Jusqu’à présent, l’écologie des chauves-souris en forêt boréale n’était pas étudiée au Québec. La petite chauve-souris brune (Myotis lucifugus) et la chauve-souris nordique (Myotis septentrionalis) nichent dans des arbres en été et pourraient être affectées par les aménagements sylvicoles en forêt boréale. Mon premier objectif était de trouver dans la littérature les principales variables impliquées dans la sélection des arbres gîtes des chauves-souris cavicoles. Mon second objectif était de trouver les variables impliquées dans la sélection des arbres gîtes des espèces du genre Myotis en forêt boréale aménagée. Mon troisième objectif était de déterminer la proportion et la répartition spatiale des habitats diurnes potentiels à travers la partie méridionale du massif des Laurentides. Ma synthèse quantitative se base sur 34 études réalisées en Amérique du Nord. Le diamètre des arbres apparaissait comme étant un élément clé à considérer dans la sélection des arbres gîtes des chauves-souris cavicoles, particulièrement à des latitudes nordiques. J’ai suivi par télémétrie 22 chauves-souris mâles capturées dans différents secteurs de la forêt Montmorency (Québec, Canada). J’ai comparé les arbres et les peuplements sélectionnés par les chauves-souris à des points aléatoires pour évaluer la sélection des arbres gîtes. Les chicots avec un stade intermédiaire de détérioration étaient principalement sélectionnés. Le diamètre et la hauteur des arbres, l’ouverture de la canopée et la densité de chicots étaient les variables les plus importantes à considérer dans la sapinière (Abies balsamea) à bouleau blanc (Betula papyrifera) de l’Est-du-Québec. J’ai utilisé ces résultats pour générer des cartes d’habitat diurne potentiel des espèces du genre Myotis à travers la partie méridionale du massif des Laurentides. Les sommets avaient un moindre potentiel pour les chauves-souris du genre Myotis. La sapinière à bouleau blanc apparaissait plus propice pour la chauve-souris nordique, comparée à la petite chauve-souris brune. Favoriser ou maintenir des arbres de gros diamètre et des îlots de végétation de 0,1 hectare comprenant un minimum de 10 chicots devrait préserver les arbres gîtes des espèces du genre Myotis en forêt boréale aménagée du Québec. Augmenter la proportion de parcelles résiduelles surannées permettrait de préserver les habitats diurnes potentiels des chauves-souris du genre Myotis à travers la partie méridionale du massif des Laurentides. / Until now, the ecology of bats in boreal forest was not studied in Quebec. Little brown bats (Myotis lucifugus) and northern long-eared bats (Myotis septentrionalis) roost in trees during summer and might be affected by logging in boreal forest. My first objective was to find in the literature the main variables implicated in roost selection by cavity-roosting bats in North America. My second objective was to find the variables implicated in roost selection by Myotis species in a managed boreal forest. My third objective was to determine the spatial distribution and proportion of potential roosting habitats over the southern part of the Laurentian Highlands. My quantitative synthesis was based on 34 studies performed in North America. Tree diameter appeared to be a key element to consider in roost selection by cavity-roosting bats in North America, especially in Nordic latitudes. I monitored by telemetry 22 male bats captured in various sectors of the Montmorency forest (Quebec, Canada). I compared trees and stands selected by bats to random points to evaluate roost selection. Snags with an intermediate decay stage were mainly selected. Tree diameter and tree height, canopy opening and snag density were the most important variables to consider in the eastern balsam fir (Abies balsamea)-paper birch (Betula papyrifera) forest of Quebec. I used these results to generate roosting habitat suitability maps of Myotis species over the southern part of the Laurentian Highlands. Summits seemed to have a low potential for Myotis species. The balsam fir-white birch forest appeared more suitable for the northern long-eared bat, compared to the little brown bat. Promoting or maintaining large diameter trees and vegetation clusters of 0.1 hectares containing a minimum of 10 snags should preserve roosts of Myotis species in the managed boreal forest of Quebec. Increase the proportion of residual patches of old-growth forest should preserve suitable roosting habitats for Myotis species over the southern part of the Laurentian Highlands.

