schwerbrandverletzten Patienten mit klinischem Verdacht auf eine Sepsis zu überprüfen und den prädiktiven Wert des IL-6 mit dem anderer Parameter (PCT, WBC, Tmax und SOFA Score) zu vergleichen. In einer retrospektiven Studie wurden über einen 7-Jahreszeitraum alle Patienten eingeschlossen, bei denen bei klinischem Verdacht auf eine Sepsis Blutkulturen abgenommen sowie IL6, PCT und WBC bestimmt wurden. Die Patienten mit vollständigen Daten wurden gemäß Blutkultur in zwei Gruppen eingeteilt: Blutkultur-positive (BSI) und Blutkultur-negative Gruppe (Non-BSI). Die Gruppen wurden für alle gemessenen Biomarker, SOFA-Score und die maximale Körpertemperatur (T max) verglichen. Insgesamt wurden 101 Patienten eingeschlossen (BSI= 39, non-BSI= 62). Beide Gruppen waren hinsichtlich demographischer Daten und der Verletzungsschwere vergleichbar. IL-6 war bei den Patienten der BSI-Gruppe signifikant höher [1047 (339,9; 9000,5) vs. 198,5 (112,43; 702,52) ng/ l; p = 0,001]. In einer ROC-Analyse ergab sich eine AUC von 0,7 (59; 80,8 %). Somit ist IL-6 ein Biomarker mit moderater Aussagekraft. Als optimaler Cut-Off Wert erwies sich ein IL-6-Serumspiegel von 312,8 ng/ l (Sensitivität 79,5 %, Spezifität 56,5 %). Hinsichtlich der PCT, WBC und der Tmax zeigten die Gruppen keine signifikanten Unterschiede. Der SOFA-Score in der BSI-Gruppe war signifikant höher, allerdings wurde ein Anstieg um mindestens 2 Punkte im Vergleich zum Vortag nicht erreicht. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, daß IL-6 bei klinischem Verdacht auf eine Sepsis bereits frühzeitig eine positive Blutkultur vorhersagen kann. In diesem Kontext sind andere getestete Parameter (WBC, T max, PCT, SOFA-Score) weniger geeignet. Der frühe Anstieg des IL-6 könnte im klinischen Alltag hilfreich sein, da die Ergebnisse der IL-6-Bestimmung im Gegensatz zur Kultivierung von Blutkulturen innerhalb weniger Stunden vorliegen. Insbesondere in unklaren Fällen und Situationen, bei denen ein Zuwarten bezüglich der Einleitung einer Antibiotikatherapie möglich erscheint (z.B. fehlende Organdysfunktion) kann IL-6 einen Beitrag bei der Diagnosestellung leisten und einen Hinweis geben, ob differentialdiagnostische Überlegungen weiter verfolgt werden müssen. Die Bestimmung des IL-6 könnte somit zur Vermeidung eines zu liberalen, unkritischen Antibiotikaeinsatzes und den damit assoziierten Folgen beitragen. Das retrospektive Design und die Fallzahl sind relevante Limitationen unserer Studie. Eine Aussage zu möglichen Unterschieden zwischen grampositiven und gramnegativen Keimen kann daher nicht sicher getroffen werden. Weitere prospektive Untersuchungen mit einer höheren Patientenzahl sind daher unbedingt zu empfehlen.:Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung…………………………………………………………………………..2 1.1 Epidemiologie der Schwerbrandverletzungen in Deutschland…...……..2 1.2 Pathophysiologie………………..……..…………………………….……….2 1.2.1 Verbrennungskrankheit………………………………….....…………….3 1.2.2 Schockphase……………....………………………………………..…….3 1.2.3 Phase der Ödemrückresorption…………………….………………..….4 1.2.4 Phase der Inflammation/ Infektion und des Hypermetabolismus…....4 1.2.5 Spätphase………………………………………………………......…..…4 1.3 Sepsis bei schwerbrandverletzten Patienten…………...…………………5 1.4 Stellenwert von Infektionsparametern und Scores in der Sepsis bei schwerbrandverletzten brandverletzten Patienten………………………..….6 1.5 Interleukin 6…………………………………..……………………………….7 1.5.1 Zelluläre Mechanismen und die Rolle von Interleukin 6 in der Verbrennungskrankheit……………..……………………………...………….7 1.5.2 Interleukin 6 in der Sepsis……………………...……………………….8 1.6 Material und Methoden………………...…………………...………………..9 1.7 Fragestellung und Zielsetzung des Forschungsvorhabens…………..…12 2. Publikation…………………………………………………………… ………….13 3. Zusammenfassung der Arbeit..…………………………..……………………..22 4. Literaturverzeichnis…………...……………….…………………………………25 5. Anlagen……………………………………………….…………………………...29 5.1 Erklärung über den wissenschaftlichen Beitrag des Promovenden zur Publikation………………………………………..……………………………….29 5.2 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit…….……………….30 5.3 Lebenslauf…………………………….......………………………………...……31 5.4 Danksagung………………………………………......………………………….32

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Sepsis represents a serious medical problem accounting for numerous deaths of critically ill patients in intensive care units (ICUs). An early, sensitive, and specific diagnosis is considered a key element for improving the outcome of sepsis patients. In addition to classical laboratory markers, ICU scoring systems and serum miRNAs are discussed as potential sepsis biomarkers. In the present prospective observational study, the suitability of miRNAs in sepsis diagnosis was tested based on proper validated and normalized data (i.e., absolute quantification by means of Droplet Digital PCR (ddPCR)) in direct comparison to classical sepsis markers and ICU scores within the same patient cohort. Therefore, blood samples of septic intensive care patients (n = 12) taken at day of admission at ICU were compared to non-septic intensive care patients (n = 12) and a healthy control group (n = 12). Our analysis indicates that all tested biomarkers have only a moderate informative power and do not allow an unequivocal differentiation between septic and non-septic ICU patients. In conclusion, there is no standalone laboratory parameter that enables a reliable diagnosis of sepsis. miRNAs are not superior to classical parameters in this respect. It seems recommendable to measure multiple parameters and scores and to interpret them with regard to the clinical presentation.