Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative progressive qui affecte le système nerveux central et se caractérise par des symptômes moteurs et non moteurs. Ces derniers comprennent des troubles du sommeil, des perturbations neuropsychiatriques et comportementales. En particulier, environ 50 % des patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) souffrent de troubles du comportement du sommeil paradoxal (TDS), une parasomnie caractérisée par des comportements moteurs liés à des rêves. Les patients atteints de la MP souffrant de RBD ont tendance à présenter des symptômes moteurs et non moteurs plus graves que les patients ne souffrant pas de RBD, ce qui suggère que le RBD est un marqueur d'un processus neurodégénératif plus répandu. Parmi les symptômes non moteurs, les troubles neuropsychiatriques sont fréquents dans la DP et comprennent la dépression, les symptômes d'anxiété, l'apathie et les troubles du contrôle des impulsions (DCI), une complication déclenchée par la thérapie de remplacement de la dopamine (TRP). Pourtant, aucune étude n'a évalué si les patients atteints de MP et de troubles respiratoires chroniques présentent une fréquence accrue de symptômes neuropsychiatriques, en particulier des troubles du contrôle des impulsions et de l'apathie. Objectifs : évaluer si la DBR est associée aux maladies inflammatoires chroniques et/ou à l'apathie dans la maladie de Parkinson et caractériser le profil neuropsychiatrique des patients atteints de DBR. Matériel et méthodes : n=216 patients PD non déments consécutifs consultant une clinique universitaire de troubles du mouvement à Turin et Clermont-Ferrand (130 M, âge moyen : 66,9±10,8 ans) ont rempli des questionnaires pour le RBD et les CIM. En outre, 40 patients atteints de MP ayant reçu un diagnostic clinique de maladie inflammatoire chronique et 40 patients atteints de MP sans maladie inflammatoire chronique, appariés par sexe et âge, ont subi une vidéopolysomnographie (v-PSG) afin de déterminer la fréquence de la DBR. L'apathie a été évaluée chez 36 patients ayant subi une v-PSG (n=18 patients atteints de MP avec DCI, n=18 patients atteints de la MP), et sa relation avec la dépression, avec un large éventail de fonctions neuropsychologiques ainsi qu'avec des symptômes moteurs et non moteurs a été évaluée. Résultats : la DBR probable a été associée à un risque de 2,6 de développer des symptômes de CIM dans l'ensemble (p=0,001) et à un risque de 4,9 pour le jeu pathologique (p= 0,049). La RBD confirmée par le VPSG a été trouvée chez 34/40 (85%) des patients atteints de PD-ICD contre 21/40 (53%) des patients atteints de PD-noICD (p=0,003). L'association était significative après ajustement de la durée de la maladie, de l'âge d'apparition, de la gravité et de la dose de traitement (p=0,01) et l'état de la CIM est associé à un rapport impair de 5,44 pour avoir une DBR. L'apathie était plus élevée chez les patients atteints de DBR que chez les patients atteints de la MP sans DBR. Après 11 ajustements en fonction de l'âge, de la durée de la DP, des doses de DRT, des mesures cognitives et de la dépression, nous avons constaté que les PD-RBD présentent un manque d'initiative (p=0,03) ainsi qu'une tendance à la réduction des intérêts et à la recherche de nouveauté. L'ampleur de l'effet était importante (>0,8) ou presque (>0,75) pour ces variables. De plus, l'apathie était significativement corrélée à la mesure du sommeil paradoxal sans atonie. Conclusions : Nous avons montré pour la première fois que le RBD est associé à des DCI dans le DP. De plus, les patients RBD sans DAI sont plus apathiques que les patients sans RBD. Un traitement dysfonctionnel de la récompense dans le DP-RBD, résultant peut-être d'une altération plus grave de la voie méso-cortico-limbique, peut contribuer à la fois à une apathie accrue et à une fréquence accrue des DAI lorsqu'ils sont traités avec des doses plus élevées de DRT. / Parkinson’s disease is a progressive neurodegenerative disorder affecting the central nervous system characterized by motor and non-motor symptoms. The latter include sleep disorders as well as neuropsychiatric and behavioral disturbances. In particular, about 50% of patients with Parkinson's disease (PD) suffer from REM sleep behavior disorder (RBD), a parasomnia characterized by dream-enactment motor behaviors. PD patients with RBD tends to have more severe both motor and non-motor symptoms than PD without RBD, suggesting that RBD is a marker of a more widespread neurodegenerative process. Among non-motor symptoms, neuropsychiatric disorders are frequent in PD and include depression, anxiety symptoms, apathy and impulse control disorders (ICD), a complication triggered by dopamine replacement therapy (DRT). Yet, no study has assessed whether PD- RBD patients have an increased frequency of neuropsychiatric symptoms, particularly ICD and apathy. Objectives: to assess whether RBD