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Dérégulation de la dopamine et maladies du repos : maladie de Willis-Ekbom et Maladie de Parkinson / Dopaminergic dysregulation and sleep-related disorders : Willis-Ekbom's and Parkinson's diseasesHyacinthe, Carole 16 October 2013 (has links)
A travers ce projet de recherche nous avons exploré différents aspects d’une dérégulation du système dopaminergique sur les troubles du repos, en prenant pour exemple deux maladies neurologiques : la maladie de Willis-Ekbom (MWE) et la maladie de Parkinson (MP). La MWE est une maladie neurologique sensorimotrice caractérisée par des douleurs dans les membres inférieurs, s’accompagnant d’un besoin irrépressible de bouger et ce, suivant un profil circadien. Ainsi, le premier volet de ces travaux s’est appliqué à reproduire chez le macaque, les principales altérations du métabolisme du fer et de celui de la dopamine reportées dans la MWE. Tout d’abord, nous avons établit les bases physiologiques des variations circadiennes des concentrations du fer et de ses biomarqueurs au niveau central et périphérique. Puis, nous avons développé un protocole simple, uniquement basé sur des prélèvements sanguins répétés, permettant d’induire efficacement une déplétion en fer sérique et de ses protéines associées. Finalement, ce protocole nous a permis d’explorer les liens entre l’altération de l’homéostasie du fer au niveau du système nerveux central, les perturbations neurochimiques dans différentes structures cérébrales ainsi que les modifications locomotrices qui en résultent. Le second volet de cette thèse a testé l’impact des agonistes des récepteurs dopaminergiques de type D1 (SKF38393) et D2 (quinpirole), sur les troubles du sommeil dans un modèle macaque de la MP, à l’aide d’enregistrements polysomnographiques. Pour cela, nous avons évalué les effets de ces agents pharmacologiques sur l’émergence de la somnolence diurne et sur l’altération du sommeil paradoxal, induits par une intoxication au MPTP. Nos résultats mettent en évidence que le quinpirole est inefficace pour restaurer les niveaux de base de ces deux paramètres. En revanche, le SKF38393 permet une diminution notable de la somnolence diurne ainsi qu’une restauration du sommeil paradoxal. Finalement, les perturbations monoaminergiques liées à la déplétion en fer ouvrent de multiples perspectives de recherche sur la physiopathologie de la MWE. De même, l’amélioration des troubles veille-sommeil par l’agoniste des récepteurs D1, offre de nouvelles pistes thérapeutiques quant à la prise en charge des troubles du repos dans la MP. L’ensemble de nos résultats apporte un niveau de compréhension supplémentaire quant au rôle de la dopamine dans les altérations du repos. / During this thesis project we explored several aspects of the impact of a dopaminergic system dysregulation on the rest alterations, through two neurological diseases: the Willis-Ekbom’s disease (WED) and Parkinson’s diseases (PD). The WED is a neurological sensorimotor disorder mainly characterized by pain in lower limbs. It preferentially appears in the evening and transiently and partially is alleviated by motor activity. Thus, the first part of this work aimed at reproducing the main dysfunctions of the iron and dopaminergic metabolisms observed in WED, in the macaque monkey. We first established the circadian variations of iron-indicator concentrations in serum and cerebrospinal fluid. Then we developed a rapid protocol based on repeated blood withdrawals, allowing to efficiently induce serum iron depletion. Finally, this protocol enabled us to investigate the relationship between iron metabolism dysfunctions, neurochemical alterations and the subsequent locomotor behavioural changes. In the second part, of this research project we examined the impact of selective D1 (SKF38393) and D2 (quinpirole) receptor agonists on the sleep impairments in a macaque model of PD using the polysomnographic recording technique. Thus we investigated the effects of these two pharmacological compounds on the daytime sleepiness and on the paradoxical sleep induced by MPTP intoxication. Our results demonstrated the inefficacy of quinpirole to restore these two altered sleep parameters. By contrast, SKF38393 significantly decreased daytime napping and substantially restored paradoxical sleep. Finally, the monoaminergic dysregulations, induced by iron depletion, may offer multiple perspectives to unravel the WED pathophysiology. In the same line, the beneficial effects exhibited by the D1 receptor agonist bring new therapeutic avenues to treat sleep-wake disorders in PD. Together, the global results bring new insights in the underlying mechanisms of sleep impairment involving dopamine.
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Étude du sommeil et de l’immunocompétence suite à un infarctus aigu du myocarde chez le ratBah, Thierno Madjou 12 1900 (has links)
Plusieurs études ont montré que la perturbation des fonctions du système cardiovasculaire constitue un risque majeur de développement du trouble dépressif chez l'homme. De plus, suite à un infarctus du myocarde, 15-30% de la population développe la dépression majeure dans les 6 à 8 mois suivant cet événement suggérant un lien entre les maladies cardiovasculaires et la dépression. Cette dépression est caractérisée par une série de troubles du sommeil. Approximativement 80% des patients hospitalisés et 70% des malades en consultation externe avec une dépression majeure rapportent des difficultés d’initiation et de maintient du sommeil. Les travaux effectués dans les laboratoires de Roger Godbout et Guy Rousseau ont montré que suite à un infarctus aigu du myocarde chez le rat, on observait de l'anhédonie, de la détresse comportementale et de la mort cellulaire par apoptose dans le système limbique. Cette apoptose suivait un décours spatial et temporel et avait été prévenue par l’administration d’antidépresseurs. De plus, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) serait un composant majeur dans l’activation de la voie extrinsèque conduisant à la mort cellulaire observée dans le système limbique.
