Les recherches sur la fatigue musculaire ont permis de mettre à jour l'implication de différentes altérations tout au long de la chaîne de commande motrice allant du cerveau jusqu'au muscle. Pourtant les mécanismes de régulation centraux et périphériques mis en jeu à l'exercice continuent de faire débat aujourd'hui. Ce travail de thèse a comme objectif d'évaluer de façon originale la fatigue à l'exercice musculaire et de chercher à mieux cerner les mécanismes sous-jacents propres à différentes situations physiologiques ou cliniques. Ce projet a été mené en plusieurs étapes : i) en prenant soin de valider tout d'abord notre outil d'évaluation la stimulation magnétique, en la comparant aux mesures obtenues par stimulation électrique classiquement utilisée pour l'évaluation de la fonction musculaire, ii) puis en évaluant de manière originale la cinétique de développement de la fatigue au cours d'un test à charge constante, cinétique beaucoup moins étudiée dans la littérature que la simple fatigue de fin d'effort, iii) enfin en s'intéressant aux applications cliniques de cet outil en recherchant d'une part les effets possibles de traitements médicamenteux sur la fatigabilité musculaire et d'autre part en étudiant les effets musculaires d'un programme de réentraînement chez des patients mucoviscidosiques. Nous avons ainsi confirmé la validité de l'utilisation de la stimulation magnétique dans l'évaluation de la fonction et de la fatigue neuromusculaires du quadriceps. Nous avons également pu décrire la cinétique de développement de la fatigue du quadriceps au cours d'un effort à charge constante sur ergocycle et démontrer le fait que la fatigue périphérique, plus particulièrement de basse fréquence, apparaissait tôt dès le début de l'exercice et pour l'essentiel dans la première moitié du temps d'exercice, alors que les indices de la fatigue centrale se révélaient en fin d'effort, proche de l'épuisement. Nous n'avons pas démontré d'effets ergogènes provoqués par l'inhalation aigue de ß2-mimétiques, ni d'effet sur le développement de la fatigue neuromusculaire, tant au niveau périphérique que central. L'étude clinique en cours pour laquelle nous avons réalisé une analyse intermédiaire visant à révéler les effets d'un programme d'électrostimulation sur le réentraînement à l'effort chez des patients mucoviscidosiques présentant une dysfonction pulmonaire sévère nous a permis de mesurer des bénéfices obtenus en terme de gain fonctionnel (force au niveau du quadriceps, hypertrophie musculaire) qui ne sont pourtant pas retranscrits en terme d'amélioration de la fonction respiratoire ou de la tolérance à l'effort. Pour conclure, ce travail de thèse a permis de mettre à jour les facteurs déterminants à prendre en compte dans l'évaluation de la fatigue. Les résultats obtenus montrent ainsi l'importance de considérer la cinétique de développement de la fatigue au cours de l'exercice et pas seulement les conséquences visibles à épuisement. D'autre part, ce travail a permis de prouver la validité de la stimulation magnétique, ses limites et les applications possibles au niveau de l'exploration physiologique de la fatigue dans la recherche clinique et le diagnostic précoce de certaines pathologies neuromusculaires.