is associated to ICDs and/or apathy in Parkinson’s Disease and to characterize the neuropsychiatric profile of PD patients with RBD. Material and methods: n=216 consecutive non-demented PD patients consulting a university movement disorders clinics in Turin and Clermont-Ferrand (130 M, mean age:66.9±10.8yrs.) filled out questionnaires for RBD and ICDs. Furthermore, 40 consecutive PD patients with a clinical diagnosis of ICD and 40 sex-and age-matched PD patients without ICD underwent to video-polysomnography (v-PSG) in order to determine the frequency of RBD. Apathy was assessed in 36 v-PSG recorded PD patients (n=18 PD with RBD, n=18 age- and sex-matched PD without RBD), and its relationship with depression, with a broad array of neuropsychological functions as well as with motor and non-motor symptoms was evaluated. Results: probable RBD was associated to a risk of 2.6 to develop ICD symptoms as a whole (p=0.001) and a risk of 4.9 for pathological gambling (p= 0.049). VPSG-confirmed RBD was found in 34/40 (85%) PD-ICD patients versus 21/40 (53%) PD-noICD (p=0.003). The association was significant after adjusting for PD duration, age of onset, severity and treatment dose (p=0.01) and the condition of ICD is associated to an odd ratio of 5.44 to have RBD. Apathy was higher in patients with RBD compared to PD without RBD. After 11 adjusting for age, PD duration, DRT doses, cognitive measures and depression, we found that PD-RBD have a lack of Initiative (p=0.03) together with a trend for reduced interests and novelty seeking. The effect size was large (>0.8) or almost large (>0.75) for these variables. Furthermore, apathy significantly correlated with measure of REM sleep without atonia. Conclusions: We showed for the first time that RBD is associated to ICDs in PD. Furthermore, RBD patients without ICD are more apathetic compared to patients without RBD. Dysfunctional reward processing in PD-RBD, possibly resulting from a more severe impairment of the meso-cortico-limbic pathway, may contribute to both increased apathy, and increased frequency of ICDs when treated with higher doses of DRT.

L’insomnie chronique est l’un des troubles du sommeil le plus prévalent dont l’importance des effets délétères est non négligeable. La présence d’hyperactivation est l’une des caractéristiques centrales de l’insomnie. Bien qu’elle ait antérieurement été mesurée par l’intermédiaire de diverses variables, plusieurs aspects de l’hyperactivation demeurent, à ce jour, inconnus. Le présent projet de thèse avait donc pour objectif général de trouver de nouveaux indicateurs potentiels de l’hyperactivation dans l’insomnie chronique par l’exploration des siestes, du sommeil paradoxal et de l’activité onirique. Dans un premier temps (Article # 1), les paramètres de sommeil diurne lors de siestes qui succèdent un effort cognitif soutenu ont été évalués chez des bons dormeurs et des individus souffrant de différents types d’insomnie chronique (psychophysiologique et paradoxale). Les résultats obtenus dans le cadre de cette investigation ont démontré que le sommeil diurne des bons dormeurs était plus efficace que celui des individus souffrant d’insomnie, malgré une somnolence subjective plus élevée chez ces derniers, soulignant l’importance de l’hyperactivation lors des siestes dans l’insomnie. Dans un deuxième temps (Article # 2), certaines variables de la macrostructure du sommeil paradoxal (proportion et durée, latence, nombre de périodes et durée de chaque période) et de la microstructure du même stade (mouvements oculaires rapides, éveils et microéveils) ont été explorées chez des participants souffrant d’insomnie psychophysiologique, d’insomnie paradoxale et des bons dormeurs. Aucune différence significative intergroupe n’a été observée pour les variables de la macrostructure du sommeil paradoxal, alors qu’un nombre d’éveils plus élevé caractérisait le sommeil paradoxal des individus souffrant d’insomnie psychophysiologique reflétant possiblement leur hyperactivation. Cet indice pourrait éventuellement aider à différencier les types d’insomnie. Dans un troisième temps (Articles # 3 et 4), l’activité onirique en sommeil paradoxal a été étudiée chez des bons dormeurs et des individus souffrant d’insomnie chronique. Tout d’abord, la faisabilité d’une procédure de collecte de rêves en laboratoire a été démontrée chez cette population, en plus des bénéfices qu’elle pouvait engendrer sur la perception subjective de la qualité du sommeil. De plus, le nombre restreint d’émotions positives, tant sur le plan objectif que subjectif, ainsi que l’élévation des éléments négatifs caractérisant le contenu des rêves des individus souffrant d’insomnie résultent possiblement de leur hyperactivation et semblent reliés à leurs difficultés de sommeil. À la lumière des investigations de la présente thèse, les siestes, les éveils en SP et l’activité onirique semblent être des indicateurs