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Die Biomaterialbank des Kompetenznetz Herzinsuffizienz - Eine Qualitätskontrolle / The Competence Network for Heart Failure Biobank - A Quality Control

Müntze, Jonas Andres January 2019 (has links) (PDF)
In der vorliegenden Arbeit wurden 16 Parameter analysiert, die im Rahmen der Herzinsuffizienzdiagnostik eine wichtige Rolle spielen. Alle Bioproben waren an den KNHI-Standorten Würzburg und Göttingen gewonnen worden. Ein Teil der so gewonnenen Biomaterialien wurde lokal analysiert und bei -80°C eingelagert (Erstmessung oder Basismessung), ein Teil wurde nach Berlin versandt und dort unter standardisierten Bedingungen in der KNHI-Biobank bei -80°C eingelagert. Nach 6-8 Jahren wurden gezielt Samples aus der KNHI-Biobank angefordert, nach Würzburg versandt, aufgetaut, und zum zweiten Mal gemessen (Nachmessung). Die Messergebnisse aus Pärchen von Serum- und EDTA-Proben aus den lokalen und zentral gelagerten Bioproben wurden verglichen (insgesamt somit 4 Gruppen) und statistisch analysiert (Korrelation, Bestimmtheitsmaß R², Streudiagramme, Bland-Altman-Analysen, Regression, 95%-Übereinstimmungsintervalle, Confounderanalyse). Je nach Parameter wurden zwischen 103 und 322 Probenpaare in die Analyse eingeschlossen. Es konnte gezeigt werden, dass die Lagerung von Biomaterial bei -80°C sinnvoll ist, um in der Zukunft eine genügende Zahl an Patientenwerten für Studien und Analysen bezüglich des Krankheitsbilds Herzinsuffizienz zur Verfügung zu haben. Die Qualität gerade der prognostisch wichtigen Marker hsCRP und NT-proBNP ist als sehr gut zu bewerten, was es dem KNHI ermöglichen dürfte, fast alle eingelagerten Proben zu nutzen. Es wurden verschiedene Akzeptanzbereiche definiert, die sich bei allen Parametern mit Ausnahme von Natrium und Kalium aus den 95%-Übereinstimmungsintervallen der durchgeführten Bland-Altman-Analysen bilden. / In the present study, 16 parameters were analyzed which play an important role in heart failure diagnostics. All biomarkers had been obtained at the KNHI sites in Würzburg and Göttingen. Part of the biomaterial obtained was analyzed locally and stored at -80 ° C (initial measurement or basic measurement), a part was shipped to Berlin and stored there under standardized conditions in the KNHI biobank at -80 ° C. After 6-8 years, samples from the KNHI biobank were requested, sent to Würzburg, thawed, and measured for the second time (final or second measurement). The results from pairs of serum and EDTA samples from the local and centrally stored bioassays were compared (total of 4 groups) and analyzed statistically (correlation, coefficient of determination R², scatterplots, Bland-Altman analyzes, regression, 95% limits of agreement, confounder analyses). Depending on the parameter, between 103 and 322 sample pairs were included in the analyses. It has been shown that the storage of biomaterial at -80 ° C makes sense, in order to have a sufficient number of patient values ​​for studies concerning the disease heart failure available in the future. The quality of the prognostically important markers hsCRP and NT-proBNP is very good, which should allow the KNHI to use almost all stored samples. Various acceptance ranges have been defined for all parameters except sodium and potassium from the 95% limits of agreement of the Bland-Altman analyzes performed.
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Output Optimization by Lie Bracket Approximations / Ausgangsoptimierung durch Lie-Klammer-Approximationen

Suttner, Raik January 2020 (has links) (PDF)
In this dissertation, we develop and analyze novel optimizing feedback laws for control-affine systems with real-valued state-dependent output (or objective) functions. Given a control-affine system, our goal is to derive an output-feedback law that asymptotically stabilizes the closed-loop system around states at which the output function attains a minimum value. The control strategy has to be designed in such a way that an implementation only requires real-time measurements of the output value. Additional information, like the current system state or the gradient vector of the output function, is not assumed to be known. A method that meets all these criteria is called an extremum seeking control law. We follow a recently established approach to extremum seeking control, which is based on approximations of Lie brackets. For this purpose, the measured output is modulated by suitable highly oscillatory signals and is then fed back into the system. Averaging techniques for control-affine systems with highly oscillatory inputs reveal that the closed-loop system is driven, at least approximately, into the directions of certain Lie brackets. A suitable design of the control law ensures that these Lie brackets point into descent directions of the output function. Under suitable assumptions, this method leads to the effect that minima of the output function are practically uniformly asymptotically stable for the closed-loop system. The present document extends and improves this approach in various ways. One of the novelties is a control strategy that does not only lead to practical asymptotic stability, but in fact to asymptotic and even exponential stability. In this context, we focus on the application of distance-based formation control in autonomous multi-agent system in which only distance measurements are available. This means that the target formations as well as the sensed variables are determined by distances. We propose a fully distributed control law, which only involves distance measurements for each individual agent to stabilize a desired formation shape, while a storage of measured data is not required. The approach is applicable to point agents in the Euclidean space of arbitrary (but finite) dimension. Under the assumption of infinitesimal rigidity of the target formations, we show that the proposed control law induces local uniform asymptotic (and even exponential) stability. A similar statement is also derived for nonholonomic unicycle agents with all-to-all communication. We also show how the findings can be used to solve extremum seeking control problems. Another contribution is an extremum seeking control law with an adaptive dither signal. We present an output-feedback law that steers a fully actuated