Les mécanismes de neuroplasticité sont essentiels pour la mise en place et le renforcement des circuits neuronaux lors de périodes critiques du développement, et permettent au cerveau de s'adapter au cours des différentes étapes de la vie. Ces mécanismes varient avec l'âge, sont généralement plus difficile à activer chez l'adulte, et diminuent dans le cerveau âgé. La stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) est actuellement utilisée pour moduler l'excitabilité corticale et est décrite comme prometteuse dans le traitement de certains troubles neurologiques. La rTMS de faible intensité (LI-rTMS), ne déclenchant pas directement de potentiels d'action dans les neurones stimulés, a aussi montré des effets thérapeutiques, il est donc important de comprendre les effets biologiques de ces champs magnétiques d'intensités similaires à celles présentes dans les régions adjacentes à la région ciblée par la rTMS de haute intensité. Nous avons utilisé une stimulation magnétique focale de faible intensité (10 mT), ciblant le cervelet ainsi que la voie olivocérébelleuse chez la souris, afin d'aborder certaines de ces questions. Le cervelet est un modèle pertinent, en effet son développement, sa structure, son vieillissement et ses fonctions sont bien décrits, facilitant la détection d'éventuelles modifications dans cette région. Nous avons étudié les effets de LI-rTMS, in vivo ou in vitro, sur la morphologie neuronale, le comportement, et la plasticité post-lésionnelle. Dans une première étude nous avons montré que la LI-rTMS in vivo modifie les épines et la morphologie dendritique des cellules de Purkinje, ces modifications sont associées à une amélioration de la mémoire. / Neuroplasticity is essential for the establishment and strengthening of neural circuits during the critical period of development, and are required for the brain to adapt to its environment. The mechanisms of plasticity vary throughout life, are generally more difficult to induce in the adult brain, and decrease with advancing age. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) is commonly used to modulate cortical excitability and shows promise in the treatment of some neurological disorders. Low intensity magnetic stimulation (LI-rTMS), which does not directly elicit action potentials in the stimulated neurons, have also shown some therapeutic effects, and it is important to determine the biological mechanisms underlying the effects of these low intensity magnetic fields, such as would occur in the regions surrounding the central high-intensity focus of rTMS. We have used a focal low-intensity magnetic stimulation (10mT) to address some of these issues in the mouse cerebellum and olivocerebellar path. The cerebellum model is particularly useful as its development, structure, ageing and function are well described which allows us to easily detect eventual modifications. We assessed effects of in vivo or in vitro LI-rTMS on neuronal morphology, behavior, and post-lesion plasticity. We first showed that LI-rTMS treatment in vivo alters dendritic spines and dendritic morphology, in association with improved spatial memory. These effects were age dependent. To optimize stimulation parameters in order to induce post-lesion reinnervation we used our in vitro model of post-lesion repair to systematically investigate the effects of different LI-rTMS stimulation patterns and frequencies. We showed that the pattern of stimulation is critical for allowing repair, rather than the total number of stimulation pulses. Finally, we looked for potential underlying mechanisms participating in the effects of the LI-rTMS, using mouse mutants in vivo or in vitro. We found that the cryptochromes, which have magnetoreceptor properties, must be present for the response to magnetic stimulation to be transduced into biological effects. The ensemble of our results indicate that the effects of LI-rTMS depend upon the presence of magnetoreceptors, the stimulation protocol, and the age of the animal suggesting that future therapeutic strategies must be adapted to the neuronal context in each individual person.

Les aires cérébrales frontales et pariétales sont impliquées dans différents processus cognitifs importants pour la performance visuelle, tels que l'attention ou la conscience. Malgré les preuves existantes en faveur d'une implication de ces régions dans la cognition visuelle, leurs contributions dans le traitement de stimuli non masqués de faible contraste ainsi que l'activité spatio-temporelle sous-tendant ces contributions restent largement inexplorées, tout particulièrement en termes de causalité. Nous avons mené une exploration approfondie de ces contributions chez l'humain, en mettant l'accent sur la dynamique de l'activité neurale et les améliorations perceptives potentielles qui peuvent résulter de la manipulation non invasive de l'activité cérébrale. À cette fin, nous avons testé chez des sujets sains les effets d'impulsions simples ou de rafales courtes de stimulation magnétique transcrânienne (SMT) réelle versus fausse, délivrée sur le champ oculomoteur frontal ou le sillon intrapariétal avant la présentation d'un filtre de Gabor de faible contraste, sur la discrimination et la détection consciente de ce filtre de Gabor. Nos résultats montrent que chez l'humain, la distribution spatio-temporelle de l'activité frontale et pariétale joue un rôle causal dans la performance visuelle. Nos recherches contribuent à mieux comprendre les bases oscillatoires de la cognition visuelle et les comportements associés et à préparer le terrain pour le développement de nouvelles thérapies basées sur la manipulation non-invasive de l'activité cérébrale oscillatoire avec, pour objectif ultime, l'amélioration des pathologies neuropsychiatriques. / Frontal and parietal areas have been shown to subtend different cognitive processes such as attentional orienting, decision making and access to consciousness, with bearing on visual performance. In spite of prior evidence supporting an implication of those regions in visual cognition, their contributions to the processing of low-contrast unmasked stimuli and the characteristic spatiotemporal activity patterns underlying them remain to be fully explored and causation is lacking. We here addressed a thorough exploration of such contributions in humans, with an emphasis on the dynamics of neural activity and visual performance enhancements as probed by patterns of noninvasive manipulation of local brain oscillatory activity. To this end, we tested in healthy participants the effects of either single pulses or short bursts of active vs. sham transcranial magnetic stimulation (TMS), delivered to the frontal eye field (FEF) and the intraparietal sulcus (IPS) prior to the presentation of a lateralized low-contrast near-threshold Gabor stimulus, on the visual discrimination and conscious detection of such stimulus. Our findings contribute to better substantiate the oscillatory basis of visual cognition and its associated behaviors and to set the stage for the development of novel therapies based on noninvasive manipulation of dysfunctional brain oscillatory activity.

