La stimulation cérébrale profonde (DBS) du gyrus cingulaire subgénual est actuellement en coursd'évaluation comme nouvelle cible thérapeutique chez les patients souffrant de dépression majeure.Afin de caractériser les mécanismes sous-jacents l'action de la DBS, et plus particulièrement, lapossible implication du système glial, les effets de la stimulation du cortex préfrontal infralimbique surplusieurs marqueurs précliniques de la réponse antidépressive ont été évalués chez le rat. Ce travailde thèse, en utilisant des approches électrophysiologiques, immunohistochimiques etcomportementales, montre que la DBS aigue (130 Hz, 150 μA) induit des comportements pseudoantidépresseurs(évalués dans le test de nage forcée) qui sont associés à une augmentation del'activité des neurones 5-HT du raphé dorsal et de la neurogenèse du gyrus denté. De plus, la DBSaigue est capable de renverser les effets du stress sur la métaplasticité synaptique hippocampique.Par ailleurs, la DBS à plus faible intensité (20 μA, 130 Hz) induit des effets pro-cognitifs, i.e. unefacilitation de la plasticité synaptique au sein de l'hippocampe dorsal et une amélioration desperformances mnésiques des rats dans le test de reconnaissance d'objet. De façon importante, ceseffets neurobiologiques sont prévenus par une lésion pharmacologique gliale avec la gliotoxine Lalpha-aminoadipic acid. Ensemble, nos données in vitro et in vivo soulignent pour la première fois lerôle crucial des astrocytes dans les mécanismes d'action de la DBS. Cette étude propose donc quel'intégrité du système glial au niveau le site de stimulation est un pré-requis majeur afin d'optimiserl'efficacité de la DBS

La stimulation cérébrale profonde (DBS) du gyrus cingulaire subgénual est actuellement en coursd’évaluation comme nouvelle cible thérapeutique chez les patients souffrant de dépression majeure.Afin de caractériser les mécanismes sous-jacents l’action de la DBS, et plus particulièrement, lapossible implication du système glial, les effets de la stimulation du cortex préfrontal infralimbique surplusieurs marqueurs précliniques de la réponse antidépressive ont été évalués chez le rat. Ce travailde thèse, en utilisant des approches électrophysiologiques, immunohistochimiques etcomportementales, montre que la DBS aigue (130 Hz, 150 μA) induit des comportements pseudoantidépresseurs(évalués dans le test de nage forcée) qui sont associés à une augmentation del’activité des neurones 5-HT du raphé dorsal et de la neurogenèse du gyrus denté. De plus, la DBSaigue est capable de renverser les effets du stress sur la métaplasticité synaptique hippocampique.Par ailleurs, la DBS à plus faible intensité (20 μA, 130 Hz) induit des effets pro-cognitifs, i.e. unefacilitation de la plasticité synaptique au sein de l’hippocampe dorsal et une amélioration desperformances mnésiques des rats dans le test de reconnaissance d’objet. De façon importante, ceseffets neurobiologiques sont prévenus par une lésion pharmacologique gliale avec la gliotoxine Lalpha-aminoadipic acid. Ensemble, nos données in vitro et in vivo soulignent pour la première fois lerôle crucial des astrocytes dans les mécanismes d’action de la DBS. Cette étude propose donc quel’intégrité du système glial au niveau le site de stimulation est un pré-requis majeur afin d’optimiserl’efficacité de la DBS / Deep brain stimulation (DBS) of the cingulated gyrus 25 is currently evaluated as a new therapy inpatients with treatment-resistant major depressive disorder. The effects of infralimbic prefrontal cortexDBS on several pre-clinical markers of the antidepressant-like response were assessed in rats toinvestigate the mechanisms underlying DBS action, and particularly, the putative involvement of glialsystem. The present study, using electrophysiological, immunohistochemical and behavioralapproaches, shows that acute DBS (130 Hz, 150 μA) induced an antidepressant-like behavior(evaluated in the forced-swim test) that was associated with an increase of dorsal raphe 5-HTneuronal activity and of dentate gyrus neurogenesis. Moreover, acute DBS was able to reverse theeffects of stress on hippocampal synaptic metaplasticity. Besides, DBS at lower intensity (20 μA, 130Hz) induced pro-cognitive effects, i.e. facilitated the hippocampal synaptic metaplasticity and improvedlearning performance in the novel object recognition task. Importantly, these neurobiological effects ofDBS were prevented by local pharmacological glial lesions with the L-alpha-aminoadipic acid gliotoxin.Taken together, our in and ex vivo findings highlights for the first time the crucial role of glial cells inthe mechanism of action of DBS. The present study, therefore, proposes that an unaltered glial systemwithin stimulation areas may constitute a major prerequisite to optimize DBS efficacy