potentiels de l’hyperactivation dans l’insomnie, alors que la macrostructure et certains éléments de la microstructure du SP (mouvements oculaires rapides, microéveils) reflètent de manière limitée cet état d’hyperactivation. Des études supplémentaires pour préciser le rôle de l’hyperactivation et ses manifestations dans l’insomnie chronique demeurent requises. / Chronic insomnia is one of the most prevalent sleep disorders which generates important daily consequences. Hyperarousal is a central component of chronic insomnia, and even though it has been previously studied with different measures, some aspects of hyperarousal remain unknown. The main objective of this thesis was to find novel potential indicators of hyperarousal in chronic insomnia by exploring naps, REM sleep and dream activity. First (Article # 1), diurnal sleep parameters during naps following a sustained cognitive effort were evaluated in good sleepers and different types of chronic insomnia sufferers (psychophysiological and paradoxical). In this investigation, results revealed that good sleepers slept more efficiently during the day than insomnia sufferers, even though the latter group tended to be subjectively sleepier, suggesting the importance of hyperarousal during napping. Second (Article # 2), some REM sleep macrostructure (proportion and duration, latency, number of periods and their duration) and microstructure variables (rapid eye movements, wake intrusions and arousals) were explored in psychophysiological and paradoxical insomnia sufferers as well as in good sleepers. No intergroup difference was observed for any of the REM sleep macrostructure variables, but REM sleep wake intrusions were significantly greater in psychophysiological insomnia sufferers, possibly reflecting their hyperarousal. This result could eventually help differentiating insomnia types. Third (Articles # 3 and 4), REM dream activity was studied in good sleepers and chronic insomnia sufferers. The feasibility of in-lab dream collection was demonstrated with insomnia sufferers, as well as its positive effects on subjective sleep quality. Also, insomnia sufferers’ dreams were characterized by fewer positive emotions, subjectively and objectively, compared to good sleepers, and their dreams contained more negative elements than positive ones. Considering results from the investigations of this thesis, sleep parameters during napping, wake intrusions in REM sleep and dream activity seem to act as potential indicators of hyperarousal in insomnia. However, REM sleep macrostructure and few other variables of its microstructure (rapid eye movements and arousals) do not reflect this state of hyperarousal. Altogether, more studies are required to clarify the role of hyperarousal and its manifestations in chronic insomnia.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2017-2018 / L’insomnie est reconnue comme la source de perturbation du sommeil la plus courante et plusieurs conséquences en découlent. Les modèles actuels établissent que l’hyperactivation est centrale à l’insomnie. À ce jour, l’hyperactivation a été mesurée par l’intermédiaire de variables somatique, cognitive et corticale. Par ailleurs, certaines variables ont reçu peu d’attention alors qu’elles pourraient potentiellement être associées à l’hyperactivation dans l’insomnie chronique. De plus, peu d’études se sont penchées sur le lien existant entre ces variables. Le présent projet de mémoire doctoral avait donc pour objectif général d’étudier l’activation corticale et l’activité onirique en sommeil paradoxal chez les personnes souffrant d’insomnie et d’examiner le lien potentiel entre ces variables. Concernant l’activité corticale, les résultats ont montré que l’activation dans les bandes de fréquences alpha et bêta est semblable d’un groupe à l’autre et qu’elle a tendance à diminuer au fil des périodes de sommeil paradoxal chez les deux groupes de dormeurs. Ces résultats suggèrent que l’élévation de l’activité alpha et bêta n’est pas un marqueur de l’hyperactivation en sommeil paradoxal. En ce qui a trait à l’activité onirique, les éléments positifs et négatifs sont égaux d’un groupe à l’autre, mais un nombre supérieur d’éléments d’activité est observé en fin de nuit chez les bons dormeurs. Ces résultats, associés à ceux d’une étude antérieure de notre laboratoire, soulignent que les rêves des individus souffrant d’insomnie sont davantage centrés sur le négatif que ceux des bons dormeurs puisqu’ils intègrent moins d’éléments d’activité et une proportion d’éléments négatifs supérieure aux éléments positifs. Enfin, des analyses a été faite afin d’établir s’il existe un lien entre l’activation corticale et l’activité onirique. Les analyses montrent des corrélations non significatives entre ces variables, suggérant que l’activation corticale en sommeil paradoxal n’est pas associée à l’activation cognitive (traduit par l’activité onirique).