La sclérose en plaques (SP) est une maladie auto-immune chronique du système nerveux central (SNC) caractérisée par une neurodégénérescence et une invalidité croissante avec le temps. Au Canada, plus de 100 000 personnes sont atteintes de SP. Plusieurs facteurs peuvent contribuer à l’aggravation de la maladie, mais la cause exacte n’est toujours pas connue. Il est largement admis que les lymphocytes T et B franchissent la barrière hémato-encéphalique et invoquent une attaque inflammatoire contre la myéline du SNC. Le rôle des cellules T et B dans l'auto-immunité du SNC peut être étudié à l'aide d'un modèle animal appelé encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Dans la première partie de la thèse, j'ai utilisé une souris transgénique sur un fond de diabète non obèse (DNO) appelé 1C6, dont les cellules T réagissent spécifiquement à un peptide de la myéline, la glycoprotéine de la myéline provenant des oligodendrocytes 35-55 (MOG[35-55]). Les cellules T CD4 de souris 1C6 mâles et femelles sont différenciées en cellules Th17 et sont transférées de manière adoptive à des souris DNOscid déficientes en lymphocytes. Les cellules 1C6 Th17 mâles sont devenues très pathogéniques par rapport aux femelles et ont induit une maladie évolutive sévère chez les receveurs. Les cellules Th17 des deux sexes présentaient une plasticité phénotypique telle que mesurée par leur expression de la cytokine Th1 classique IFN-©. Cependant, les Th17 mâles affichent une production accrue d’ IFN-© par les cellules Th17 mâles, ce qui est corrélé à la gravité de la maladie chez les souris receveuses. L'utilisation d'un modèle de génotype à quatre noyaux nous a permis de séparer l'effet des hormones sexuelles et des chromosomes sexuels dans l'EAE. Nous avons découvert qu'un gène de régulation immunitaire dans le chromosome X, appelé Jarid1c, s'est avéré être régulé négativement dans les cellules Th17 mâles ayant causé une plus grande sévérité, ainsi que dans les cellules T CD4+ provenant du sang périphérique d'hommes atteints de SP. Dans la deuxième partie de la thèse, j'ai utilisé une souris transgénique appelée IgH[MOG] sur un fond DNO dont les cellules B sont spécifiques de la protéine MOG. Lors de l'immunisation avec MOG[35-55], les souris IgH[MOG] ont présenté une EAE rapide et létale, qui est corrélée à l'inflammation et à la démyélinisation du système nerveux central de ces souris. Ceci est accompagné par l'infiltration de cellules B et de cellules T dans le système nerveux central. Chez les souris IgH[MOG], les cellules T CD4+ infiltrantes dans le SNC sont devenues très pro-inflammatoires, comme le montre leur production d'IL-17 et de GM-CSF dans le SNC. Par conséquent, nos données fournissent un aperçu des contributions des réponses des cellules T Th17, du sexe masculin et des cellules B dans l'auto-immunité chronique du SNC. À l’avenir, ces travaux pourraient nous permettre d’identifier des molécules et des voies pouvant être ciblées pour le traitement de la SP. / Multiple sclerosis (MS) is a chronic autoimmune disease of the central nervous system (CNS) marked by neurodegeneration and accumulating disability over time. Over 100,000 people in Canada are affected by MS. Multiple factors could contribute to the worsening of the disease and yet the exact cause is still unknown. It is widely accepted that T and B lymphocytes cross the blood-brain barrier and invoke an inflammatory attack against CNS myelin. The role of T and B cells in CNS autoimmunity can be studied using an animal model called experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). In the first part of this thesis, I have used a transgenic mouse on a non-obese diabetic (NOD) background called 1C6 whose T cells possess specificity for a myelin-derived peptide, myelin oligodendrocyte glycoprotein 35-55 (MOG[35-55]). 1C6 CD4+ T cells from both male and female mice are differentiated into Th17 cells and are adoptively transferred into lymphocyte deficient NOD.Scid mice. Male 1C6 Th17 cells became highly pathogenic compared to the females and induced a severe progressive disease in the recipients. Th17 cells from both sexes exhibited phenotypic plasticity as measured by their expression of the classic Th1 cytokine IFN-©. However, male Th17 display increased production of IFN-© by male Th17 cells and this is correlated with disease severity in recipient mice. The use of four core genotype model has allowed us to segregate the effect of sex hormones and sex chromosomes in EAE. We uncovered an immune regulatory gene in the X chromosome called Jarid1c is found to be downregulated in both male Th17 cells that caused greater severity as well as in CD4+ T cells from the peripheral blood of men with MS. In the second part of the thesis, I utilized a transgenic mouse called IgH[MOG] on a NOD background whose B cells are specific for MOG protein. Upon immunization with MOG[35-55], IgH[MOG] mice displayed a rapid and lethal EAE, which is correlated to the inflammation and demyelination in the CNS of these mice. This is accompanied by the infiltration of B cells and T cells into the CNS. In IgH[MOG] mice, CNSinfiltrating CD4+ T cells became highly proinflammatory as measured by their production of IL-17 and GM-CSF in the CNS. Hence, our data provide insight into the contributions of Th17 T cell responses, male sex and B cells in chronic CNS autoimmunity. In the future, this work may permit us to identify targetable molecules and pathways for the treatment of MS.