control-affine system with general drift vector field to a minimum of the output function. A key novelty of the approach is an adaptive choice of the frequency parameter. In this way, the task of determining a sufficiently large frequency parameter becomes obsolete. The adaptive choice of the frequency parameter also prevents finite escape times in the presence of a drift. The proposed control law does not only lead to convergence into a neighborhood of a minimum, but leads to exact convergence. For the case of an output function with a global minimum and no other critical point, we prove global convergence. Finally, we present an extremum seeking control law for a class of nonholonomic systems. A detailed averaging analysis reveals that the closed-loop system is driven approximately into descent directions of the output function along Lie brackets of the control vector fields. Those descent directions also originate from an approximation of suitably chosen Lie brackets. This requires a two-fold approximation of Lie brackets on different time scales. The proposed method can lead to practical asymptotic stability even if the control vector fields do not span the entire tangent space. It suffices instead that the tangent space is spanned by the elements in the Lie algebra generated by the control vector fields. This novel feature extends extremum seeking by Lie bracket approximations from the class of fully actuated systems to a larger class of nonholonomic systems. / In dieser Dissertation werden neuartige optimierende Rückkopplungsgesetze für kontroll-affine Systeme mit reell-wertigen zustandsabhängigen Ausgangs- (bzw. Kosten-) funktionen entwickelt und analysiert. Das Ziel ist es zu einem gegebenen kontroll-affinen System ein Ausgangsrückkopplungsgesetz zu erlangen, welches das System im geschlossenen Regelkreis asymptotisch um Zustände stabilisiert bei denen die Ausgangsfunktion einen Minimalwert annimmt. Die Kontrollstrategie soll dabei derart konstruiert sein, dass eine Implementierung nur Echtzeitmessungen des Ausgangswerts erfordert. Zusätzliche Informationen, wie z.B. der aktuelle Systemzustand oder der Gradientenvektor der Ausgangsfunktion, werden nicht als bekannt angenommen. Eine Methode, die alle diese Kritierien erfüllt, bezeichnet man als Extremwertregelungsgesetz. Es wird hierzu ein vor kurzer Zeit etablierter Ansatz in der Extremwertregelung verfolgt, welcher auf der Approximation von Lie-Klammern basiert. Für diesen Zweck wird das gemessene Ausgangssignal mit geeigneten hoch-oszillierenden Signalen moduliert und danach zurück in das System eingespeist. Mittelungstechniken für kontroll-affine Systeme mit hoch-oszillierenden Eingängen enthüllen, dass das System im geschlossenen Regelkreis zumindest näherungsweise in die Richtung von gewissen Lie-Klammern getrieben wird. Eine geeignete Konstruktion des Kontrollgesetzes sichert, dass diese Lie-Klammern in Abstiegsrichtungen der Ausgangsfunktion zeigen. Unter geeigneten Annahmen führt diese Methode zu dem Effekt, dass Minima der Ausgangsfunktion praktisch gleichmäßig asymptotisch stabil für das System im geschlossenen Regelkreis sind. Das vorliegende Dokument erweitert und verbessert diesen Ansatz auf Verschiedene Arten und Weisen. Eine der Neuerungen ist eine Kontrollstrategie, die nicht nur zu praktischer asymptotischer Stabilität, sondern mehr noch zu asymptotischer Stabilität und sogar exponentieller Stabilität führt. In diesem Zusammenhang wird der Schwerpunkt auf die Anwendung zur abstandsbasierten Formationssteuerung in autonomen Multiagentensystemen gelegt, bei der nur Abstandsmessungen verfügbar sind. Dies bedeutet, dass sowohl die Zielformationen als auch die Messgrößen durch Abstände bestimmt sind. Es wird ein vollständig verteiltes Kontrollgesetz vorgeschlagen, welches lediglich Abstandsmessungen von jedem einzelnen Agenten beinhaltet um eine Formation zu stabilisieren, wobei eine Speicherung von Messdaten nicht erforderlich ist. Der Ansatz ist anwendbar auf Punktagenten im euklidischen Raum von beliebiger (aber endlicher) Dimension. Unter der Annahme von infinitesimaler Starrheit der Zielformationen wird nachgewiesen, dass das vorgeschlagene Steuerungsgesetz lokale gleichmäßige asymptotische (und sogar exponentielle) Stabilität induziert. Eine ähnliche Aussage wird auch für nicht-holonome Einradagenten mit alle-zu-allen-Kommunikation erlangt. Es wird außerdem gezeigt wie diese Erkenntnisse genutzt werden können um Extremwertregelungsprobleme zu lösen. Ein weiterer Beitrag ist ein Extremwertregelungsgesetz mit einem adaptiven Zittersignal. Es wird ein Ausgangsrückkopplungsgesetz präsentiert, welches ein voll-aktuiertes kontroll-affines System mit allgemeinem Driftvektorfeld zu einem Minimum der Ausgangsfunktion steuert. Eine entscheidende Neuheit des Ansatzes ist eine adaptive Wahl des Frequenzparameters. Auf diesem Weg wird die Aufgabe eine hinreicheind großen Frequenzparamter zu bestimmen hinfällig. Die adaptive Wahl des Frequenzparameters verhindert auch endliche Entweichzeiten in der Gegenwart eines Drifts. Das vorgeschlagene Kontrollgesetz führ nicht nur zu Konvergenz in eine Umgebung eines Minimums, sondern führt zu exakter Konvergenz. Für den Fall einer Ausgangsfunktion mit globalem Minimum und keinem anderen kritischen Punkt wird globale Konvergenz bewiesen. Schließlich wird ein Extremwertregelungsgesetz für eine Klasse von nicht-holonomen Systemen präsentiert. Eine detaillierte Mittelungsanalyse enthüllt, dass das System im geschlossenen Regelkreis näherungsweise in Abstiegsrichtungen der Ausgangsfunktion entlang von Lie-Klammern der Kontrollvektorfelder getrieben wird. Jene Abstiegsrichtungen stammen ebenso von einer Approximation von geeignet gewählten Lie-Klammern. Dies erfordert eine zweifache Approximation von Lie-Klammern auf verschiedenen Zeitskalen. Die vorgeschlagene Methode kann zu praktischer asymptotischer Stabilität führen selbst wenn die Kontrollvektorfelder nicht den gesamten Tangentialraum aufspannen. Es reicht stattdessen, dass der Tangentialraum durch die Elemente in der Lie-Algebra, welche durch die Kontrollvektorfelder generiert wird, aufgespannt wird. Diese neuartige Eigenschaft erweitert Extremwertregelung durch Lie-Klammer-Approximationen von der Klasse der voll-aktuierten Systeme zu einer größeren Klasse von nicht-holonomen Systemen.