Il est bien établi que le cervelet joue un rôle déterminant sur le plan de la coordination motrice et de la préparation du mouvement. Ces rôles nécessitent impérativement une collaboration étroite entre le cervelet et le cortex moteur. La nature de ces interactions demeure mal comprise. Au cours des travaux expérimentaux présentés ici, nous nous sommes intéressés aux interactions entre le cervelet et le cortex moteur chez le rat Wistar en vue de mieux cerner les relations entre le cervelet et le cortex moteur. La mise en lumière de ces mécanismes pourrait avoir un impact sur la compréhension des fonctions du cervelet et la prise en charge des patients présentant une atteinte cérébelleuse. Dans un premier travail, nous avons étudié les interactions entre le noyau interposé du cervelet et l’excitabilité de la moelle épinière. Les effets de l’administration de tétrodotoxine (TTX, bloqueur des canaux sodiques) sur le recrutement du réflexe H ont été investigués. L’administration intranucléaire de TTX a altéré la courbe de recrutement du réflexe H sans en affecter le seuil ou l’amplitude maximale (rapport H max/M max inchangé avant et après l’administration de TTX). L’amplitude des ondes F était déprimée, avec une persistance de ces ondes diminuée et des rapports F moyen/M moyen réduits. Nous avons observé que la stimulation répétitive concomitante du nerf sciatique corrige la dépression de la courbe de recrutement du réflexe H, sans agir sur la dépression de l’onde F. Ces premiers résultats (1) ont montré que les canaux sodium sensibles à la TTX au niveau des noyaux interposés du cervelet modulent le recrutement du réflexe H, et (2) ont révélé l’existence d’une interaction entre les canaux sodium sensibles à la TTX au niveau des noyaux interposés du cervelet et l’activité afférente répétitive, ce qui n’était pas décrit jusqu’à présent. Nous avons ensuite analysé le rôle du cervelet sur la modulation des efférences corticomotrices lors d’une stimulation électrique répétitive du nerf sciatique chez le rat. Des travaux antérieurs ont en effet montré qu’une stimulation somatosensitive soutenue induit une augmentation de l'intensité de la réponse du cortex moteur de rongeurs par un mécanisme de plasticité à court terme. Jusqu'à présent, il a été considéré que l'augmentation de l’intensité des efférences motrices après la stimulation de nerf périphérique correspond à une plasticité dépendante uniquement du cortex sensorimoteur. Un total de 6 groupes de rats a été investigué. Nous avons analysé la réponse évoquée par la stimulation électrique du cortex moteur droit avant (condition basale) et après la stimulation électrique périphérique du nerf sciatique gauche chez des rats contrôles ne présentant aucune lésion cérébelleuse (pas d’intervention cérébelleuse) et chez des rats recevant une infusion d’une solution de Ringer via une sonde de microdialyse implantée dans les noyaux cérébelleux gauches. De plus, nous avons examiné les effets de (1) l'administration d'éthanol (20 mmol/L) dans les noyaux cérébelleux gauches; (2) l'administration de TTX dans les noyaux cérébelleux <p><p>gauches; (3) la stimulation électrique par stimulation cérébelleuse profonde (stimulation des noyaux interposés) sur le côté gauche; et (4) la stimulation électrique des noyaux cérébelleux du côté controlatéral. Pour la stimulation périphérique, tous les animaux ont reçu 1 heure de stimulation électrique. Les trains de stimulation ont consisté en cinq stimuli (durée de 1 stimulus: 1 ms) à une fréquence de 10 Hz. Pendant la stimulation du cortex moteur, les amplitudes pic-à-pic des réponses du muscle gastrocnémien gauche ont été