Les facteurs de transcription Lmx1a et Lmx1b jouent un rôle critique dans le développement embryonnaire des progéniteurs des neurones dopaminergiques du mésencéphale, mais leur fonction dans le cerveau adulte reste peu connue. Nous montrons ici que le maintien de l’expression de Lmx1a/b est requis pour la survie des neurones dopaminergiques du mésencéphale chez l’adulte suite à l’inactivation conditionnelle de Lmx1a/b dans ces neurones post-mitotiques. Nous avons découvert que Lmx1a/b contrôlent l’expression de gènes du fonctionnement mitochondrial et que leur ablation entraine un affaiblissement de l’activité de la chaine respiratoire, en une augmentation du stress oxydatif et en des dommages à l’ADN mitochondrial. L’absence postnatale de Lmx1a/b induit également l’apparition d’inclusion d’alpha-synucléine suivie d’une perte progressive des neurones dopaminergiques de la SNc et de la VTA. Ces résultats révèlent le rôle de ces facteurs de transcription dans le développement et fournissent le lien mécanistique entre l’affaiblissement des fonctions mitochondriales, l’agrégation d’alpha-synucléine et la survie des neurones dopaminergiques. Cela suggère également qu’une perturbation de la fonction de Lmx1a et Lmx1b contribuerait à la pathophysiologie de la maladie de Parkinson. / The LIM-homeodomain transcription factors Lmx1a and Lmx1b play critical roles during the embryonic development of midbrain dopaminergic progenitors, but their functions in the adult brain remain poorly understood. We show here that sustained expression of Lmx1a and Lmx1b is required for the survival of adult midbrain dopaminergic neurons. Strikingly, conditional inactivation of Lmx1a and Lmx1b in postmitotic dopaminergic neurons recreates some of the early cellular features observed in Parkinson’s disease. We found that Lmx1a/b control expression of key genes involved in mitochondrial functions and their ablation results in impaired respiratory chain activity, increased oxidative stress and mitochondrial DNA damage. Postnatal Lmx1a/b deficiency caused axonal pathology characterized by the presence of alpha-synuclein positive inclusions, followed by a progressive loss of SNpc and VTA dopaminergic neurons. These results reveal the key role of these transcription factors beyond early developmental stages and provide mechanistic links between impaired mitochondrial functions, alpha-synuclein aggregation and long-term survival of dopaminergic neurons. The results also suggest the possibility that disturbed function of Lmx1a and Lmx1b contributes to Parkinson’s disease pathophysiology.

La souris est un modèle animal souvent utilisé lors d’études du métabolisme et de la toxicité de molécules, c’est pourquoi nous avons voulu identifier les principaux tissus et enzymes impliquées au niveau de la glucuronidation chez cet animal. Le foie et le rein des souris mâles, ainsi que le foie des souris femelles ont démontré une forte activité de conjugaison des androgènes, tout comme le foie, la vésicule biliaire et les tissus du système digestif pour le BPA. Les Ugt2b1 et 2b5 sont les principales enzymes responsables de la conjugaison des androgènes, tandis que ce sont les Ugt2b1 et Ugt2b34 pour le BPA. La représentativité des mécanismes chez la souris par rapport à l’homme comme modèle dans le contexte de la glucuronidation des androgènes et du BPA sera discuté à la lumière de ces expériences tout au long de ce mémoire. / Mice are frequently used as a model in studies of metabolism and molecules toxicities. Therefore, we wanted to identify the tissues and enzymes involved in the glucuronidation process in this animal. The liver and kidney in the case of males and liver only in females were the tissues with the highest conjugation activity for androgens and the liver, gallblader and intestinal tissues for BPA. Ugt2b1 and 2b5 were the principal enzymes responsible for the conjugation of androgens, whereas Ugt2b1 and 2b34 were involved in the conjugation of BPA. The transposition of glucuronidation mecanisms from mice to human will be discussed in the light of these results throughout the text.

L'ataxie de Friedreich (FRDA est la plus fréquente ataxie neurodégénérative invalidante. Elle est une maladie héréditaire récessive progressive qui touche sévèrement le système nerveux et cardiaque. La FRDA pose non seulement un défis de thérapie curative mais aussi celui du modèle animal reproduisant la symptomatologie. Dépendant du nombre de répétitions GAA, les souris modèles, telles que les souris YG8sR contenant entre 250-300 GAA, présentent un phénotype plus ou moins sévère. Notre étude a pour but d'accentuer le phénotype des souris YG8sR en utilisant des short hairpin ARNs (shARNs) ciblant l'ARNm de la frataxine pour réduire l'expression de cette protéine. Nous avons pu, après un test d'efficacité des shARNs in vitro dans les cellules HeLa et HEK 293T, choisir 2 shARNs parmi les 4 testés capables de réduire le taux de frataxine. Nous avons sélectionné les shARN6 et shARN1 qui étaient capables après la transfection dans les cellules à 2 µg d'ADN de réduire respectivement de 40% et 70% le taux de frataxine dans les cellules. Lorsque nous avons injecté en intraveineuse 1.2X10¹² ou 2.4X10¹² copies d'AAV-PHP.B codant pour ces shARNs, nous avons observé une perte de poids, des troubles de la motricité et de la coordination, ainsi qu'une diminution de la force motrice chez les souris YG8sR ayant reçu du shARN1 à 1.2X10¹². Nous avons donc développé un modèle amélioré de souris (Imp-YG8sR) en réduisant davantage l'expression de la frataxine avec cette dose de shARN1. Le phénotype plus sévère de ces souris est plus proche de celui des patients atteints de l'ataxie de Friedreich que le modèle original YG8sR utilisé sans les shARNs. Notre modèle de souris Imp-YG8sR sera donc bénéfique pour des tests de thérapies géniques actuellement en développement. / Friedreich's ataxia (FRDA) is the most common disabling neurodegenerative ataxia. It is a progressive recessive inherited disease that severely affects the nervous and cardiac systems. FRDA poses not only a challenge of curative therapy but also that of the animal model reproducing the symptomatology. Depending on the number of GAA repeats, mouse models, such as YG8sR containing between 250-300 GAA, exhibit a more or less severe phenotype. Our study aims to enhance the phenotype of YG8sR mice by using short hairpin RNAs (shRNAs) targeting the frataxin mRNA to reduce the expression of this protein. We were able, after an in vitro efficacy test of the shRNAs in HeLa and HEK 293T cells, to choose 2 shRNAs among the 4 tested, to reduce the frataxin level. We selected shARN6 and shARN1 which were able to reduce the frataxin level by up to 40% and 70%, respectively in cells, when injected intravenously at 1.2X10¹² or 2.4X10¹² copies of AAV-PHP.B encoding these shRNAs. We observed a loss of weight, a disturbance of the motor skills, a reduced coordination and force in the YG8sR mice, which received the shRNA1 at 1.2X10¹². We have therefore developed an improved mouse model (Imp-YG8sR) by further reducing the expression of frataxin with this dose of shRNA1. The more severe phenotype of the Imp-YG8sR is closer to that of patients with Friedreich's ataxia than the original model used without the shRNAs. Our Imp-YG8sR mouse model will therefore be beneficial for gene therapies currently in development.