La douleur neuropathique est fréquente, invalidante et souvent difficile à traiter avec les médicaments dont nous disposons actuellement. Une meilleure compréhension de la physiopathologie de ces douleurs et le développement de nouvelles thérapeutiques sont nécessaires. La stimulation magnétique transcrânienne (TMS) est une technique permettant d’évaluer l’excitabilité corticale et de moduler la douleur et pourrait ainsi constituer une piste intéressante. La sclérose en plaques (SEP) engendre fréquemment des douleurs neuropathiques et constitue la pathologie sur laquelle s’est focalisé ce travail. L’objectif de ce dernier était tout d’abord de définir précisément les caractéristiques des douleurs dans la SEP, ensuite de tester chez des sujets sains de nouvelles fréquences de TMS répétitives (rTMS) pour tenter d’améliorer et de mieux comprendre les effets antalgiques de cette technique et enfin, de réaliser une étude thérapeutique de l’effet de la rTMS chez des patients présentant des douleurs neuropathiques centrales en rapport avec une SEP. Durant la première partie de ce travail, nous avons conduit une enquête postale adressée à 1300 patients SEP qui a permis de montrer que 51% des patients présentaient des douleurs aux caractéristiques neuropathiques, 46% des migraines et que ces deux symptômes n’étaient pas indépendants mais semblaient médiés par des mécanismes distincts. La seconde partie de ce travail a débuté par une revue de la littérature concernant les mécanismes d’action de la rTMS utilisée à visée antalgique. Nous avons ensuite réalisé une étude impliquant 14 sujets sains, qui a permis de montrer qu’une nouvelle fréquence de rTMS, la stimulation theta burst prolongée continue (pcTBS), permettait d’obtenir une antalgie au froid plus importante que la rTMS classique à 10Hz après stimulation du cortex moteur primaire (M1) gauche. Chez ces sujets sains, l’effet antalgique n’était pas lié à une modulation de l’excitabilité du cortex moteur primaire ou à une majoration de la modulation de la douleur induite par une stimulation conditionnante. La dernière partie du travail est en cours. Elle correspond à un essai contrôlé, randomisé, en double aveugle, impliquant 3 groupes parallèles (rTMS à 10Hz, pcTBS et rTMS placebo ciblant le M1 gauche). Soixante-six patients SEP présentant des douleurs neuropathiques réfractaires seront inclus (22 par groupe). Ils bénéficieront d’une séance de rTMS par jour durant cinq jours consécutifs et seront suivis durant un mois. Le critère principal de jugement porte sur la variation de la douleur entre la semaine précédant les rTMS et le huitième jour après la première rTMS. Des objectifs secondaires physiopathologiques (imagerie et excitabilité corticale) impliquent l’inclusion de 40 patients SEP ne présentant pas de douleur (STIMASEP, NCT02059096). / Neuropathic pain is common, debilitating and often difficult to treat with the drugs we currently have. A better understanding of the pathophysiology of these pains and the development of new therapeutics are needed. Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) is a technique for evaluating cortical excitability and modulating pain, and could be an interesting avenue. Multiple sclerosis (MS) frequently causes neuropathic pain and is the pathology on which this work has focused. The aim of the latter was first of all to precisely define the characteristics of pain in MS, then to test in healthy subjects new frequencies of repetitive TMS (rTMS) in an attempt to improve and better understand the analgesic effects of this technique and finally, to perform a therapeutic study of the effect of rTMS in patients with central neuropathic pain related to MS.During the first part of this work, we conducted a postal survey addressed to 1300 MS patients, which showed that 51% of patients had pain with neuropathic features, 46% of migraine headaches and that these two symptoms were not independent. but seemed to be mediated by distinct mechanisms.The second part of this work started with a review of the literature concerning the mechanisms of action of rTMS used for analgesic purposes. We then conducted a study involving 14 healthy subjects, which showed that a new frequency of rTMS, prolonged continuous theta-burst stimulation (pcTBS), made it possible to obtain a more important cold-pain treatment than the conventional 10 Hz rTMS. after stimulation of the left primary motor cortex (M1). In these healthy subjects, the analgesic effect was not related to a modulation of the excitability of the primary motor cortex or to an increase in the modulation of pain induced by conditioning stimulation.The last part of the work is in progress. It consists of a randomized, double-blind controlled trial involving 3 parallel groups (10 Hz rTMS, pcTBS and placebo rTMS targeting the left M1). Sixty-six MS patients with refractory neuropathic pain will be included (22 per group). They will receive one rTMS session per day for five consecutive days and will be followed for one month. The primary endpoint is variation in pain between the week prior to rTMS and the eighth day after the first rTMS. Secondary physiopathological objectives (imaging and cortical excitability) imply the inclusion of 40 MS patients presenting no pain (STIMASEP, NCT02059096).