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Robust Stability of Differential Equations with Maximum / Robuste Stabilität von Differenzialgleichungen mit Maximum

Sapozhnikova, Kateryna January 2018 (has links) (PDF)
In this thesis stability and robustness properties of systems of functional differential equations which dynamics depends on the maximum of a solution over a prehistory time interval is studied. Max-operator is analyzed and it is proved that due to its presence such kind of systems are particular case of state dependent delay differential equations with piecewise continuous delay function. They are nonlinear, infinite-dimensional and may reduce to one-dimensional along its solution. Stability analysis with respect to input is accomplished by trajectory estimate and via averaging method. Numerical method is proposed. / In dieser These werden die Eigenschaften der Stabilität und Robustheit von Systemen funktioneller Differentialgleichungen untersucht, deren Dynamik von einem Maximum in der Lösung eines vergangenen Zeitintervalls abhängt. Der Max-Operator wird analysiert und durch seine Anwesenheit ist bewiesen, dass diese Art von Systemen einen spezifischen Fall von zustandsabhängigen Verzögerungsdifferenzialgleichungen mit stückweiser, kontinuierlicher Verzögerungsfunktion darstellen. Sie sind nicht-linear, unendlich dimensional und entlang ihrer Lösung können sie eindimensional werden. Die Stabilitätsanalyse, unter Berücksichtigung der Eingabe, wird sowohl durch eine Richtungsschätzung, als auch mittels der Durchschnittsmethode durchgeführt. Eine numerische Methode wird vorgeschlagen.
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The stability of finished pharmaceutical products and drug substances beyond their labeled expiry dates / Die Stabilität von Fertigarzneimitteln und Wirkstoffen nach Ablauf des Verfalldatums

Zilker, Markus January 2019 (has links) (PDF)
Upon approval of a drug, the stability of the API and the FPP has to be studied intensively because it determines the shelf-life. If a drug is found to be stable, the expiry date is arbitrary set to five years at the maximum, if a drug tends to undergo degradation, the expiry date is set shorter. The drug product must comply with predefined specifications in accordance with the ICH guidelines Q6A and Q6B during its entire market life. The content of the active substance is required to be within a specification of 95–105% of its labeled claim until expiry corresponding to the ICH guideline Q1A(R2). However, there is little or scattered literature information addressing the stability of drug products beyond their expiry dates. The objective of this thesis was to study and assess the long-term stability of a collection involving numerous pure drug substances and ampoules manufactured in the 20th century. The content and the impurity profile were examined by means of appropriate analytical methods, mainly using liquid chromatography. The results were compared to data being available in the literature. Assessing the stability regarding the dosage form and the affiliation of the drug class was conducted. The experimental studies comprise the examination of 50 drug substances manufactured 20–30 years ago and 14 long expired ampoules which were older than 40 years in the time of analysis, exceeding many times the maximum shelf life of five years. For investigation of the solid drug substances, pharmacopoeial methods were applied as far as possible. Indeed, results of the study showed that 44 tested substances still complied with the specification of the Ph. Eur. with regard to the content and impurity profile, even after more than two decades of storage. For analysis of the injection solutions, HPLC-UV and HPLC-ESI/MS techniques were applied, commonly based on liquid chromatography methods of the Ph. Eur. for determination of related substances. Each method was further validated for its application to ensure accurate API quantification corresponding to ICH Q2(R1). Quite a few ampoules were identified to show surprisingly high stability. In spite of their age of 53–72 years, APIs such as caffeine, etilefrine, synephrine, metamizole sodium, furosemide, and sodium salicylate complied with the specified content that is valid nowadays, respectively. Nevertheless, typical degradation reaction, e.g. hydrolysis, oxidation, or isomerization, was observed in all remaining ampoules. Various degrees of hydrolysis were revealed for scopolamine, procaine, and adenosine triphosphate, the contents were decreased to 71%, 70%, and 15% of the declared concentrations, respectively. In the epinephrine and dipyridamole ampoules, oxidative degradation