Les résultats de cette thèse montrent que les rats ayant subi un infarctus du myocarde (IM) présentaient à la fois des troubles du sommeil, de l'anhédonie et de la détresse comportementale comparables à ceux des autres modèles animaux de dépression. Les symptômes de dépression ont été prévenus par l'administration à la fois d'un antidépresseur (escitalopram) et d'un inhibiteur de la synthèse des cytokines proinflammatoires (pentoxifylline). Les troubles du sommeil et l'apoptose avaient aussi été prévenus par l'admistration respective de l'escitalopram et de la pentoxifylline. De plus, les animaux ayant subi un IM présentaient une diminution du nombre de cellules cholinergiques dans le générateur du sommeil paradoxal expliquant en partie la réduction de la durée du sommeil paradoxal observée dans cette thèse.
Les animaux ayant subi un IM montraient une augmentation systémique du TNF-α, l'interleukine-1 (IL-1β), et la prostaglandine E2 (PGE2). Le traitement par l'escitalopram bloquait l'augmentation des niveaux plasmatiques du TNF-α, de l'IL-1β, et de la PGE2 sans affecter celui de la corticostérone et de l'IL-6. Finalement, pour la première fois, nous avons mis évidence qu'un traitement autre qu'un antidépresseur (pentoxifylline) pouvait réduire le comportement dépressif dans la dépression post-infarctus du myocarde lorsqu'il est administré quelques minutes avant la période ischémique.
Il apparait donc important d’intervenir rapidement chez les patients à la suite d'un IM et ce dès les premiers jours et avant même l’apparition des premiers signes d’insomnie et de dépression. Une combinaison de traitements pharmacologique et comportemental serait une voie intéressante à considérer dans la prise en charge de ces patients. / Several studies have shown that disruption of the cardiovascular system functions is a major risk of developing depressive disorder in humans. In addition, following a myocardial infarction, 15-30% of the population develops major depression within 6 to 8 months after this event suggesting a link between cardiovascular disease and depression. The depression is characterized by a series of symptoms including sleep disorders. Approximately 80% of hospitalized patients and 70% of patients with major depression reported difficulties initiating and maintaining sleep. Work in the laboratories of Roger Godbout and Guy Rousseau showed that following an acute myocardial infarction, the rats displayed anhedonia, behavioral dispair and cell death by apoptosis in the limbic system. This apoptosis follows a spatial and temporal time course and could be prevented by administration of antidepressants. Moreover, tumor necrosis factor alpha (TNF-α) is a major component in the activation of the extrinsic pathway leading to cell death observed in the limbic system.
The results of this thesis show that acute myocardial infarction (MI) is accompanied, within 2 weeks, by paradoxical sleep specific insomnia. Moreover, the myocardial infarcted rats have shown a decrease in the number of cholinergic neurons in the paradoxical sleep generator in the central nervous system. The post MI syndrome is accompanied by increase systemic levels of TNF-α, interleukin-1 (IL-1β), prostaglandin E2 and circulating corticosterone. The SSRI antidepressant escitalopram blocks the post MI behavioural syndrome without affecting sleep while it decreased TNF-α, IL-1β, and PGE2 levels but not corticosterone nor IL-6. Finally, the administration of pentoxifylline, a non selective cytokine synthesis inhibitor before the ischemic period attenuates the post-MI depressive behavior. This is the first evidence that a non-antidepressant may reduce the depressive behavior in a post-MI behavioural syndrome.
Therefore, it appears important to intervene quickly in patients following a MI and in the earliest days and even before the first signs of insomnia and depression. A combination of pharmacological and behavioral treatments would be an interesting way in the management of these patients.
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Psychiatric symptoms in idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour disorderTuineag, Maria 05 1900 (has links)
Le trouble comportemental en sommeil paradoxal (TCSP) idiopathique est caractérisé
par une activité motrice indésirable et souvent violente au cours du sommeil paradoxal.
Le TCSP idiopathique est considéré comme un facteur de risque de certaines maladies
neurodégénératives, particulièrement la maladie de Parkinson (MP) et la démence à
corps de Lewy (DCL). La dépression et les troubles anxieux sont fréquents dans la MP
et la DCL. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sévérité des symptômes dépressifs
et anxieux dans le TCSP idiopathique.
Cinquante-cinq patients avec un TCSP idiopathique sans démence ni maladie
neurologique et 63 sujets contrôles ont complété la seconde édition du Beck Depression
Inventory (BDI-II) et le Beck Anxiety Inventory (BAI). Nous avons aussi utilisé le BDI
for Primary Care (BDI-PC) afin de minimiser la contribution des facteurs confondant
dans les symptômes dépressifs.
