Le récepteur opioïde mu est responsable des propriétés analgésiques et addictives puissantes de la morphine et de l’héroïne, mais son mode d’action à l’échelle des circuits neuronaux est mal connu et a été peu étudié par des approches génétiques. Le récepteur mu est largement exprimé dans le système nerveux, essentiellement dans des neurones GABAergiques. Le premier objectif de mon projet a été d’inactiver le gène codant pour le récepteur mu dans les neurones GABAergiques du cerveau antérieur et d’en étudier les conséquences comportementales. Notre étude montre que ces récepteurs ne sont pas impliqués dans l’analgésie et la dépendance physique à la morphine, mais qu’ils sont essentiels à l’effet hyperlocomoteur de l’héroïne. De plus, nos résultats indiquent que ces récepteurs limitent la motivation à consommer de l’héroïne et du chocolat, révélant un rôle entièrement nouveau pour cette population particulière de récepteurs (Manuscrit 1 : Mu opioid receptors in GABAergic forebrain neurons are necessary for heroin hyperlocomotion and reduce motivation for heroin and palatable food). Aussi, cette population de récepteurs mu n’est pas responsable du syndrome autistique décrit chez les souris knockout totales (Manuscrit 2 : Mu opioid receptors in GABAergic forebrain neurons are not involved in autistic-like symptoms). Enfin, nous avons développé un nouveau modèle transgénique visant l’inactivation génétique du récepteur mu dans les neurones glutamatergiques, mais qui n’a pas abouti à un knockout conditionnel détectable. Nous avons aussi initié la création d’une lignée transgénique Cre pour l’inactivation de gènes d’intérêt dans l’amygdale étendue, qui permettra notamment d’étudier le rôle du récepteur mu dans ce microcircuit. / Mu opioid receptors mediate the strong analgesic and addictive properties of morphine and heroin;however mu receptor function at circuit levels is not well understood and has been poorly studied by genetic approaches. These receptors are widely expressed throughout the nervous system, essentially in GABAergic neurons. The first aim of my project was to genetically inactivate the mu receptor gene in GABAergic forebrain neurons and study the behavioral consequences. Our study shows that these mu receptors are not implicated in morphine-induced analgesia and physical dependence, but are essential for locomotor effects of heroin. Moreover, our data show that these receptors inhibit motivation to consume heroin and chocolate, revealing an entirely new role for this particular population of mu receptors (Manuscript 1: Mu opioid receptors in GABAergic forebrain neurons are necessary for heroin hyperlocomotion and reduce motivation for heroin and palatable food). Also, mu receptors expressed in forebrain GABAergic neurons are not responsible for the autistic syndrome described in total mu receptor knockout mice (Manuscript 2: Mu opioid receptors in GABAergic forebrain neurons are not involved in autistic-like symptoms). Finally, we developed a new transgenic model targeting the mu receptor gene in glutamatergic neurons, but receptor deletion was not detectable in conditional mice. We also initiated the creation of a transgenic Cre driver line to knockout genes of interest in the extended amygdala, and this tool will enable us to study mu receptor function within this microcircuit.

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GPR120 est un récepteur couplé à une protéine G pour les acides gras à longue chaîne (AGCL), connu pour ses effets anti-inflammatoires et pour la médiation des effets de sensibilisation à l'insuline des acides gras oméga-3. Les études révèlent une forte expression de GPR120 dans les microglies, suggérant son rôle potentiel dans les réponses immunitaires du cerveau. Cependant, l'impact spécifique de GPR120 microgliale sur les changements de comportement reste incertain. Les études suggèrent qu'un système Cre-Lox inducible élimine GPR120 dans les microglies, entraînant une augmentation des comportements semblables à l'anxiété et favorisant une augmentation de la prise alimentaire, du gain de poids et une réduction de la dépense énergétique chez les souris. Cette recherche vise à étudier l'impact de GPR120 microgliale sur l'équilibre énergétique et le comportement semblable à l'anxiété dans des conditions basales. À cet effet, nous avons créé un modèle de souris knockout pour GPR120 (génétiquement modifié ; GPR120lox/CXCR1Cre-ER). Ensuite, une cohorte de ces souris a été soumise à des analyses comportementales et métaboliques. Les évaluations métaboliques comprenaient la surveillance de l'apport alimentaire et de la dépense énergétique dans des chambres métaboliques. Des tests comportementaux tels que le labyrinthe en croix surélevé (EPM), la boîte claire-sombre (LDB) et le test des trois chambres (3CT) pour l'interaction sociale ont été réalisés. Nous avons observé que les souris femelles GPR120 KO présentaient une interaction significativement accrue dans le 3CT, suggérant une sociabilité améliorée. De plus, les souris avec GPR120 KO microgliale ont montré une augmentation du poids corporel et une réduction de l'apport alimentaire dans les cages métaboliques par rapport aux témoins. Les niveaux de corticostérone étaient augmentés chez les mâles et une tendance à l’augmentation a aussi observée chez les femelles. En conclusion, nos résultats soulignent l'influence potentielle de GPR120 sur les processus comportementaux et métaboliques. Une investigation plus poussée est essentielle pour comprendre pleinement le rôle de GPR120 dans la neuroinflammation et l'activité microgliale. Cette exploration de GPR120 offre des perspectives prometteuses pour le développement de nouvelles options thérapeutiques pour divers troubles. / GPR120 is a G protein-coupled receptor for long-chain fatty acids (LCFAs), known for its anti-inflammatory and insulin-sensitizing effects of omega-3 fatty acids. Studies reveal high expression of GPR120 in microglia, suggesting its potential role in brain immune responses. However, the specific impact of microglial GPR120 on behavioral changes remains unclear.The studies suggest that an inducible Cre-Lox system will knock out GPR120 in microglia, leading to increased anxiety-like behavior and promoting increased feeding, body weight gain, and reduced energy expenditure in mice. This research aims to investigate the impact of microglial GPR120 on energy balance and anxiety-like behavior under basal conditions For this purpose we created a knockout GPR120 mouse mode (genetically modified; GPR120lox/CXCR1Cre-ER). Subsequently, a cohort of these mice underwent behavioral and metabolic analyses. Metabolic assessments included monitoring food intake, and energy expenditure in metabolic chambers. Behavioral tests such as the elevated plus maze (EPM), light-dark box (LDB), and three-chamber test (3CT) for social interaction were conducted. We observed that Female GPR120 KO mice exhibited significantly increased interaction in the 3CT, suggesting enhanced sociability. Moreover, mice with microglial GPR120 KO showed increased body weight and reduced food intake in metabolic cages compared to controls. Corticosterone levels exhibited increased in males and a trend in females. In conclusion, our findings underscore the potential influence of GPR120 on both behavioral and metabolic processes. Further investigation is essential to fully understand the role of GPR120 in neuroinflammation and microglial activity. This exploration of GPR120 holds promise for developing novel treatment options for various disorders.