has been occurred, finding respective API contents of more or less 70%. For dihydroergotamine, excessive decomposition by epimerization was observed, resulting in an API content of 21% and degradation by isomerization was found in lobeline, still containing 64% of the labeled claim. In conclusion, supported by the data of the present studies and the literature, defining and authorizing a longer shelf-life may be applicable to numerous pharmaceuticals which should be considered by pharmaceutical manufacturers and regulatory authorities, if justified based on stability studies. A general extension of the shelf-lives of drug products and the abolishment or extension of the maximum shelf-life limit of five years would prevent disposing of still potent medications and save a lot of money to the entire health care system. / Bei der Zulassung eines Arzneimittels muss die Stabilität sowohl des Wirkstoffes als auch des Fertigarzneimittels umfassend untersucht werden, da dies für die Festlegung der Haltbarkeit wesentlich ist. Wenn sich herausstellt, dass ein Arzneimittel stabil ist, wird das Verfallsdatum auf höchstens fünf Jahre festgelegt. Neigt ein Arzneimittel zum Abbau, so wird ein kürzeres Verfallsdatum gewählt. Das Arzneimittel muss innerhalb der Haltbarkeitsfrist definierten Spezifikationen entsprechen, welche in den ICH-Richtlinien Q6A und Q6B festgelegt sind. Dabei muss insbesondere der Wirkstoff-Gehalt des Arzneimittels gemäß der ICH-Richtlinie Q1A(R2) innerhalb der Spezifikation von 95–105 % der deklarierten Konzentration liegen. In der Literatur gibt es jedoch wenige Informationen darüber, wie stabil Arzneimittel lange nach Ablauf des Verfallsdatums sind. Das Ziel dieser Arbeit war es, die Stabilität zahlreicher Feststoffe und Ampullen, die aus einer Altarzneimittel-Sammlung stammten und während des 20. Jahrhunderts hergestellt wurden, zu untersuchen und zu bewerten. Der Gehalt und das Verunreinigungsprofil wurden mittels geeigneter instrumenteller Analyseverfahren bestimmt, wobei hauptsächlich flüssigchromatographische Methoden zur Anwendung kamen. Die Untersuchungsergebnisse wurden mit Literaturdaten verglichen und es wurde eine Beurteilung der Stabilität in Abhängigkeit von der Darreichungsform und der Zugehörigkeit zu einer Arzneistoffklasse vorgenommen. Die experimentellen Studien umfassten die Untersuchung von 50 Feststoffen, die vor 20 bis 30 Jahren hergestellt worden waren, und 14 Alt-Ampullen, die ein Alter von mindestens 40 Jahre aufwiesen und damit die maximale Haltbarkeit von fünf Jahren um ein Vielfaches überschritten hatten. Zur Untersuchung der Feststoffe wurden meist Arzneibuchmethoden verwendet. Die Ergebnisse zeigten, dass 44 geprüfte Substanzen auch nach mehr als zwei Jahrzehnten hinsichtlich ihres Gehalts und Verunreinigungsprofils den jeweiligen Spezifikationen des Europäischen Arzneibuchs entsprachen. Zur Analyse der Alt Ampullen wurden HPLC-UV- und HPLC-ESI/MS-Techniken eingesetzt. Diese basierten häufig auf Arzneibuch-Methoden zur Prüfung auf verwandte Substanzen. Für die Gehaltsbestimmungen wurden entsprechend der ICH-Richtlinie Q2(R1) die erforderlichen Parameter validiert. Einige Ampullen zeigten eine überraschend hohe Stabilität des Wirkstoffs, trotz ihres Alters von 53 bis 72 Jahren. Dabei entsprachen die Wirkstoffe Koffein, Etilefrin, Synephrin, Metamizol Natrium, Furosemid und Natriumsalicylat dem heute gültigen Spezifikationsbereich von 95–105 %. Nichtsdestoweniger wurden bei einigen Ampullen typische Abbaureaktionen wie Hydrolyse, Oxidation oder Isomerisierung festgestellt. Die Hydrolyse der Arzneistoffe Scopolamin, Procain und Adenosintriphosphat führte zu verringerten Gehalten von 71 %, 70 % bzw. 15 % der jeweiligen gekennzeichneten Wirkstoffkonzentration. Die Epinephrin- und Dipyridamol-Injektionslösungen waren von oxidativem Abbau betroffen. Der Wirkstoffgehalt dieser Ampullen lag jeweils bei ca. 70 %. In der Dihydroergotamin Ampulle trat eine massive Epimerisierung auf, wobei ein Gehalt von 21 % bestimmt wurde. Aufgrund der Isomerisierung des Arzneistoffes Lobelin reduzierte sich der Wirkstoffgehalt auf 64 %. Als Schlussfolgerung der experimentellen Studien und der verfügbaren Daten aus der Literatur sollten die pharmazeutischen Unternehmer und die Aufsichtsbehörden erwägen, die Haltbarkeitsdauer für zahlreiche Arzneimittel zu verlängern, wenn dies basierend auf Stabilitätsuntersuchungen gerechtfertigt ist. Eine generelle Ausweitung der Verwendbarkeit von Arzneimitteln sowie die Abschaffung oder Erweiterung der maximalen Haltbarkeitsdauer von fünf Jahren würde die Entsorgung noch wirksamer Medikamente verhindern und dem Gesundheitssystem viel Geld einsparen.