Les patients avec un TCSP idiopathique ont obtenu des scores plus élevés que les sujets
contrôles au BDI-II (9.63 ± 6.61 vs. 4.32 ± 4.58; P < 0.001), au BDI-PC (2.20 ± 2.29
vs. 0.98 ± 1.53; P = 0.001) et au BAI (8.37 ± 7.30 vs. 3.92 ± 5.26; P < 0.001). Nous
avons également trouvé une proportion plus élevée des sujets ayant des symptômes
dépressifs (4/63 ou 6% vs. 12/55 ou 22%; P = 0.03) ou anxieux (9/50 or 18% vs. 21/43
ou 49%; P = 0.003) cliniquement significatifs. La proportion des sujets ayant des
symptômes dépressifs cliniquement significatifs ne change pas en utilisant le BDI-PC
(11/55 or 20%)
Les symptômes dépressifs et anxieux sont fréquents dans le TCSP idiopathique.
L’examen de routine des patients avec un TCSP idiopathique devrait inclure un
dépistage systématique des symptômes dépressifs et anxieux afin de les prévenir ou les
traiter. / Idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour (iRBD) disorder can be a premotor
feature of Parkinson’s disease (PD) or dementia with Lewy bodies (DLB). Depressive
and anxiety symptoms are frequent nonmotor features in PD or DLB. We assessed the
frequency and severity of depressive and anxiety symptoms in patients with iRBD
compared to healthy control subjects. Fifty-five iRBD patients and 63 age and sexmatched
healthy subjects were studied. Participants completed the Beck Depression
Inventory – Second Edition (BDI-II) and Beck Anxiety Inventory (BAI). We assessed
the depressive and anxiety symptoms and compared the proportion of participants with
clinically significant depressive or anxiety symptoms. We also used the BDI for
Primary Care (BDI-PC) to minimize confounding factors that could overestimate
depressive symptoms. iRBD patients scored higher than controls on the BDI-II (9.63 ±
6.61 vs. 4.32 ± 4.58; P < 0.001)), BDI-PC (2.20 ± 2.29 vs. 0.98 ± 1.53; P = 0.001) and
BAI (8.37 ± 7.30 vs. 3.92 ± 5.26; P < 0.001). Compared to controls, we found a higher
proportion of patients with iRBD with either clinically significant depressive (4/63 or
6% vs. 12/55 or 22% P = 0.03) or anxiety symptoms (9/50 or 18% vs. 21/43 or 49%; P
= 0.003). The proportion of iRBD patients with clinically significant depressive
symptoms remains unchanged using the BDI-PC (11/55 or 20%). Depressive and
anxiety symptoms are frequent features in iRBD. Routine examination of patients with
iRBD disorder should include an assessment of depressive and anxiety symptoms in
order to prevent or treat them.
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Étude de la perfusion cérébrale régionale dans le trouble comportemental en sommeil paradoxalVendette, Mélanie 12 1900 (has links)
Le trouble comportemental en sommeil paradoxal (TCSP) se caractérise par une perte de l’atonie musculaire en sommeil paradoxal et par des manifestations motrices élaborées souvent associées au contenu onirique. Le TCSP peut apparaître sous une forme idiopathique (TCSPi), mais il est fréquemment lié à certains désordres neurodégénératifs, dont les synucléinopathies. Des marqueurs biologiques des synucléinopathies, tels que la présence d’anomalies au plan de la motricité, de la détection des odeurs ainsi que de la discrimination des couleurs, ont été retrouvés dans le TCSPi. De plus, des perturbations de l’activité cérébrale en neuroimagerie ainsi que du fonctionnement cognitif ont été observées chez ces patients. Des études ont démontré que le TCSPi pouvait précéder l’apparition d’une maladie de Parkinson (MP) ou d’une démence à corps de Lewy (DCL). Ceci suggère que le TCSPi représenterait un facteur de risque des synucléinopathies.
L’objectif principal du présent projet est d’étudier les anomalies du débit sanguin cérébral régional (DSCr) de repos avec la tomographie par émission monophotonique (TEM) dans le TCSPi. Deux études ont été réalisées. La première visait à comparer le DSCr entre des patients avec un TCSPi et des sujets sains, puis d’explorer la relation entre l’activité cérébrale et la présence de marqueurs biologiques des synucléinopathies. Les résultats ont montré une diminution de la perfusion cérébrale dans les régions frontales et pariétales ainsi qu’une augmentation de la perfusion au niveau du pont, du putamen et des hippocampes chez les patients avec un TCSPi. Une relation significative entre la performance des sujets avec un TCSPi à une épreuve de discrimination des couleurs et la perfusion cérébrale au niveau des régions frontales et occipitales a été mise en évidence. Dans l’ensemble, ces résultats ont démontré des anomalies du DSCr chez les patients avec un TCSPi qui sont similaires à celles observées par d’autres études en neuroimagerie dans la MP. Ceci suggère des atteintes neuroanatomiques semblables entre ces pathologies.
La seconde étude en TEM a été effectuée dans le but d’examiner les modifications du DSCr associées aux perturbations du fonctionnement cognitif dans le TCSPi. Pour ce faire, le DSCr a été comparé entre un sous-groupe de patients avec un TCSPi et un trouble cognitif léger (TCL), un sous-groupe de patients avec un TCSPi sans TCL et un groupe de sujets sains. Les résultats ont montré que seuls les patients avec un TCSPi et un TCL présentaient une diminution de la perfusion cérébrale dans les aires corticales postérieures (occipitales et temporo-pariétales). Ces observations sont similaires à celles rapportées dans la MP avec démence et la DCL dans les études en neuroimagerie.