Les cils primaires (CP) sont des antennes de signalisation présentes en un seul exemplaire à la surface de la plupart des cellules. Ils jouent un rôle de mécano/chimio-senseur pour le développement et le maintien de l’homéostasie des tissus, en réponse aux stimuli et à la voie de signalisation Hedgehog (Hh). En 2013, l’ultrastructure des CP a été mise en évidence au niveau de l’épithélium épididymaire d’équidés. L’épididyme, organe du système reproducteur masculin, est composé d’un épithélium pseudo-stratifié qui se différencie au cours du développement postnatal jusqu’à la maturité sexuelle. Les principaux types cellulaires qui composent cet organe au stade adulte, assurent des rôles distincts et bien orchestrés afin de contrôler la composition du micro environnement spermatique. Bien que la mutation de gènes codants pour les constituants majeurs des CP entraine une infertilité masculine, peu de choses sont connues concernant leur rôle au niveau du système reproducteur. Nous émettons donc l’hypothèse que les CP de l’épididyme joueraient un rôle dans le contrôle des fonctions épididymaires. Nos objectifs se définissent en deux points 1) la caractérisation spatiotemporelle de cette organelle le long de l’épididyme, 2) l’étude fonctionnelle des CP de l’épididyme dans la voie de signalisation Hh. Grâce à une souris double transgénique Ar13b/mCherry- EGFP/CETN2, nous avons révélé une évolution spatio-temporelle des CP au cours du développement postnatal. En effet, à la naissance, les CP sont localisés au pôle apical des cellules épithéliales alors que chez l’adulte, les CP sont exclusivement associés aux cellules basales cytokératine-V positives. De plus, par une approche pharmacologique nous avons évalué l’implication des CP de l’épididyme murin dans la voie de signalisation Hh. Bien que les fonctions des CP, au niveau de l’épididyme, restent à déterminer, notre étude préliminaire ouvre la porte à une meilleure compréhension du contrôle et maintien des fonctions épididymaires et de la fertilité masculine. / Primary cilia (PC) are signaling antennas present in a single copy on the surface of most cells. They play a mechano / chemo-sensory role for the development and maintenance of tissue homeostasis, in response to extracellular stimuli. In 2013, the ultrastructure of PC was demonstrated in equine epididymal epithelium. The epididymis, an organ of the male reproductive system, is composed of a pseudo-stratified epithelium that differentiates during postnatal development until puberty. The different cell types populating this epithelium control discrete and well-orchestrated role in order to monitor the composition of the spermatic microenvironment. Although the mutation of genes coding for the major constituents of PC leads to male infertility, little is known regarding their role in the male reproductive system. Our hypothesis is that PC play a role in the control of the functions important to epididymis development and homeostasis. Our objectives are defined in two points: 1) to define the spatio-temporal localization of this organelle along the epididymis, and 2) to determine the function of PC in the transduction of the Hh signaling pathway, which is known to be important for proper sperm maturation. Using an Arl13b / mCherry- Cetn2 / GFP transgenic mouse model, we revealed for the first time a spatio-temporal change of PC cell-specificity during epididymis postnatal development, from birth to adulthood. After birth, PC are localized at the apical pole of undifferentiated cells whereas in the adult, elongated PC are exclusively associated with cytokeratin-V positive basal cells. In addition, we evaluated the involvement of epididymal PC in the transduction of the Hh signaling pathway through a pharmacological approach. Although the functions of PC in the epididymis remains to be determined, our preliminary in vitro studies open the door to a better understanding of the control and maintenance of epididymal functions and male fertility.