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Stability of Switched Epidemiological Models / Stabilität geschalteter epidemiologischer Modelle

Pröll, Sebastian January 2013 (has links) (PDF)
In this thesis it is shown how the spread of infectious diseases can be described via mathematical models that show the dynamic behavior of epidemics. Ordinary differential equations are used for the modeling process. SIR and SIRS models are distinguished, depending on whether a disease confers immunity to individuals after recovery or not. There are characteristic parameters for each disease like the infection rate or the recovery rate. These parameters indicate how aggressive a disease acts and how long it takes for an individual to recover, respectively. In general the parameters are time-varying and depend on population groups. For this reason, models with multiple subgroups are introduced, and switched systems are used to carry out time-variant parameters. When investigating such models, the so called disease-free equilibrium is of interest, where no infectives appear within the population. The question is whether there are conditions, under which this equilibrium is stable. Necessary mathematical tools for the stability analysis are presented. The theory of ordinary differential equations, including Lyapunov stability theory, is fundamental. Moreover, convex and nonsmooth analysis, positive systems and differential inclusions are introduced. With these tools, sufficient conditions are given for the disease-free equilibrium of SIS, SIR and SIRS systems to be asymptotically stable. / In der vorliegenden Arbeit werden Möglichkeiten aufgezeigt, wie man die Ausbreitung von Infektionskrankheiten mit Hilfe von mathematischen Modellen beschreiben kann. Anhand solcher Modelle möchte man mehr über die Dynamik von Epidemien lernen und vorhersagen, wie sich eine gegebene Infektionskrankheit innerhalb einer Population ausbreitet. Zunächst werden gewöhnliche Differentialgleichungen verwendet, um grundlegende epidemiologische Modelle aufzustellen. Hierbei unterscheidet man sogenannte SIR und SIS Modelle, je nachdem ob die betrachtete Krankheit einem Individuum nach seiner Heilung Immunität verleiht oder nicht. Charakteristisch für Infektionskrankheiten sind Parameter wie die Infektionsrate oder die Heilungsrate. Sie geben an, wie ansteckend eine Krankheit ist bzw. wie schnell eine Person nach einer Erkrankung wieder gesund wird. Im Allgemeinen sind diese Parameter abhängig von bestimmten Bevölkerungsgruppen und verändern sich mit der Zeit. Daher werden am Ende des zweiten Kapitels Modelle entwickelt, die die Betrachtung mehrerer Bevölkerungsgruppen zulassen. Zeitvariante Parameter werden durch die Verwendung geschalteter Systeme berücksichtigt. Bei der Untersuchung solcher Systeme ist derjenige Zustand von besonderem Interesse, bei dem innerhalb der Bevölkerung keine Infizierten auftreten, die gesamte Bevölkerung also von der betrachteten Krankheit frei bleibt. Es stellt sich die Frage, unter welchen Bedingungen sich dieser Zustand nach einer Infizierung der Bevölkerung im Laufe der Zeit von selbst einstellt. Mathematisch gesehen untersucht man die triviale Ruhelage des Systems, bei der keine Infizierten existieren, auf Stabilität. Für die Stabilitätsanalyse sind einige mathematische Begriffe und Aussagen notwendig, die im zweiten Kapitel bereitgestellt werden. Grundlegend ist die Theorie gewöhnlicher Differentialgleichungen, einschließlich der Stabilitätstheorie von Lyapunov. Darüberhinaus kommen wichtige Erkenntnisse aus den Gebieten Konvexe und Nichtglatte Analysis, Positive Systeme und Differentialinklusionen. Ausgestattet mit diesen Hilfsmitteln werden im vierten Kapitel Sätze bewiesen, die hinreichende Bedingungen dafür angegeben, dass die triviale Ruhelage in geschalteten SIS, SIR und SIRS Systemen asymptotisch stabil ist.