L’aphasie est un symptôme fréquent après un AVC et a un impact majeur social, économique, médical et psychologique sur les patients. Des études récentes ont tenté avec peu de succès de rechercher des critères pronostiques cliniques précoces de récupération d’une aphasie. L’enjeu de cette possibilité de prédiction est un enjeu majeur clinique et scientifique et peut influencer la prise en charge ré-éducative décidée dès les premiers jours après l’AVC. De plus, l’étude clinico-physiologique de la récupération du langage permettrait de mieux comprendre les mécanismes de plasticité cérébrale mis en jeux. Tout d’abord, nous allons nous intéresser chez le sujet sain à l’implication du cortex moteur dans des tâches de perception, renforçant l’idée que cette structure anatomique jouerait un rôle plus étendu que celui auquel elle a été reléguée pendant de nombreuses années, puis nous allons explorer des facteurs prédictifs de la récupération de l’aphasie, les facteurs langagiers dans un premier temps et des facteurs électrophysiologiques, notamment via la TMS explorant l’intégrité du cortex moteur, et leur contribution dans la prédiction de la récupération. / Considering the high incidence of post-stroke aphasia and its significant social and economic impact, better understanding the mechanisms of language recovery in order to predict patient’s outcome and to optimize rehabilitation is a clinical and scientific challenge. Here we aimed to study whether the motor cortex is involved in speech and language perception, suggesting this structure could play a crucial role. Then, we investigated whether some language features could contribute to the prognosis of aphasia recovery. Finally, we investigated whether the anatomofunctional evaluation of the corticomotor pathway using TMS could improve the prediction of post stroke aphasia recovery.

La dynamique de culture de cellules peut être modifié lors de l'application de champs magnétiques fluctuants afin d’stimuler la prolifération et longévité de cellules mais sans affecter leur viabilité. Cela se fait avec les conditions expérimentales et paramètres optimales. Dans cette thèse je montre l’étude à différents types de cellules tels que l’Entamoeva histolitica et invadens, les lynphosites humains et l’HEK-293E pour obtenir quelques paramètres importants qui puissent nous permettre à mieux comprendre les effets subis par elles quand un champ magnétique est appliqué. L’objective de mon travail est d’étudier la culture de cellules et sa dynamique quand elle ressent un champ magnétique d’une certaine intensité, a une certaine fréquence, le nombre de fois d’application et les effets que le champ peut l’induire. Je considère aussi la concentration de fluides paramagnétiques dans le milieu de culture chargé d’amplifier l’effet de stimulation. Finalement, je parlerais de la conception d’une instrumentationcapable de pourvoir aux cellules les meilleures conditions de reproduction telle que la température, espace, distribution efficace du champ magnétique et sa forme de radiation. La conception d’une nouvelle instrumentation qui puisse tenir en compte des nouvelles variables est aussi traitée. Cette même instrumentation s’est révélée très robuste pour être aussi appliquée dans d’autres sujets d’étude biomédicale avec des faibles modifications. Son utilisation en diagnostique de dislocation de la hanche, la mesure de fréquences dans la région gastroesophagea pour étudier la dynamique du métabolisme. / This thesis has the objective to determine the effect produced by weak magnetic field stimulation on the following types of cell cultures: Entamoeba histolytica, Entamoeba invadens, human lymphocyte, and HEK- 293T.Changes in cell’sproliferation and longevity without affecting their viability are thus studied. We intend to understand the effect produced by the magnetic field and gadolinium in the different levels of cell organization (organelle, macro molecules, and chemical reactions).We are mainly interested in asserting the behavior of cells in a controlled manner, for example when applying oscillating magnetic fields at different frequencies and time intervals as well as the addition of certain concentrations of super-paramagnetic fluid in the growing medium. Here I present effects on the cell motility of Entamoeba invadens cell cultures and the change in the natural cell behavior, such as controlled agglutination, cell movement velocity, membrane structural form. I also present the effects and dynamic responses on the growth of Entamoeba cells by applying an oscillating magnetic field in specific audio frequencies such as 100 Hz, 800 Hz, 1500 Hz, and 2500Hz, at six minutes time periodic intervals.