En conclusion, les résultats de ces deux études ont montré des perturbations du DSCr dans le TCSPi, similaires à celles observées dans les synucléinopathies. Par ailleurs, nos résultats ont mis en évidence que les patients avec un TCSPi et un TCL présentaient les mêmes anomalies de la perfusion cérébrale que les patients avec une MP avec démence et/ou une DCL. La présence de tels marqueurs des synucléinopathies dans le TCSPi suggère que ces patients pourraient être plus à risque d’évoluer vers ce type de maladie neurodégénérative. / Rapid eye movement sleep behavior disorder (RBD) is a parasomnia characterized by intermittent loss of normal atonia during REM sleep and elaborate motor activity associated with dreams. RBD may occur in an idiopathic form (iRBD), but is frequent in neurodegenerative diseases characterized by alpha-synuclein deposition such as Parkinson’s disease (PD) and dementia with Lewy bodjes (DLB). Biomarkers of synucleinopathies, such as motor, olfaction and color discrimination dysfunctions have been found in patients with iRBD. Moreover, impaired cerebral activities with neuroimaging and cognitive perturbations have also been detected in those patients. Longitudinal studies have demonstrated that iRBD might precede PD or DLB by several years. This suggests that iRBD could represent a risk factor of synucleinopathies.
The goal of the present research was to investigate the resting regional cerebral blood flow (rCBF) in an iRBD sample using single photon emission computerized tomography (SPECT) neuroimaging. This led to two different studies. The aim of the first study was to compare the rCBF between a group of patients with iRBD and a group of healthy control subjects, and to explore correlations between rCBF of iRBD patients and markers of synucleinopathies. The results of this study showed that compared to controls, iRBD patients had decreased perfusion in frontal and parietal cortical regions and an increased perfusion in pons, putamen and hippocampus bilaterally. Moreover, a significant correlation between brain perfusion in frontal and occipital cortex and performance on a color discrimination test was found in iRBD patients. The brain perfusion anomalies observed in our iRBD patients are similar to those observed in PD in functional neuroimaging studies, suggesting similar neuroanatomic basis between these two pathologies.
The objective of the second study was to investigate brain perfusion changes associated with mild cognitive impairment (MCI) in iRBD. We compared rCBF of a sub-group of patients with iRBD and MCI, a sub-group of patients with iRBD without MCI and a group of healthy control subjects. The results showed that only iRBD with MCI showed decreased perfusion in posterior brain regions, in occipital and temporo-parietal areas. These anomalies found in iRBD with MCI are similar to those reported in other studies in PD patients with dementia (PDD) and DLB in neuroimaging studies.
To conclude, the results of this research showed brain perfusion abnormalities in iRBD patients similar to those found in synucleinopathies. One of our studies demonstrated a specific pattern of cerebral anomalies with SPECT, similar to those found in PDD and DLB, in patients with iRBD and MCI compared to iRBD without MCI. These biomarkers of synucleinopathies in iRBD suggest that these patients might be at higher risk to develop a neurodegenerative disease associated with alpha synuclein deposition.
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Développement et caractérisation d'un nouveau modèle expérimental de la maladie d'Alzheimer chez le rat non transgénique / Development and characterisation of a new experimental model of Alzheimer's disease in non-transgenic ratMaleysson, Vincent 06 January 2016 (has links)
La maladie d'Alzheimer (MA) est caractérisée par un déclin progressif des fonctions cognitives avec une détérioration de la mémoire, une atrophie cérébrale et deux lésions histologiques caractéristiques retrouvées lors d'examens post-mortem : les plaques extracellulaires de peptide β-amyloïde et les enchevêtrements intracellulaires de la protéine Tau anormalement phosphorylée. De nombreux modèles animaux de la MA ont été développés afin de comprendre et de tester différents traitements dirigés contre cette pathologie. Cependant, aucun modèle de rongeur non transgénique, développant à la fois les plaques amyloïdes et la pathologie neurofibrillaire, n'est disponible à ce jour. L'objectif de cette étude est de développer le premier modèle non transgénique, développant les deux lésions histologiques caractéristiques de la MA chez le rat. Le principe consiste à réaliser une injection concomitante et intrahippocampale d'un AAV (virus associé aux adénovirus) recombinant contenant le gène humain de la protéine Tau présentant la mutation P301L, et du peptide Aβ1-42 qui est le principal composant des plaques amyloïdes. Après plusieurs expériences, nous avons obtenu un modèle animal représentatif des stades précoces de la MA, c'est-à-dire avec des lésions focalisées dans l'une des premières structures du cerveau affectée par la MA : l'hippocampe. La présence des deux lésions histopathologiques caractéristiques de la maladie, accompagnée d'une astrocytose, a été observée par immunohistofluorescence. Une détérioration de la mémoire concernant plus particulièrement la mémoire de travail, ainsi que des anormalités de l'activité électrique cérébrale et notamment durant les phases de sommeil paradoxal, enregistrées par électroencéphalographie, ont également été mises en évidence. / Alzheimer's disease (AD) is characterized by a progressive decline in cognitive function with a memory impairment, a brain atrophy, and two histological hallmarks observed from post-mortem examination: extracellular β-amyloid plaques and intracellular tangles of the Tau protein abnormally phosphorylated. Numerous animal models of AD have been developed to understand and to test drugs against this pathology. However, any non-transgenic model of rodent developing amyloid plaques and the neurofibrilary pathology is currently available. The aim of this study is to develop the first non-transgenic model producing the two histopathological features of AD in the rat. The principle is to perform a concomitant intrahippocampal injection of a recombinant AAV (Adeno-Associated Virus) containing the human transgene tau with the P301L mutation, and of Aβ1-42 peptide, the main component of the amyloid plaques. After several experiments, we have obtained an animal model representative of the early steps of AD, i.e. with lesions focalized in one of the first affected brain structures in the AD: the hippocampus. The presence of the two histopathological hallmarks has been observed by immunohistofluorescence and associated with an astrogliosis. A memory impairment concerning more particulary the working memory, and abnormalities of the electrical activity of the brain and of the rapid eye movement sleep recorded by electroencephalography, are also characterized.