Le système visuel permet d’analyser et d’interpréter le monde qui nous entoure. L’intégration des stimuli visuels résulte de processus physiologiques et adaptatifs complexes. Ces processus adaptatifs font référence aux mécanismes de plasticité et à leur capacité à remodeler structurellement et fonctionnellement les circuits neuronaux. Fondamentale, la plasticité neuronale permet de s’adapter à son environnement. Les processus neurodéveloppementaux et adaptatifs consécutifs à une lésion dépendent en grande partie de mécanismes de plasticité, retrouvés dans l’ensemble du système nerveux central. De nombreux acteurs de la physiologie et de la plasticité neuro-visuelle ont été étudiés, souvent avec un objectif thérapeutique. Associée aux processus neurodégénératifs sous-jacents à de nombreuses neuropathologies, Tau, une protéine associée aux microtubules jouant un rôle dans le remodelage synaptique mais aussi dans la dynamique du cytosquelette, n’a jamais été étudiée dans la physiologie rétinienne et la plasticité visuelle. Notre hypothèse est que chez la souris adulte, Tau influence la physiologie rétinienne et les mécanismes de neuroplasticité visuelle. Notre premier objectif était d’étudier l’influence de la protéine Tau dans la physiologie rétinienne au cours du vieillissement. Nous avons comparé des souris exprimant la protéine Tau humaine dans un modèle de tauopathie modérée (hTau) à des souris déficientes pour la protéine Tau (Tau KO). L’influence de la protéine Tau dans la rétine est principalement étudiée d’un point de vue pathologique dans des modèles de tauopathies sévères associés à une surexpression de Tau mutée ou une augmentation pathologique de sa phosphorylation. Notre choix d’étudier les souris hTau reposait sur le fait que ces souris expriment la protéine Tau humaine non mutée et donc représentent un modèle plus proche de ce que l’on retrouve chez l’Homme. Cette étude a démontré que l’expression de la protéine Tau n’influençait pas la physiologie rétinienne au cours du vieillissement. Cette étude a suggéré également une toxicité neuronale différentielle de Tau entre la rétine et le cerveau dans un modèle modéré de tauopathie. Notre deuxième objectif était d’étudier l’influence de Tau dans la plasticité dépendante de l’expérience visuelle chez la souris adulte grâce au modèle de privation monoculaire. Tau est connue pour être impliquée dans les mécanismes de potentialisation à long terme. Cette seconde étude a permis de démontrer chez des souris sauvages (WT) que l’expression de Tau était modulée au cours du développement mais aussi au cours de l’induction de la plasticité visuelle en réponse à la privation monoculaire dans le cortex visuel. Grâce à l’étude du réflexe optocinétique permettant d’étudier l’acuité visuelle, en utilisant des souris Tau KO et des contrôles WT, nos résultats ont montré que Tau limite la plasticité visuelle chez l’adulte. L’analyse des cortex visuels a révélé un niveau d’expression de protéines associées à la plasticité plus élevé chez les souris Tau KO. Ces données ont permis de déterminer que la protéine Tau limite la plasticité visuelle chez la souris adulte. Notre troisième objectif était d’étudier le rôle de Tau dans la survie neuronale et la régénération axonale dans un modèle de lésion du nerf optique chez la souris adulte. La survie neuronale a été quantifiée sur rétines entières étalées et la régénération a été analysée par comptage des axones marqués grâce à un traceur antérograde injecté dans l’humeur vitrée. En utilisant des souris Tau KO et WT, nos analyses ont démontré que la protéine Tau n’influence ni la survie, ni la régénération axonale et ce, même lorsque la repousse axonale était favorisée par la libération soutenue de CNTF (ciliary neurotrophic factor), un facteur neurotrophique. Ces données ont mis en évidence que Tau n’influençait pas la survie neuronale et la régénération neuronale chez l’adulte. L’ensemble de nos résultats suggère donc que : 1/ Tau n’influence pas la physiologie rétinienne au cours du vieillissement et dans un modèle de tauopathie modérée, 2/ Tau limite la plasticité dépendante de l’expérience visuelle et 3/ Tau n’influence pas les mécanismes de survie neuronale et de régénération axonale du nerf optique. Pris ensemble, ces travaux mettent en évidence l’implication de Tau dans physiologie et les mécanismes de plasticité dans le système visuel. Ce nouveau rôle de Tau pourrait, à terme, mener au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le système visuel mais aussi plus généralement dans le système nerveux central lors d’altérations de la plasticité neuronale. / The visual system allows us to analyze and interpret the world around us. The integration of visual stimuli results from complex physiological and adaptive processes. These adaptive processes refer to the mechanisms of plasticity and their ability to structurally and functionally reshape neural circuits. Basically, neuronal plasticity allows to adapt to the environment. The neurodevelopmental and adaptive processes consecutive to a lesion are largely dependent on mechanisms of plasticity found throughout the central nervous system. Many factors in physiology and neuro-visual plasticity have been studied, often with a therapeutic objective. Associated with the neurodegenerative processes underlying many neuropathologies, Tau, a microtubule-associated protein playing a role in synaptic remodeling but also in the dynamics of the cytoskeleton, has never been