analysées. Le seuil moteur (motor threshold :MT) a été défini comme l'intensité la plus basse induisant au moins 5 réponses avec une amplitude >20 µV sur 10 réponses évoquées. L'intensité utilisée était à 130 % du seuil moteur (130 % de MT). Dans la condition basale (avant la stimulation répétitive), les amplitudes des réponses motrices sont similaires dans les six groupes de rats. Chez les rats sans intervention cérébelleuse, la stimulation électrique périphérique a été associée à une augmentation significative de l’amplitude des réponses corticomotrices par rapport à la condition basale. Chez les rats avec infusion de Ringer, les réponses motrices ont augmenté de manière similaire par rapport à la condition basale. L'administration d'éthanol dans le cervelet a empêché la majoration de la réponse ipsilatérale. La même observation a été faite après l'infusion de TTX et après la stimulation électrique des noyaux cérébelleux du côté gauche. Cependant, la stimulation électrique des noyaux cérébelleux du côté droit n'a pas détérioré la modulation des efférences corticomotrices associée à la stimulation répétitive du nerf sciatique. Nous avons ensuite analysé les effets de l’hémicérébellectomie sur la modulation des activités des efférences du cortex moteur associée à la stimulation électrique répétitive du nerf sciatique chez le rat. L’hémicérébellectomie constitue un modèle de lésion aigüe étendue du cervelet. L’hémicérébellectomie a bloqué la majoration de la réponse corticomotrice, confirmant que le cervelet est un acteur-clé de cette forme de plasticité à court terme. Nous avons examiné les réflexes cutanéomusculaires au niveau du muscle plantaire des rats (1) en réponse à la stimulation cutanée isolée, et (2) en réponse à une association de stimuli cutanés avec des trains de stimuli de haute fréquence appliqués sur le cortex moteur controlatéral, avant et après la stimulation répétitive périphérique. Après une période de stimulation répétitive périphérique, l’amplitude des réponses cutanéomusculaires augmente lorsque des trains de stimulation de haute fréquence sont appliqués au niveau du cortex moteur controlatéral. Les réponses cutanéomusculaires ont aussi été examinées avec le même paradigme après hémicérébellectomie. Nous avons observé que la majoration de l’amplitude des réponses cutanéomusculaires associée aux trains de stimulation de haute fréquence après la période de stimulation répétitive périphérique a été bloquée par l’hémicérébellectomie. Nos résultats suggèrent donc que les voies passant par le cervelet sont impliquées dans le calibrage des réponses cutanéomusculaires et qu’une lésion cérébelleuse aigüe étendue altère cette fonction cérébelleuse. <p><p>Dans un travail suivant, nous avons analysé les effets de la stimulation répétitive à basse fréquence du cortex moteur (LFRSM1) (1) sur l'inhibition interhémisphérique (IHI), et (2) sur la modulation des réponses cutanéomusculaires chez des rats présentant une ablation de l’hémicervelet gauche. L’IHI a été évaluée par la méthode des stimulations pairées (technique de conditionnement), en utilisant un stimulus de conditionnement (CS) à M1 suivi par un stimulus test (TS) controlatéral. Nous avons mis en évidence que les LFRSM1 ont réduit l’IHI. La combinaison de LFRSM1 avec une stimulation répétitive périphérique a augmenté significativement l’amplitude des réponses cutanéomusculaires évoquées ipsilatéralement à l’ablation de l'hémicervelet. L'augmentation de l'intensité de la réponse cutanéomusculaire était corrélée à la réduction de l’IHI. Cependant, l’excitabilité du pool des motoneurones de la corne antérieure, évaluée par l’onde F, est restée inchangée. La conjonction des LFRSM1 avec la stimulation répétitive périphérique peut donc être utilisée pour rétablir la capacité du cortex moteur de moduler l'intensité des réponses cutanéomusculaires en cas de vaste lésion cérébelleuse unilatérale. Cette étude souligne pour la première fois le rôle potentiel des voies transcalleuses dans les déficits de la modulation corticomotrice des réponses cutanéomusculaires controlatérales à la lésion cérébelleuse aiguë étendue. Nous avons ensuite étudié les effets des stimulations électriques prémotrices de basse et de