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Rôle du sommeil paradoxal dans des formes de mémoire dépendantes de l'hippocampe : une étude chez la souris de la neuromodulation par l'Hormone de Mélano- Concentration et des réseaux corticaux / Role of paradoxical sleep in hippocampal-dependent memory forms : a study in mice of neuromodulation induced by the Melanin-Concentrating Hormone and of cortical networksLe Barillier, Léa 26 January 2015 (has links)
Il est maintenant établi que le sommeil paradoxal (SP) facilite certaines formes de mémoires dépendantes de l'hippocampe bien que les mécanismes impliqués restent mal compris. Des résultats de l'équipe et d'autres laboratoires suggèrent toutefois que cet effet facilitateur serait en partie sous-tendu par une modulation de la plasticité synaptique de longue durée dans l'hippocampe. Nos travaux se proposent donc d'étudier ces mécanismes chez la souris, à l'échelle synaptique et systémique. Pour cela nous nous avons privilégié trois approches : 1) La caractérisation comportementale et électrophysiologique du rôle des neurones à Hormone de Mélano-Concentration (MCH), une hormone hypothalamique libérée principalement pendant le SP, qui pourrait être un acteur associé au SP, impliqué dans la formation ou la consolidation de nouveaux apprentissage ; 2) L'étude de la neuromodulation de la transmission synaptique hippocampique induite par la MCH ; 3) Une étude du rôle du SP dans le remodelage des réseaux corticaux de la mémoire prenant place pendant les processus de consolidation à court et long terme d'un conditionnement contextuel à la peur. L'ensemble de nos résultats indique que le SP, grâce notamment à des effecteurs moléculaires comme la MCH, peut moduler la plasticité synaptique hippocampique et ainsi intervenir aussi bien dans la formation que la consolidation à long terme des souvenirs / It is now established that paradoxical sleep (PS) facilitates some hippocampaldependent memory forms although mechanisms implied are still not well understood. However, results from our lab and others suggest that part of this facilitating effect is underlined by hippocampal long term synaptic plasticity modulation. Our work investigates these mechanisms in mice, at a synaptic and systemic scale. We opted for three different approaches: 1) A behavioural and electrophysiological characterization of the role of Melanin-Concentrating Hormone (MCH) neurons. Indeed, as this hypothalamic hormone is mainly liberated during PS, it could be a PS associated effector implied in formation or consolidation of new memories ; 2) A study of neuromodulating effects on hippocampal synaptic transmission induced by MCH ; 3) A study of PS role in memory cortical networks remodeling happening during short and long-term consolidation of a contextual fear conditioning task. Altogether, our results point out that PS modulates hippocampal synaptic plasticity, notably through molecular effectors such as MCH, and thus takes part in both encoding and long-term consolidation of memories process
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Altérations anatomo-fonctionnelles des interneurones à parvalbumine dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer / Anatomo-functional alterations of parvalbumin interneurons in a mouse model of Alzheimer’s diseaseCattaud, Vanessa 18 December 2018 (has links)
La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative induisant des troubles cognitifs, et particulièrement des troubles de la mémoire. L'utilisation des souris modèles de la MA a permis de mettre en évidence des altérations de l'activité des réseaux neuronaux hippocampiques et corticaux qui seraient à l'origine des troubles cognitifs. Ainsi,les patients atteints de la MA et des souris transgéniques modèles de la pathologie ont un dysfonctionnement des interneurones exprimant la parvalbumine (PV), à l'origine de la perturbation des oscillations gamma et des troubles cognitifs. Au cours de cette thèse, nous avons fait l'hypothèse que les souris Tg2576, modèles de la MA, présentent une altération progressive des interneurones PV, et de leur matrice extracellulaire spécifique, les PNN. Cela aurait pour conséquence une altération de l'activité cérébrale (hypersynchronie, perturbation de la puissance des oscillations gamma et de leur couplage avec les oscillations thêta), qui sous-tendrait les troubles cognitifs. Ce travail a permis de montrer que les souris Tg2576 présentent effectivement des perturbations des oscillations gamma au cours d'une tâche cognitive. D'autre part, l'activation spécifique des neurones PV par optogénétique permet la génération d'oscillations gamma chez nos souris anesthésiées. Cependant nous n'avons pas pu combiner cette approche à la réalisation tâche cognitive. Nous avons par ailleurs observé une diminution du nombre de neurones PV hippocampiques et de leur PNN à un âge précoce de la pathologie, qui peut toutefois être restauré par un séjour transitoire dans un environnement enrichi. Enfin nous avons mis en évidence que les souris Tg2576 présentent des activités épileptiformes particulièrement au cours du sommeil paradoxal (SP), ainsi qu'une perturbation des oscillations gamma et de leur couplage avec les oscillations thêta dès l'âge de 1.5 mois pendant le SP. Ainsi, les travaux de cette thèse permettent de mieux caractériser