studied in retinal physiology and visual plasticity. Our hypothesis is that in adult mice, Tau influences retinal physiology and the mechanisms of visual neuroplasticity. Our first objective was to study the influence of the Tau protein in retinal physiology during aging. We compared mice expressing human Tau protein in a model of moderate tauopathy (hTau) to mice deficient in Tau protein (Tau KO). The influence of the Tau protein in the retina is most often studied from a pathological point of view in severe tauopathy models associated with an overexpression of mutated Tau or a pathological increase in its phosphorylation. Our choice to study hTau mice was based on the fact that these mice express the unmutated human Tau protein and therefore represent a model closer to what is found in humans. This study demonstrated that the Tau protein expression does not influence retinal physiology during aging. Also, this study suggested differential neuronal toxicity of Tau between the retina and the brain. Our second objective was to study the influence of Tau in visual experience-dependent plasticity in adult mice using the monocular deprivation model. Tau protein has been reported to be involved in long-term potentiation mechanisms. This study demonstrated in wild mice (WT) that the expression of Tau was modulated during development but also during the induction of visual plasticity in response to monocular deprivation in the visual cortex. Thanks to the study of the optokinetic reflex, using Tau KO mice and WT controls, our results showed that Tau limits visual plasticity in adults. Analysis of visual cortices revealed a higher level of expression of proteins associated with plasticity in Tau KO mice. These findings highlighted that Tau protein is an important factor in visual plasticity of the adult mice. Our third objective was to study the role of Tau in neuronal survival and axonal regeneration in a model of optic nerve damage in adult mice. Neuronal survival was quantified on whole flat-mount retinae and regeneration by counting stained regenerated axons using an anterograde tracer injected into the vitreous humor. Using Tau KO and WT mice, our analyzes demonstrated that the Tau protein does not influence survival or axonal regeneration significantly, even when axonal regrowth was improved by the sustained release of CNTF (ciliary neurotrophic factor), a neurotrophic factor. These data demonstrated that Tau does not influence retinal survival and neuronal regeneration in adults. All of our results therefore suggest that: 1 / Tau does not influence retinal physiology during aging and in a mild model of tauopathy, 2 / Tau limitates plasticity dependent on visual experience and 3 / Tau does not influence retinal survival and axonal regeneration mechanisms of the optic nerve. Overall, this work highlights Tau's involvement in physiological and neuronal plasticity mechanisms in the visual system. This new role of Tau could ultimately lead to the development of new therapeutic strategies in the visual system but also more generally in the central nervous system during alterations in neuronal plasticity.

La maladie de Parkinson (MP) est le trouble neurodégénératif de la fonction motrice le plus fréquent qui est susceptible d'augmenter en raison du vieillissement de la population. Il n'existe pas de remède pour cette maladie et aucun médicament modifiant la progression de la maladie n’est disponible. Une incidence plus élevée de la MP est observée chez les hommes suggérant un possible effet neuroprotecteur des stéroïdes sexuels féminins. Dans des modèles animaux de la MP, des effets protecteurs bénéfiques des estrogènes et de la progestérone, ont été rapportés tandis que les stéroïdes gonadiques androgènes ont montré peu ou pas d’activité neuroprotectrice. Nous avons donc exploré l'activité neuroprotectrice des médicaments agissant sur la synthèse des stéroïdes. Le dutasteride et le finasteride sont des inhibiteurs de l'enzyme 5α-réductase utilisés chez l'homme pour traiter divers troubles endocriniens. Dans le modèle murin de la MP lésé au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP), nous avons démontré que le dutasteride, mais pas le finasteride, présente une activité de neuroprotection de marqueurs associés à la neurotransmission de la dopamine (DA) du cerveau. Les mécanismes d'action des effets neuroprotecteurs de dutasteride ont été étudiés chez les souris intactes et lésées au MPTP. L'analyse du comportement moteur de ces souris a montré que les traitements avec le MPTP et MPTP + dutasteride n'ont pas affecté la fonction motrice comme prévu à l'aide d'une faible dose de MPTP induisant une lésion modérée modélisant les stades précoces de la maladie. Nos résultats suggèrent que le dutasteride présente des effets neuroprotecteurs sur les neurones dopaminergiques et des propriétés anti-inflammatoires au niveau du cerveau. Ces résultats proposent le dutasteride comme médicament thérapeutique prometteur pour la neuroprotection dans un contexte de MP durant les premiers stades de la maladie. Nous avons précédemment rapporté une neuroprotection par la progestérone de la DA striatale chez des souris MPTP lorsqu'elle est administrée avant la toxine ou 1 heure après. Les résultats présentés ici suggèrent que la progestérone peut favoriser la récupération des neurones dopaminergiques lorsqu'elle est administrée à un stade précoce (24h) mais pas à un stade tardif (5 jours) après la lésion chez les souris mâles via notamment l’atténuation de la neuroinflammation et l’induction du BDNF. Ces données mettent en évidence la nécessité de développer des thérapies modifiant la maladie mais aussi de fournir des traitements personnalisés selon le sexe. Ainsi, les options de traitement spécifiques à chaque sexe peuvent être imaginées telles que l'utilisation du dutasteride chez les hommes et des thérapies à base de médicaments comme la progestérone pour les deux sexes. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour optimiser ces thérapies afin d’obtenir des traitements sûrs personnalisés selon le sexe et qui permettrait de retarder, prévenir ou traiter la maladie. / Parkinson’s disease (PD) is the most common neurodegenerative movement disorder and is likely to increase due to the aging population. There is no cure for PD and no disease-modifying drug available. A higher incidence of this disease is observed in men suggesting a possible neuroprotective effect of female sex steroids. In animal models of PD, beneficial protective effects of estrogen and progesterone have been reported while the androgenic gonadal steroids showed little or no neuroprotective activity. We explored the neuroprotective activity of drugs acting on the synthesis of steroids. Dutasteride and finasteride are inhibitors of 5α-reductase enzyme used in humans to treat various endocrine disorders. In the mouse model of PD injured with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), we found that dutasteride but not finasteride exhibits neuroprotective activity on dopamine (DA) neurotransmission of the brain. The mechanisms implicated in the neuroprotective effects of dutasteride have been further studied in intact and MPTP-lesioned mice. The analysis of motor behavior of these mice showed that treatment with MPTP, MPTP + dutasteride did not affect the motor behavior as expected with a low dose of MPTP to induce moderate injury modeling early stages of the disease. Our results suggest that dutasteride has neuroprotective effects on dopaminergic neurons and anti-inflammatory properties in the brain. These results suggest dutasteride as promising therapeutic drug for PD neuroprotection in the early stages of the disease. We have previously reported neuroprotection by progesterone on striatal DA in MPTP mice when administered before or 1 hour after the toxin. The results presented here suggest that progesterone can promote recovery of dopaminergic neurons when administered at an early stage (24h) but not at a late stage (5 days) after injury in male mice including through mitigation of neuroinflammation. These data highlight the need to develop disease-modifying therapies but also to provide personalized treatments by gender. Thus, the specific treatment options for each sex can be imagined such as the use of dutasteride in men and progesterone-based therapies for both sexes. However, additional studies are needed to optimize these therapies to get safer personalized treatments that would delay, prevent or treat PD.

Dans les processus d'apprentissage corticaux complexes, divers mécanismes inhibiteurs GABAergiques jouent un rôle crucial, avec le récepteur GABA$\sf{_A}$ contenant la sous-unité alpha5 (α5-GABA$\sf{_A}$R) occupant le devant de la scène. Ce récepteur est situé de manière proéminente dans le domaine extrasynaptique des cellules pyramidales hippocampiques CA1 et néocorticales de la couche 5, où il orchestre la conductance inhibitrice tonique, influençant potentiellement la plasticité synaptique et différents types d'apprentissage. Malgré son importance, l'expression synaptique et la fonction spécifique de l'α5-GABA$\sf{_A}$R restent inconnues. Pour répondre à ces questions, nous avons d'abord mené une étude approfondie dans le stratum oriens/alveus (O/A) de la région hippocampique CA1 en utilisant l'immunohistochimie, des enregistrements patch-clamp de cellules entières et une stimulation optogénétique dans des tranches d'hippocampe de souris. Nos résultats ont révélé une expression préférentielle de l'α5-GABA$\sf{_A}$R dans les synapses inhibitrices formées par les terminaisons positives au peptide intestinal vasoactif (VIP+) et la calrétinine (CR) sur les dendrites des interneurones exprimant la somatostatine (SOM). À l'inverse, les synapses formées par les entrées inhibitrices positives de la parvalbumine (PV) présentaient une expression minime ou inexistante de l'α5-GABA$\sf{_A}$R. En approfondissant les implications fonctionnelles, nous avons exploré le rôle spécifique de l'α5-GABA$\sf{_A}$R dans l'apprentissage spatial et le comportement lié à l'anxiété à l'aide de tests comportementaux et de manipulations chimiogénétiques. Notamment, l'inhibition de l'α5-GABA$\sf{_A}$R chez les souris contrôles a amélioré l'apprentissage spatial mais a induit un comportement anxieux. Par contre, chez les souris avec les interneurones VIP inactivées, l'amélioration de l'apprentissage spatial a été maintenue sans l'anxiété associée, mettant l'accent sur le rôle de l'α5-GABA$\sf{_A}$R localisé au niveau des synapses VIP+ dans l'anxiété. Deuxièmement, en nous concentrant sur les circuits corticaux, nous avons étudié l'équilibre délicat entre l'excitation et l'inhibition dans le cortex moteur en relation avec les troubles neurologiques génétiques. Notre étude a révélé une hyperexcitabilité du circuit chez des souris femelles asymptomatiques portant l'expansion répétée du cadre de lecture ouvert 72 (C9orf72) du chromosome 9 associée à