haute fréquence sur les réponses corticomotrices conditionnées, sur la facilitation intra-corticale (ICF) et sur l’excitabilité spinale chez des rats hémicérébellectomisés du côté gauche. Des trains de stimulations ont été appliqués dans la région préfrontale rFR2 (équivalente des aires prémotrices et motrices supplémentaires chez les primates) à une fréquence de 1 Hz (stimulation de basse fréquence: LFS) ou de 20 Hz (stimulation de haute fréquence: HFS). Des stimuli tests sur le cortex moteur ont été précédés par des stimuli conditionnant sur le nerf sciatique controlatéral (2 intervalles inter-stimuli – ISI- ont été étudiés: 5 ms et 45 ms): (A) à un ISI de 5 ms, le conditionnement augmente les amplitudes des potentiels évoqués moteurs au niveau du cortex moteur gauche. Cette facilitation afférente est majorée si elle est précédée par des trains de stimulation appliqués sur l’aire rFR2 ipsilatérale, et la stimulation HFS a un effet plus important que la stimulation LFS. La facilitation est plus faible au niveau du cortex moteur droit, aussi bien pour la stimulation LFS que pour la stimulation HFS, (B) à un ISI de 45 ms, les potentiels moteurs conditionnés sont déprimés en comparaison aux réponses non conditionnées (mécanisme d’inhibition afférente). Après une stimulation LFS, le degré d’inhibition est inchangé. Au niveau basal, l’inhibition est majorée au niveau du cortex moteur droit. De manière intéressante, l’inhibition afférente diminue significativement à la suite de la stimulation HFS, (C) l’ICF est déprimée au niveau du cortex moteur droit, mais est sensible à la stimulation LFS et HFS. Ces résultats (1) confirment la majoration de l’inhibition au niveau du cortex moteur controlatéral à l’ablation de <p><p>l’hémicervelet, (2) démontrent pour la première fois que le cervelet est nécessaire pour la modulation fine des amplitudes des réponses corticomotrices consécutives à la stimulation nerveuse périphérique, (3) montrent que l’application de stimulation LFS ou HFS ne modifie pas les anomalies de l’excitabilité du cortex moteur pour des ISI courts, et (4) suggèrent que pour des ISI longs, la stimulation HFS pourrait avoir des propriétés intéressantes pour la modulation de l’inhibition afférente en cas de lésion cérébelleuse étendue. Etant donné que le cervelet apparaît comme un modulateur-clé de l'activité du cortex moteur, permettant la maintenance et la modulation fine des décharges du cortex moteur, et qu’un des défauts élémentaires associés aux lésions cérébelleuses aiguës est une excitabilité réduite du cortex moteur controlatéral, nous avons évalué les effets des trains de stimulation anodale transcraniale directe (tDCS), qui produisent des changements (polarité-dépendant) des potentiels de membrane, chez des rats hémicérébellectomisés. Les trains de tDCS ont contrecarré les altérations de l’excitabilité corticomotrice controlatérale à l'ablation de l’hémicervelet. Toutefois, tant la dépression du réflexe H, que la dépression de l’onde F, sont restées inchangées avec la tDCS. Les réflexes cutanéomusculaires sont aussi restés inchangés. Les trains de tDCS ont antagonisé l’hypoexcitabilité corticomotrice induite par la stimulation à haute fréquence du noyau interposé. Nos résultats montrent que les trains de tDCS ont la capacité de moduler l’excitabilité du cortex moteur après dysfonction aigüe du cervelet. En particulier, en plaçant le cortex moteur à un niveau approprié d’excitabilité, les trains de tDCS pourraient permettre au cortex moteur de devenir plus réactif aux procédures d’apprentissage ou d’entraînement. Ceci a un potentiel clinique direct pour nos patients présentant une lésion cérébelleuse aigüe étendue. Nos travaux soulignent l’importance jouée par le cervelet dans la modulation des réponses corticomotrices chez le rat Wistar, tant pour le maintien d’un niveau approprié d’excitabilité que pour une réponse adéquate à des stimuli périphériques ou centraux. Nos résultats montrent pour la première fois que la tDCS pourrait constituer une technique de thérapie pour des patients cérébelleux présentant une dépression de l’excitabilité du cortex moteur. L’hypothèse que la tDCS pourrait contrecarrer l’hypoexcitabilité corticale chez le patient ataxique mérite d’être testée. Cette technique est peu invasive et commence à être utilisée chez l’homme.