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Ägyptens schwieriger Weg zur Demokratie

Jakob-Szidzek, Iris January 2005 (has links) (PDF)
Teil I Das Politische System Ägyptens 1. Voraussetzungen einer Demokratie nach Robert A. Dahl 2. Politische Bestandsaufnahme Ägyptens 3. Einordnung des politischen Systems Teil II Der ägyptische Transitionsprozess 1. Phasen der Transition 2. Einleitung des ägyptischen Transitionsprozesses unter Sadat Teil III Der Demokratisierungsprozess Ägyptens unter Mubarak 1. Institutionelle Transformation und die politische Opposition 2. Repräsentative Transformation 3. Verhaltenstransformation 4. Bewertung des ägyptischen Transformationsprozesses Teil IV Spezifische constraints im ägyptischen Transformationsprozess 1. Bedrohung der inneren Ordnung durch Terrorismus 2. Drastische Verarmung der Unter- und Mittelschichten 3. Patron-Client-Strukturen 4. Kulturell religiöse constraints 5. Dominanter Einfluss von Polizei und Militär
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Stability of Tryptophan in Parenteral Amino Acid Solutions: Identification of Degradation Products and Development of HPLC Analysis Methods / Stabilität von Tryptophan in parenteralen Aminosäure-Lösungen: Identifizierung von Abbauprodukten und Entwicklung von analytischen HPLC Methoden

Unger, Nina January 2020 (has links) (PDF)
The stability of Trp in pure solutions and in parenteral AA formulations was evaluated with regard to typically used manufacturing processes, storage conditions and primary packaging. Therefore, thorough stability studies on Trp solutions were conducted beforehand. The applied stressing method, i.e. steam sterilization by autoclave, are chemically seen relatively mild but showed to be efficient to induce Trp degradation in the presence of oxygen. Subsequent identification, separation and characterization were challenging due to similar substance properties, numerous stereoisomers and pairs of diastereomers found amongst them. However, the identified o-aminoacetophenone compounds, Kyn and NFK, are associated with photo reactivity and have photo-oxidizing properties. Thus, best possible protection from UV-light, together with strict oxygen expulsion, are the most important criteria to impede Trp degradation after autoclaving. The identification of Trp degradation products was assisted by the compilation of a substance library, which included manifold reported and chemically plausible Trp degradation substances. The substances were classified for priority and their early or late-stage occurrence. The large number of possible substances and stereoisomers was narrowed down with the information retrieved from LC-UV/MS experiments. However, final identification was achieved by the synthesis of proposed substances as references. The following eight substances were characterized as Trp degradation substances: Kyn, NFK and three pairs of diastereomers R,R/R,S DiOia, R,R/R,S Oia and cis/trans PIC. Fig. 33 shows the proposed degradation pathway and demonstrates the close chemical relationship, which may be an explanation for the conversion of some substances into each other during the storage period. The proposed pathway brings together the results of different Trp stability and stressing studies, respectively [89, 94, 97, 98, 103, 133]. To our knowledge, the simultaneous formation of the identified degradation substances has not been reported before and especially not under the stressing conditions applied. The application of a traditional RP-HPLC method was compared to two developed IP-HPLC methods and a RP-HPLC methods using a modified perfluorinated column. Orthogonal analyses methods and especially the combination of UV and MS detection are necessary in order to indicate potentially undetected degradation substances. Main evaluation criteria were the separation performance, analyses time, reproducibility and feasibility. The best results upon assessment of all Trp degradation products, in both; pure Trp solutions and pharmaceutical formulations, were obtained by a traditional RP-HPLC. The optimized method was validated according to ICH guidelines Q2(R1) and meets the criteria of a stability-indicating HPLC-UV method. The validated method has a sufficient separation performance with an adequate selectivity indicating the Trp degradation substances next to each other and next to other AAs in finished pharmaceutical formulations. The detailed knowledge of Trp degradation and the method presented may be transferred practically to the pharmaceutical industry processing Trp-containing products. In general, the findings might contribute to the quality management of such pharmaceutical products during manufacturing and storage. Additionally, the study results provide basic information for the establishment of an impurity consideration following the ICH guidelines Q3B (R2) (impurities in new drug products) for products containing Trp. However, further development of the method applying more sophisticated detectors or more potent HPLC techniques like e.g. UHPLC and the implication of more sensitive (MS) detectors like ToF-MS would be advantageous with regard to economic and practical aspects. / Diese Arbeit dient der Stabilitätsbeurteilung von Tryptophan (Trp) in parenteralen Aminosäurelösungen, insbesondere im Hinblick auf Einflussfaktoren wie der Herstellungsprozess, z.B. der Sterilisationsvorgang, Lagerungsbedingungen, sowie die Art der verwendeten Primärverpackung. Zunächst wurde die Stabilität von reinen Trp-Lösungen untersucht, die mehreren aufeinanderfolgenden Sterilisationszyklen im Autoklav ausgesetzt wurden. Generell stellt der Autoklavierprozess eine Vergleichsweise milde und kontrollierte Art der Hitzebelastung dar. Dabei wurde zwischen Lösungen unterschieden, die Sauerstoff enthielten und Lösungen, in denen der gelöste Sauerstoff mittels Stickstoffgas ausgetrieben wurde und die anschließend luftdicht verschlossen wurden. Es konnte festgestellt werden, dass der Autoklavierprozess, in Anwesenheit von Sauerstoff, zu einem Abbau von Trp führt, welcher sich außerdem auch durch eine Gelbfärbung der Lösungen zeigt. Die Identifizierung und Charakterisierung der Abbauprodukte erwies sich als schwierig aufgrund von sehr ähnlichen Substanzen, die eine Trennung mittels HPLC und die UV-Detektion alleine erschwerten. Die Massenspektroskopie zeigte erst, dass einige Abbauprodukte zeitgleich eluieren und einige isomere Formen vorliegen. Mithilfe von preparativer HPLC und Fragmentierung in der Ionenfalle konnten drei Diastereomeren-Paare gefunden werden, R,R/R,S Oia und DiOia, cis/trans PIC und zwei weitere Substanzen, Kyn