la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et au trouble de dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT). Malgré l'absence de symptômes du SLA manifestes, ces souris présentaient une anomalie du cortex moteur, caractérisée par une réduction du nombre de neurones pyramidaux de la couche 5 du cortex moteur primaire (M1). Les neurones survivants présentaient une fonction préservée de l'α5-GABA$\sf{_A}$R mais une diminution de l'inhibition, ce qui entraînait une activation accrue de M1 lors de la locomotion animale à grande vitesse. Collectivement, cette double exploration de la fonction α5-GABA$\sf{_A}$R dans les circuits hippocampiques et néocorticaux fait non seulement progresser notre compréhension des mécanismes inhibiteurs aux niveaux moléculaires et synaptiques, mais contribue également à une vision globale du paysage complexe des troubles neurologiques génétiques et de leurs mécanismes sous-jacents. / In the intricate landscape of cortical learning processes, diverse GABAergic inhibitory mechanisms play a crucial role, with the alpha5 subunit-containing GABA$\sf{_A}$ receptor (α5-GABA$\sf{_A}$R) taking center stage. This receptor is prominently situated in the extrasynaptic domain of CA1 hippocampal and layer 5 neocortical pyramidal cells, where it orchestrates tonic inhibitory conductance, potentially influencing synaptic plasticity and different types of learning. Despite its significance, the synaptic expression and site-specific function of α5-GABA$\sf{_A}$R remain elusive. To unravel this mystery, we, first, conducted a comprehensive investigation in the CA1 stratum oriens/alveus (O/A) utilizing immunohistochemistry, whole-cell patch-clamp recordings, and optogenetic stimulation in mouse hippocampal slices. Our findings revealed a preferential targeting of α5-GABA$\sf{_A}$R to inhibitory synapses formed by vasoactive intestinal peptide (VIP)- and calretinin (CR)-positive terminals onto dendrites of somatostatin-expressing interneurons. Conversely, synapses established by parvalbumin-positive (PV+) inhibitory inputs showed minimal or no presence of α5-GABA$\sf{_A}$R. Delving deeper into the functional implications, we explored the input-specific role of α5-GABA$\sf{_A}$R in spatial learning and anxiety-related behavior using behavioral testing and chemogenetic manipulations. Intriguingly, inhibiting α5-GABA$\sf{_A}$R in control mice enhanced spatial learning but induced anxiety-like behavior. Remarkably, in mice with inactivated CA1 VIP input, spatial learning improvement was maintained without the associated anxiety, emphasizing the role of α5-GABA$\sf{_A}$R in phasic inhibition via VIP input to interneurons regulating anxiety. Second, shifting our focus to cortical circuits, we investigated the delicate balance between excitation and inhibition in the motor cortex in relation to genetic neurological disorders. Our study uncovered circuit hyperexcitability in asymptomatic female mice carrying the chromosome 9 open reading frame 72 (C9orf72) repeat expansion associated with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal lobar degeneration (FTLD) spectrum disorder. Despite lacking overt symptoms, these mice exhibited abnormal motor cortex output, characterized by a reduction in the number of primary motor cortex (M1) layer 5 pyramidal neurons. Surviving neurons displayed preserved function of the α5-GABA$\sf{_A}$R but decreased inhibitory drive, resulting in heightened M1 output during high-speed animal locomotion. Collectively, this dual exploration of the α5-GABA$\sf{_A}$R function in hippocampal and neocortical circuits not only advances our understanding of molecular and synaptic inhibitory mechanisms but also contributes to a comprehensive insight into the intricate landscape of genetic neurological disorders and their underlying mechanisms.

Le trouble dépressif majeur (TDM) est l'une des conséquences les plus fréquemment engendrées par le stress chronique. Pourtant, il n'existe actuellement aucun biomarqueur fiable pour détecter les individus à risque de développer cette psychopathologie. Au cours des dernières décennies, les mesures de l'électrorétinogramme(ERG) de la rétine s'est démontrée comme un moyen efficace d'étudier les troubles psychiatriques. Dans cette étude, l'ERG des cônes et des bâtonnets fut réalisé chez des souris C57BL/6 mâles et femelles avant (pré) et après (post) un stress chronique par défaite sociale (SCDS). Les souris furent ensuite divisées comme étant susceptibles ou résilientes au stress. Nos résultats suggèrent que le SCDS réduit l'amplitude des potentiels oscillatoires et des ondes A dans les bâtonnets des mâles résilients, mais pas chez les susceptibles. Des effets similaires ont été observés dans le pic de l'onde B des cônes, qui était plus rapide après le SCDS chez les souris résilientes. Chez les femelles, l'ERG des bâtonnets présentaient des altérations liées à l'âge, toutefois aucun changement n'a été recensé dans l'ERG des cônes. Enfin, nos analyses suggèrent que l'ERG pré-stress peut prédire l'expression de la susceptibilité et de la résilience chez les mâles et les femelles avec une efficacité allant jusqu'à 71,25%, et ce, avant l'exposition au stress. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent que l'activité rétinienne est potentiellement un biomarqueur de la réponse au stress qui pourrait éventuellement servir d'outil pour prédire si les souris mâles ou femelles deviendront susceptibles ou résilientes face au SCDS.