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Ce mémoire par article part de la question suivante: pouvons-nous utiliser des prothèses neurales afin d’activer artificiellement certain muscles dans le but d’accélérer la guérison et le réapprentissage du contrôle moteur après un AVC ou un traumatisme cervical ? Cette question touche plus de 15 millions de personnes chaque année à travers le monde, et est au coeur de la recherche de Numa Dancause et Marco Bonizzato, nos collaborateurs dans le département de Neuroscience de l’Université de Montréal. Il est maintenant possible d’implanter des électrodes à grande capacité dans le cortex dans le but d’acheminer des signaux électriques, mais encore difficile de prédire l’effet de stimulations sur le cerveau et le reste du corps. Cependant, des résultats préliminaires prometteurs sur des rats et singes démontrent qu’une récupération motrice non-négligeable est observée après stimulation de régions encore fonctionnelles du cortex moteur. Les difficultés rattachées à l’implémentation optimale de stimulation motocorticale consistent donc à trouver une de ces régions, ainsi qu’un protocole de stimulation efficace à la récupération. Bien que cette optimisation a été jusqu’à présent faite à la main, l’émergence d’implants capables de livrer des signaux sur plusieurs sites et avec plusieurs patrons spatio-temporels rendent l’exploration manuelle et exhaustive impossible. Une approche prometteuse afin d’automatiser et optimiser ce processus est d’utiliser un algorithme d’exploration bayésienne. Mon travail a été de déveloper et de raffiner ces techniques avec comme objectif de répondre aux deux questions scientifiques importantes suivantes: (1) comment évoquer des mouvements complexes en enchainant des microstimulations corticales ?, et (2) peuvent-elles avoir des effets plus significatifs que des stimulations simples sur la récupération motrice? Nous présentons dans l’article de ce mémoire notre approche hiérarchique utilisant des processus gaussiens pour exploiter les propriétés connues du cerveau afin d’accélérer la recherche, ainsi que nos premiers résultats répondant à la question 1. Nous laissons pour des travaux futur une réponse définitive à la deuxième question. / The idea for this thesis by article sprung from the following question: can we use neural prostheses to stimulate specific muscles in order to help recovery of motor control after stroke or cervical injury? This question is of crucial importance to 15 million people each year around the globe, and is at the heart of Numa Dancause and Marco Bonizzato’s research, our collaborators in the Neuroscience department at the University of Montreal. It is now possible to implant large capacity electrodes for electrical stimulation in cortex, but still difficult to predict their effect on the brain and the rest of the body. Nevertheless, preliminary but promising results on rats and monkeys have shown that a non-negligible motor recovery is obtained after stimulation of regions of motor cortex that are still functional. The difficulties related to optimal microcortical stimulation hence consist in finding both one of these regions, and a stimulation protocol with optimal recovery efficacy. This search has up to present day been performed by hand, but recent and upcoming large scale stimulation technologies permitting delivery of spatio-temporal signals are making such exhaustive searches impossible.A promising approach to automating and optimizing this discovery is the use of Bayesian optimization. My work has consisted in developing and refining such techniques with two scientific questions in mind: (1) how can we evoke complex movements by chaining cortical microstimulations?, and (2) can these outperform single channel stimulations in terms of recovery efficacy? We present in the main article of this thesis our hierarchical Bayesian optimization approach which uses gaussian processes to exploit known properties of the brain to speed up the search, as well as first results answering question 1. We leave to future work a definitive answer to the second question.