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Les mécanismes neurologiques responsables du déclenchement et de l'homéostasie du sommeil, et du sommeil paradoxal (SP) en particulier, sont l'objet d'un nombre toujours plus important d'études du fait notamment de l'attention croissante portée aux pathologies associées. Les travaux rapportés dans cette thèse s'inscrivent parfaitement dans cette dynamique puisqu'ils ont pour objectif de mieux caractériser les populations neuronales mises en jeu dans la régulation du SP ainsi que leurs interactions. Dans cette optique, nous avons combiné différentes approches techniques complémentaires à savoir : neuroanatomie fonctionnelle, polysomnographie et pharmacologie sur animal libre de se mouvoir. Nous avons ainsi pu démontrer pour la première fois la nature glutamatergique des neurones du SLD, région pontique jouant un rôle central dans la mise en place du SP. De plus, s'il est généralement admis que ces neurones du SLD sont sous le contrôle de neurones GABAergiques situés au niveau de la partie ventrolatérale de la substance grise périaqueducale (VLPAG), le contrôle de ces derniers est encore soumis à controverse. Les résultats que nous avons obtenus suggèrent fortement que l'aire latérale de l'hypothalamus (LH) serait responsable de ce contrôle et donc de celui du SP. En effet, la LH est l'afférence majeure à la VLPAG activée lors d'une hypersomnie de SP. En outre, son inactivation par application locale de muscimol entraine la disparition totale du SP et l'activation des neurones GABAergiques de la VLPAG projetant sur le SLD. En parallèle, nous avons étudié le rôle du noyau réticulé paragigantocellulaire dorsal (DPGi) dans la genèse du SP. Bien que le DPGi fût déjà connu pour être responsable de l'inhibition du locus coeruleus (LC) durant les phases de SP, nous apportons ici un certain nombre d'arguments suggérant que le DPGi pourrait être responsable de l'inhibition, non seulement du LC, mais également de l'ensemble des neurones adrénergiques et noradrénergiques. Cela suggère donc que ce noyau joue également un rôle majeur dans la régulation du SP. Les données rapportées dans cette thèse permettent donc de mieux appréhender les mécanismes neuronaux contrôlant la survenue et la régulation du SP. En particulier, ils apportent de nouvelles données en faveur d'un rôle central de l'hypothalamus dans la régulation du SP puisqu'il constituerait le générateur principal de cet état.

L’objectif de notre étude est d’améliorer la connaissance des réseaux neuronaux responsables de la régulation du sommeil paradoxal (SP). Dans ce but, nous avons combiné des techniques de polysomnographie, de neuroanatomie fonctionnelle, de pharmacologie et de traçage de voies nerveuses. Nous avons ainsi mis en évidence une population de neurones GABAergiques à la jonction entre la substance grise périaqueductale ventrolatérale et la partie dorsale du noyau profond du mésencéphale (vlPAG/dDpMe), capable de bloquer l’entrée en SP. Nous avons également démontré l’existence de nombreuses populations de neurones GABAergiques pontiques activés au cours du SP. De plus, nos travaux ont révélé la présence de nombreux neurones GABAergiques, dont les neurones à MCH, actifs en SP dans plusieurs régions hypothalamiques. Enfin, nous avons établi une cartographie des neurones à MCH et à Hcrt envoyant des projections sur les neurones histaminergiques du noyau tubéromammillaire ventral (VTM), promoteurs de l’éveil. L’ensemble de notre travail de thèse a permis d’affiner le modèle des réseaux neuronaux impliqués dans la régulation du SP, particulièrement en confirmant le rôle du GABA dans ces mécanismes de régulation / The aim of our study is to improve the knowledge of the neural networks responsible for paradoxical sleep (PS) regulation. To this end, we combined polysomnographic recordings, functional neuroanatomy, pharmacology and tract-tracing of nervous pathways. We thus highlighted a population of GABAergic neurons at the junction between the ventroleral periaqueductal gray and the dorsal part of the deep mesencephalic nucleus (vlPAG/dDpMe), able to gate PS genesis. We also showed the existence in the pons of several GABAergic neurons populations activated during PS. Moreover, our work revealed the presence of a large number of GABAergic neurons including the MCH neurons, activated in PS in several hypothalamic areas. Finally, we mapped the MCH, Hcrt neurons that send projections to the wake-promoting histaminergic neurons of the ventral tuberomammillary nucleus (VTM). Our thesis work made it possible to refine the model of neural networks involved in PS regulation, particularly by confirming the role of GABA in these mechanisms of regulation.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.