l'impact de la MA sur les neurones PV et sur les phénomènes oscillatoires associés à leur fonction. / Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder inducing cognitive dysfunction, in particular memory loss. The use of murine models of AD have highlighted alterations of the neural activity of hippocampal and cortical networks leading to alteration of brain oscillations and spontaneous epileptic activities. Interestingly, it has also been found in AD patients and AD mice that GABAergic interneurons expressing parvalbumin (PV) are dysfunctioning, inducing a decrease in gamma oscillations associated with cognitive deficit. Thus, we hypothesized that Tg2576 mice exhibit progressive alteration of PV interneurons, and their specific extracellular matrix (PNN). These would induce aberrant cerebral activity (hypersynchrony, alteration of gamma oscillations and their association with theta oscillations) sustaining cognitive deficits. This work demonstrates that Tg2576 mice exhibit an alteration of gamma power during a cognitive task. On the other hand, the specific activation of PV neurons allows the generation of gamma oscillation in our anesthetized mice, however we haven't been able to try enhancing gamma during a cognitive task. We have also observed a decrease in the number of hippocampal PV neurons and their PNN at an early age of pathology, which can be restored by a transient stay in an enriched environment. Finally, we demonstrate that Tg2576 mice exhibit epileptiform activities, particularly during paradoxical sleep (PS), as well as an alteration of gamma oscillations and their coupling with theta oscillations during PS, as early as 1.5 months of age. Thus, these results allow to better characterize the impact of AD on PV neurons and the oscillatory phenomena associated with their function.
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Étude du sommeil et de l’immunocompétence suite à un infarctus aigu du myocarde chez le ratBah, Thierno Madjou 12 1900 (has links)
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Implication of EphA4 in circadian and sleep physiology studied using transcriptional and pharmacological approachesBallester Roig, Maria Neus 08 1900 (has links)
Le sommeil est un comportement qui occupe un tiers de notre vie. L'horaire, la durée, et la qualité du sommeil sont contrôlés par deux processus principaux : la régulation homéostatique du sommeil et l’horloge qui synchronise les rythmes circadiens internes. EPHA4 est une molécule d'adhésion cellulaire qui régule la neurotransmission et qui est exprimée dans des régions cérébrales impliquées dans la régulation circadienne et du sommeil. De manière intéressante, le gène EphA4 contient des éléments régulateurs des facteurs de transcription circadiens et les souris Clock mutantes voient leur expression d’EphA4 modifiée. De plus, les souris EphA4 knockout (KO) ont des rythmes circadiens d’activité locomotrice anormaux, moins de sommeil paradoxal dans la période de lumière, et une distribution des oscillations cérébrales du sommeil modifiée sur un cycle de 24 heures. Par conséquent, et étant donné que EPHA4 est crucial pour le neurodéveloppement, il convient d’explorer si les phénotypes du sommeil/circadiens observés chez les souris EphA4 KO proviennent d'effets sur le développement ou des rôles d'EPHA4 dans la fonction neuronale adulte. Par ailleurs, les mécanismes de régulation transcriptionnelle d'EphA4 sont encore méconnus. Dans cette thèse, nous avons émis les hypothèses que i) l'expression du gène EphA4 ou de leurs ligands Éphrines (Efns) est régulée de manière circadienne ; et ii) que le modulateur de l’activité d’EPHA4 rhynchophylline (RHY) modifie le sommeil chez les souris adultes d'une manière qui ressemble au phénotype EphA4 KO. L'étude I montre que les facteurs de transcription de l’horloge (CLOCK/NPAS2 et BMAL1) activent la transcription via les éléments de réponse à l'ADN «boîtes E» trouvées dans les promoteurs putatifs d'EphA4, EfnB2 et EfnA3 in vitro. Cependant, les protéines EPHA4 et EFNB2 n’ont pas montré une oscillation circadienne dans le cortex préfrontal et les noyaux suprachiasmatiques (horloge principale) de souris. Dans le projet II, l'effet de RHY sur le sommeil a été étudié chez des souris mâles et femelles avec des enregistrements electroencéphalographiques. Nos données ont démontré que RHY prolonge le sommeil à onde lente, mais les effets sur le sommeil paradoxal dépendent de l’heure d’injection. RHY modifie aussi les oscillations cérébrales pendant l’éveil et le sommeil. Tous ces effets sont notablement plus marqués chez les femelles, ce qui souligne l’importance d’étudier les deux sexes lors des essais pharmacologiques. La transcriptomique spatiale cérébrale révèle que RHY modifie des transcrits liés à des réponses d’inflammation dans tout le cerveau, mais qu'elle affecte l'expression génique des neuropeptides associés à la régulation du sommeil et hypophysaires particulièrement dans l’hypothalamus. En outre, RHY affecte l'expression des gènes de la transcription/traduction de manière diffèrent selon l’heure d’injection. La première publication met en évidence que la régulation transcriptionnelle d’EphA4 et des Efns pourraient expliquer quelques-uns des phénotypes observés chez les souris KO. La deuxième publication démontre que RHY induit le sommeil chez la souris