Les sensations en provenance de notre corps se combinent pour donner lieu à des perceptions extrêmement variées, pouvant aller de la brûlure douloureuse au toucher agréable. Ces deux types d'informations dites nociceptives et non nociceptive sont traitées au sein du système nerveux somatosensoriel. Dans ce travail de thèse, nous avons modélisé et caractérisé l'activité électrique du cortex operculo-insulaire au sein des réseaux somatosensoriels non-douloureux et nociceptif, grâce à des enregistrements non-invasifs chez l'Homme. La validité du modèle en réponse à un stimulus nociceptif a été évaluée par comparaison avec des enregistrements intra-corticaux réalisés chez des patients épileptiques. Nous avons ensuite utilisé ce modèle pour déterminer si la stimulation corticale non invasive classiquement utilisée pour soulager les douleurs neuropathiques (stimulation magnétique du cortex moteur) permettait de modifier les réponses nociceptives chez des participants sains. Nous avons montré que cette intervention n'est pas plus efficace qu'une stimulation factice (placebo) sur le plan du blocage nociceptif. Finalement, nous avons tenté de stimuler directement le cortex operculo-insulaire, par trois méthodes différentes : par stimulation électrique locale, intracrânienne et par stimulations non-invasives magnétique (rTMS) et électrique (tDCS). Dans l'ensemble, les travaux présentés ici montrent comment une approche non-invasive chez l'Homme permet de caractériser et de moduler l'activité du cortex operculo-insulaire, qui pourrait être une cible intéressante pour le traitement des douleurs réfractaires / The somatosensory system participates in both non-nociceptive and nociceptive information Processing. In this thesis work, we model and characterize the electrical activity of the operculo-insular cortex within non-painful and nociceptive networks, using non-invasive electrophysiological recordings in humans. Validity of the modeled response to a nociceptive stimulus was evaluated by comparing it to intra-cranial recordings in epileptic patients, revealing excellent concordance. We went on to use this model to determine whether a technique of non-invasive cortical stimulation currently used to relieve neuropathic pain (motor cortex magnetic stimulation) was able to modulate acute nociceptive processing in healthy participants. We show that this intervention is not more efficacious than placebo stimulation in blocking nociception. This raises questions regarding the mechanisms of action of this technique in patients, which might implicate a modulation of pain perception at a higher level of processing. Finally, we attempted to stimulate the operculo-insular cortex directly, using three different methods. Low-frequency intra-cortical stimulation in epileptic, transcranial magnetic stimulation (TMS) of the same region in healthy participants and multipolar transcranial electrical stimulation (tDCS).Altogether, the studies presented here show how a non-invasive approach in humans allows characterising and modulating the activity of the operculo-insular cortex. While this region might be an interesting target for future treatment of drug-resistant pain, its stimulation in patients would require further investigation of parameters and procedures