und NFK. Die beiden letztgenannten Stoffe haben eine Sonderstellung, denn sie besitzen jeweils ein o-Aminoacetophenon-Grundgerüst anstelle des Indols, und absorbieren dadurch zusätzlich bei Wellenlängen von > 320 nm, und wirken photosensibilisierend, wodurch die Stabilität von Trp (unter Lichteinstrahlung) zusätzlich nachteilig beeinflusst wird. Daraus lässt sich ableiten, dass der Abbau von Trp in Lösungen maßgeblich durch strengen Sauerstoff- und Lichtausschluss verhindert werden kann. Die Abbildung Fig. 33 zeigt schematisch, wie die einzelnen Abbauprodukte möglicherweise entstehen und zusammenhängen könnten. Die Aufstellung der chemischen Zusammenhänge beruht auf den Ergebnissen verschiedener Trp-Stabilitätsstudien und bringt diese auf einen Nenner [89, 94, 97, 98, 103, 133]. Soweit durch die Literaturrecherche bekannt, wurde das zeitgleiche Auftreten aller hier identifizierten Abbauprodukte bislang noch nicht dokumentiert. Insbesondere wurden keine Studien über Stabilitätsprobleme, bedingt durch die Wasserdampf- Sterilisation gefunden. Des Weiteren zeigten die quantitativen Untersuchungen von Lösungen, die eine Woche, ein und drei Jahre (nach einmaligem Autoklavieren) eingelagert wurden, dass die Abbauprodukte nicht linear entstehen und zunehmen, sondern, dass sich deren prozentuale Anteile dynamisch verändern (Kapitel 3.2.). Für die Identifizierung der Abbauprodukte von Trp war die Zusammenstellung einer Substanz- Bibliothek äußerst hilfreich. Sie beinhaltet chemisch plausible Trp-Abbauprodukte, sowie aus der Literatur bekannte Abbauprodukte, die durch verschiedenste Stressmethoden hervorgerufen werden. Diese Substanzen wurden nach Plausibilität und Priorität kategorisiert, um ein gezieltes Screening in gestressten (autoklavierten) Trp-Lösungen durchzuführen. Zusammen mit den Ergebnissen der LC-UV/MS Analyse konnte die Auswahl auf einige wenige Abbauprodukte begrenzt werden. Da es sich dabei um Isomere handelte, gelang die Identifizierung letztendlich erst durch die Synthese der in Frage kommenden Stoffe. Mithilfe der Synthese der Referenzsubstanzen konnte eine HPLC-UV Methode entwickelt, optimiert und nach den ICH Q2(R1) Richtlinien validiert werden, die eine Quantifizierung der Substanzen in reinen Trp-, und in handelsüblichen parenteralen Aminosäurelösungen ermöglicht. Für die validierte Methode wurde als stationäre Phase eine herkömmliche C18- Säule verwendet. Zu Vergleichszwecken wurde eine Methode auf einer Pentafluorophenyl (PFP)-Säule entwickelt und optimiert (Method D 1 und D 2), sowie zwei RP-Methoden mit zwei analogen Ionen-Paar-Reagenzien (Method B und C). Verglichen und beurteilt wurden dabei die Trennleistungen, Analysendauer, Reproduzierbarkeit und die praktische Anwendbarkeit der jeweiligen Methoden. Die besten Ergebnisse wurden aber mittels der traditionellen RP-HPLC erreicht. Die Ergebnisse könnten für die Herstellung, Lagerung und Beurteilung von Trp-haltigen Lösungen durchaus relevant sein. Eine strenge Kontrolle der Sauerstoffwerte sowie ein kontinuierlicher Lichtschutz während und nach der Verarbeitung sind unverzichtbar. Die Ergebnisse erlauben außerdem ein gezieltes Screening nach Abbauprodukten, bzw. „Markern“. Die Erstellung von Beurteilungen, wie es z.B in den ICH Q3B(R2) Richtlinien gefordert ist, wird erleichtert, da die Identität bestimmt wurde und eine validierte Quantifizierungsmethode entwickelt wurde. Die Methode könnte für industrielle Zwecke noch weiter optimiert werden, indem z.B. eine UHPLC entwickelt wird oder sensiblere Detektoren, wie z.B. ein ToF- Massendetektor, verwendet werden. Letztendlich sollte allerdings von der Arzneibuchmethode abgegrenzt werden, die Verunreinigungen aus dem Trp-Herstellungsprozess erfasst (1,1´ Ethyliden(bis)Trp). Die hier entwickelte Methode erfasst die Abbauprodukte von Trp in reinen Trp und in Trp-haltigen Aminosäurelösungen, die typischerweise durch Fehler bei der Herstellung oder den Autoklavierprozess hervorgerufen werden können.
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Analytische und Effektor-Studien von Catechinen / Analytical and Effector-Studies of Catechines

Locher, Sanja January 2011 (has links) (PDF)
Catechine gehören als Flavan-3-ole zur Gruppe der Polyphenole. Aufgrund deren vielfältiger positiver Effekte auf den menschlichen Organismus nehmen sie in der Ernährungsforschung einen hohen Stellenwert ein. Dabei hat man bei den Flavan-3-olen meist nur die in der Natur vorherrschenden Isomere (+)-Catechin und (-)-Epicatechin untersucht, doch auch (-)-Catechin und (+)-Epicatechin sind Naturstoffe. Letztere findet man z.B. in Guarana oder in verarbeiteten Lebensmitteln, wie z.B. Kakao- und Kakaoerzeugnissen. Sie entstehen durch Epimerisierung unter den technologischen Bedingungen beim Rösten der Kakaobohnen und der Alkalisierung der Kakaomasse. Bei der Kakao-Verarbeitung werden ferner auch Catechin-C-Glykoside gebildet. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden Stabilitätsstudien mit (+)-Catechin bei unterschiedlichen pH-Werten und Temperaturen durchgeführt. Der zweite Teil dieser Arbeit umfasst Untersuchungen von Catechin-Isomeren und zwei Catechin-C-Glykosiden auf ihren Einfluß auf die Lipoxygenase (LOX)- und Xanthinoxidase (XOD)-Aktivität. Für die Catechin-C-Glykosidbildung ist von uns eine neue Vorstellung zu deren Entstehungsmechanismus im Laufe der Lebensmittelverarbeitung entwickelt worden. Abschließend wurden anhand von Modelling-Studien die Effekte auf die Enzymsysteme erklärt. / As flavan-3-ols, catechins belong to the group of polyphenols. Due to their manifold positive effects on the human organism, catechins are of important significance in food research. Although only the two most abundant isomers in nature, (+)-catechin and (-)-epicatechin, have been studied in most cases; however, (-)-catechin and (+)-epi-catechin occur in nature as well. The latter are found i.e. in guarana or in processed food, as cacao and cacao products as the result of epimerization due to technological processing, i.e. while roasting the cocoa beans and alkalisation of the cacao mass. Catechin-C-glycosides are also formed during cacao processing. In the first part of this thesis stability studies with (+)-catechin at different pH values and temperatures were carried out. The second part of this work comprises analysis of catechin isomers and two catechin-C-glycosides on their influence on lipoxygenase (LOX)- and xanthinoxidase (XOD)-activity. For the building mechanism of catechin-C-glycosides during food processing a new hypothesis was developed. Finally the effects on enzyme systems were explained by means of modelling studies.