et souligne l’importance de caractériser des mécanismes inexplorés sous-jacents aux composés naturels. Décrire la régulation moléculaire du sommeil peut apporter des éclairages utiles pour la chronopharmacologie. / Sleep is a behavior which occupies a third of our lifetime. The schedule, the duration and the quality of sleep are controlled by two main processes: the homeostatic sleep regulation and the clock that synchronizes the internal circadian rhythm. EPHA4 is a cell adhesion molecule regulating neurotransmission and is expressed in brain centers regulating sleep and circadian rhythms. Interestingly, the EphA4 gene contains regulatory elements for circadian transcription factors, and Clock mutant mice have altered EphA4 expression. Moreover, EphA4 knockout mice (KO) have abnormal circadian rhythms of locomotor activity, less paradoxical sleep in the light period and altered sleep brain oscillations across the 24 hours. Given that EPHA4 is crucial for development, it should be investigated whether the sleep/circadian phenotypes observed in EphA4 KO originate from developmental effects or from roles of EPHA4 in adult neuronal function. Moreover, very little is known about the transcriptional regulation of EPHA4. Thus, the hypotheses of this thesis were that i) the gene expression of EphA4 or that of its ligands Ephrins (Efns) is regulated in a circadian manner; and ii) that the modulator of EPHA4 activity rhynchophylline (RHY) modifies sleep in adult mice in manners that resemble the EphA4 KO phenotype. Project I demonstrates that the clock transcription factors (CLOCK/NPAS2 et BMAL1) activate transcription via the DNA regulatory elements “E-boxes” found in the putative promoters of EphA4, EfnB2 and EfnA3 in vitro. Nevertheless, EPHA4 and EFNB2 proteins did not show a circadian oscillation in the mouse prefrontal cortex and suprachiasmatic nuclei (master clock). In project II, the effect of RHY on sleep was studied in male and female mice with electroencephalographic recordings. RHY extends slow wave sleep and effects on paradoxical sleep depended on the time-of-injection. RHY also modified the brain oscillations during wakefulness and sleep. Importantly, all these effects were larger in females, which highlights the need to consider both sexes in pharmacological studies. Brain spatial transcriptomics reveals that RHY modifies transcripts linked to inflammatory responses throughout the brain, while it affects transcripts linked to sleep regulation and pituitary responses particularly in the hypothalamus. Moreover, RHY affected the expression of genes for transcription/translation differently depending on the time of injection. The first publication underscores that the transcriptional regulation of EphA4 and Efns may underly some of the phenotypes observed in the KO mice. The second publication demonstrates that RHY induces sleep in mice, that it modifies brain activity associated to cognitive processes and highlights the importance of characterizing unexplored mechanisms of natural compounds. Describing the molecular regulation of sleep may provide useful insights for chronopharmacology.
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The embodied mind in sleep and dreaming : a theoretical framework and an empirical study of sleep, dreams and memory in meditators and controlsSolomonova, Elizaveta 11 1900 (has links)
Les théories récentes de la conscience incarnée (embodiment) soulignent que l'esprit est un processus incarné, impliquant le cerveau, le corps et l'environnement. Plusieurs aspects de la cognition, de l’interaction sensorimotrice avec l’environnement à la pensée abstraite et métaphorique, ont été conceptualisés dans ce paradigme. Le sommeil et le rêve, cependant, ont rarement été abordés par des chercheurs dans le domaine de la conscience incarnée. Cette dissertation vise à montrer, en s’appuyant sur la phénoménologie, la philosophie énactive et des sciences cognitives du sommeil et des rêves, que le rêve est un processus incarné de formation de sens dans le monde onirique. Ce travail comporte trois objectifs principaux : 1) de démontrer que le rêve est incarné; 2) de clarifier les liens entre les expériences corporelles et la formation onirique; et 3) de préciser si la sensibilité corporelle accrue, en tant qu’une compétence entraînable, mène à des changements globaux dans la façon dont l'information est traitée en sommeil.
Le premier objectif est une proposition inédite dans la science des rêves. Dans ce travail, j’analyse les études théoriques et empiriques sur le sujet afin de motiver la notion de l’incarnation corporelle du rêve. Je propose un cadre théorique et pratique pour la recherche en neurophénoménologie du sommeil (article I). Je montre que les rêves sont incarnés à plusieurs niveaux. Tout d'abord, de nombreux rêves contiennent des représentations du corps ou du mouvement corporel. Deuxièmement, les rêves sont vécus d’un à la première personne et ont une qualité spatiale. Troisièmement, les rêves sont structurés par l'émotion et l'affect, et sont ainsi enracinés dans le corps. Enfin, le corps du rêveur et le corps onirique ne sont pas indépendants l'un de l'autre : leur perméabilité est illustrée par les rêves intensifiés, les parasomnies (article II) et les études sur l'intégration des stimuli somato-sensoriels dans le contenu des rêves.
Le deuxième objectif est d'étudier des exemples concrets dans lesquels les sensations somatiques, ou des altérations dans la perception habituelle du corps, affectent le contenu des rêves. Je procède par une revue de littérature sur l’état actuel des connaissances empiriques sur la paralysie du sommeil, en tant qu’un phénomène illustratif de l'altération dans l'expérience corporelle en sommeil (article II). Je conclus que les expériences corporelles dans le cadre de la paralysie du sommeil (pression sur la poitrine, sensations inhabituelles, et autres) nous informent sur la manière dont le sens altéré du corps modifie la perception de l'environnement, affecte les qualités de la relation intersubjective avec le monde, et illumine les caractéristiques subjectives fondamentales du sens de l'espace. En outre, les résultats de notre étude empirique démontrent que la stimulation somatosensorielle de la cheville en Stade 1 du sommeil et en sommeil paradoxal produit une variété de changements dans le contenu des rêves.
Le troisième objectif était de tester si la formation contemplative, qui augmente la conscience corporelle, produit des changements dans l’apprentissage procédural, dans l'architecture du sommeil, dans la consolidation de la mémoire dépendante du sommeil et dans le contenu des rêves. Nous avons démontré (article III) que les méditants Vipassana et les sujets témoins avaient des patrons distincts de consolidation de la mémoire en sommeil : l'amélioration d'une tâche d’apprentissage procédural était associée à la densité des fuseaux du sommeil chez les méditants, tandis que les participants témoins avaient une relation forte entre l’amélioration de la tâche et durée du sommeil paradoxal. En outre, nous avons constaté une fréquence réduite des fuseaux du sommeil chez les méditants, ce qui suggère que la pratique de la méditation centrée sur le corps peut avoir un effet à long terme sur l’organisation et la fonction du sommeil.
Dans l'ensemble, les résultats de cette enquête permettent de conclure que le rêve est un processus incarné de formation du sens, texturé par des souvenirs et des émotions, et que le rêveur n'est pas déconnecté de leur corps ou du monde extérieur. En outre, l’entrainement à la conscience corporelle peut produire des changements globaux dans l'architecture du sommeil et dans les processus cognitifs du sommeil, y compris les rêves et la consolidation de la mémoire. Ces résultats ont des implications théoriques et pratiques pour la recherche sur les fonctions du sommeil, des rêves et le rôle du corps dans l'expérience subjective. / Recent theories of cognition have stressed that the mind is an embodied process, one involving brain, body, and environment. Many aspects of cognition, from waking sensorimotor coping with the world to other aspects of the mind, such as metaphor and abstract thought, have been explicated under this framework. Sleep and dreaming, however, have only rarely been approached by embodied mind theorists. In this dissertation, I draw on work in phenomenology, enactivism, and the cognitive science of sleep and dreaming, I aim to show that dreaming is an embodied process of sense-making in the dream world. This work has three main goals: 1) to argue that the dreaming mind is embodied; 2) to clarify the links between bodily experiences and oneiric mentation; and 3) to test whether increased bodily awareness as a trainable skill contributes to global changes in the way that the mind treats information in sleep.
The first goal is a novel proposal in dream science. In this work, I review evidence for embodied dreaming and propose a theoretical and practical framework for neurophenomenological research (Article I). I propose that dreams are embodied in a number of different ways. First, many dreams contain representations of body or bodily movement. Second, dreams are experienced from a first-person point of view, and have a spatial quality. Third, dreams are structured by emotion and affect, and thus are rooted in the body. Finally, sleeping and dreaming bodies are not independent of each other; their permeability is exemplified by intensified dreams, parasomnias (Article II), and studies of somatosensory stimuli incorporation into dream content.
The second goal is to investigate some of the concrete ways in which somatic sensations or alterations in habitual perception of the physical body affect dream content. I review the current state of knowledge on sleep paralysis as an illustration of sleep-dependent alteration in bodily experience (Article II), and conclude that bodily experiences in sleep paralysis (pressure on chest, unusual sensations, and others) provide information about the myriad ways an altered sense of the body changes one’s perception of the environment, affects qualities of one’s intersubjective relationship with the world, and provides insight into the fundamental subjective features of the sense of space. Additionally, results of our empirical study show that somatosensory ankle stimulation at sleep onset and during REM sleep produces a variety of changes in dream content.
The third goal is to study whether contemplative training, which has been shown to increase bodily self-awareness, produces changes in procedural learning, sleep architecture, sleep-dependent memory consolidation and dream content. We showed (Article III) that Vipassana meditators and controls had distinct patterns of sleep-dependent memory consolidation: improvement on a procedural learning task was associated with sleep spindle density in meditators, while control participants had a strong relationship between improvement on the task and REM sleep duration. Additionally, we found a reduced sleep spindle frequency in meditators, suggesting that body-based meditation practice may have long-term effects on sleep organisation and function.
Overall, the results of this inquiry point to the conclusion that dreaming is an embodied process of sense-making, textured by memories and affect, and that the dreamer is not disconnected from their body or the outside world. Furthermore, training in bodily awareness may produce global changes in sleep architecture and sleep cognition, including dreaming and memory consolidation. These results have theoretical and practical implications for research on functions of sleep, dreams and the role of the body in subjective experience.
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