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Die Ladyzhenskaya-Konstante in der numerischen Behandlung von Strömungsproblemen / Ladyzhenskaya's Constant in the Numerical Treatment of Fluid Flow Problems

Keßler, Manuel January 2000 (has links) (PDF)
Charakteristisch für die Lösbarkeit von elliptischen partiellen Differentialgleichungssystemen mit Nebenbedingungen ist das Auftreten einer inf-sup-Bedingung. Im prototypischen Fall der Stokes-Gleichungen ist diese auch als Ladyzhenskaya-Bedingung bekannt. Die Gültigkeit dieser Bedingung, bzw. die Existenz der zugehörigen Konstante ist eine Eigenschaft des Gebietes, innerhalb dessen die Differentialgleichung gelöst werden soll. Während die Existenz schon die Lösbarkeit garantiert, ist beispielsweise für Fehleraussagen bei der numerischen Approximation auch die Größe der Konstanten sehr wichtig. Insbesondere auch deshalb, weil eine ähnliche inf-sup-Bedingung auch bei der Diskretisierung mittel Finiter-Elemente-Methoden auftaucht, die hier Babuska-Brezzi-Bedingung heißt. Die Arbeit befaßt sich auf der einen Seite mit einer analytischen Abschätzung der Ladyzhenskaya-Konstante für verschiedene Gebiete, wobei Äquivalenzen mit verwandten Problemen aus der komplexen Analysis (Friedrichs-Ungleichung) und der Strukturmechanik (Kornsche Ungleichung) benutzt werden. Ein weiterer Teil befaßt sich mit dem Zusammenhang zwischen kontinuierlicher Ladyzhenskaya- Konstante und diskreter Babuska-Brezzi-Konstante. Die dabei gefundenen Ergebnisse werden mit Hilfe eines dazu entwickelten leistungsfähigen Finite-Elemente-Programmsystems numerisch verifiziert. Damit können erstmals genaue Abschätzungen der Konstanten in zwei und drei Dimensionen gefunden werden. Aufbauend auf diesen Resultaten wird ein schneller Lösungsalgorithmus für die Stokes-Gleichungen vorgeschlagen und anhand von problematischen Gebieten dessen Überlegenheit gegenüber klassischen Verfahren wie beispielsweise der Uzawa-Iteration demonstriert. Während selbst bei einfachen Geometrien eine Konvergenzbeschleunigung um einen Faktor 5 erwartet werden kann, sind in kritischen Fällen Faktoren bis zu 1000 möglich. / Characteristic for the existence and uniqueness of solutions of elliptic partial differential equation systems with constraints is the occurence of an inf-sup condition. For the typical example of Stokes's equations this is known as Ladyzhenskaya's condition. The validity of this condition or the existence of the corresponding constant is a property of the solution domain under consideration. While simple existence is sufficient for existence and uniqueness of a solution, the size of the constant is also of great interest, for example for error estimation of numerical approximations. An equivalent inf-sup condition is known for finite element discretisations of Stokes's equations. In this context it is called Babuska-Brezzi condition. This thesis is partly concerned with analytical estimates for the size of Ladyzhenskaya's constant. Since the problem is equivalent with another one from complex analysis (Friedrichs's inequality) and one from structural mechanics (Korn's equation), simpler techniques valid for those equations are used for the analysis of the present case. Another topic is the correspondence between the continous condition of Ladyzhenskaya and the discrete one of Babuska-Brezzi. The analytical findings are numerically verified by computations with a specially developed finite element system. For the first time precise estimates for the constants in two and three dimensions may be found. Using these results a fast solution algorithm for Stokes's equations is proposed. On some problematic domains it is demonstrated that the new algorithm is far superior to classic algorithms like Uzawa's iteration. While for simple geometries convergence is sped up by a factor of 5, in critical situations even a 1000 times faster convergence is possible.
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Untersuchung der Anregungseigenschaften eines Gasfreistrahls auf die Oberflächenwellen eines koaxialen Flüssigkeitsstrahls

Glathe, Andreas 08 December 2009 (has links) (PDF)
Gegenstand der Dissertation ist die Untersuchung der Stabilität von Oberflächenwellen auf einem Flüssigkeitsstrahl bei Anregung durch einen äußeren Gasstrahl.

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