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / INTRODUCTION : Le syndrome d'abutement est une problématique qui touche plus 40% des personnes au courant de la vie. En clinique, les personnes souffrant d'un syndrome d'abutement présentent, entre autres, une altération du contrôle du trapèze supérieur et de la scapula lors de l'élévation de l'épaule. Toutefois, les mécanismes neurologiques qui sous-tendent ces altérations demeurent peu étudiés. MÉTHODOLOGIE : Quinze participants avec syndrome d'abutement et quinze participants contrôles en santé ont été recrutés. L'analyse de l'intégration des informations proprioceptives par la vibration tendineuse qui induit des illusions de mouvements, ainsi que l'excitabilité du cortex moteur primaire par la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) ont permis de collecter des données en lien avec le contrôle sensorimoteur de l'épaule. RÉSULTAT : Les résultats ont permis de constater une altération du traitement proprioceptif dans le groupe avec syndrome d'abutement. Les résultats avec la vibration tendineuse ont démontré une perception de la vitesse/amplitude plus lente (p = 0.035) du côté douloureux versus non-douloureux. Les données de la SMT furent limitées par des seuils moteurs au repos trop élevés, en particulier au sein du groupe avec syndrome d'abutement au niveau de l'hémisphère du côté de l'épaule douloureuse. CONCLUSION: Notre étude apporte de nouvelles évidences concernant l'intégrité du traitement des informations proprioceptives chez les personnes souffrant d'un syndrome d'abutement et encourage les prochaines recherches à déterminer de meilleures approches méthodologiques chez ce type de patients dans le but de collecter des données SMT sans en augmenter les symptômes douloureux. / BACKGROUND: The subacromial impingement syndrome (SIS) is among the most prevalent cause of shoulder pain and disability. Lacking sensorimotor control of the shoulder complex is likely contributing to subacromial impingement syndrome. To further understand neural mechanisms involved in these sensorimotor alterations, the present study tested the integrity of movement-processing and motor control networks in persons with subacromial impingement syndrome. METHODS: Fifteen participants with subacromial impingement syndrome and fifteen healthy counterparts were recruited. Proprioceptive processing was tested by tendon vibration (VIB) inducing kinesthetic illusions of shoulder abduction, and transcranial magnetic stimulation (TMS) to test corticospinal excitability for the control of shoulder. RESULTS: Participants in subacromial impingement syndrome and healthy groups had similar baseline characteristics, except for their level of shoulder pain and disability. They reported similar movement illusions in terms of clearness, direction and success rate. However, they were of significantly (p = 0.035) lower speed/amplitude on the painful side of participants with subacromial impingement syndrome versus the non-painful one. Collecting TMS data was challenged by the high motor thresholds, especially for the painful shoulder of SIS patients, that caused discomfort and fear of pain. CONCLUSION: Our study provided novel evidence on the integrity of proprioceptive coding in persons living with SIS and encourages future work to determine the best methodological procedures for increasing the relevance and success-rate of TMS in contexts of musculoskeletal disorders.

Introduction. Le trouble de stress post-traumatique (PTSD) est une condition psychiatrique sévère pouvant atteindre 8% de la population générale et 30% de la population militaire. Malgré l'existence de plusieurs traitements tels que la psychothérapie et la pharmacothérapie, les taux de rémission demeurent sous les 50%. Il est donc crucial de développer de nouveaux traitements. Desétudes de validation de concept utilisant la stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) ont rapporté des résultats prometteurs chez des patients avec PTSD. La stimulation dite intermittent theta burst (iTBS) est un nouveau paradigme de rTMS qui pourrait s’avérer plus efficace que la rTMS conventionnelle entres autres en raison de ses effets plus durables. Objectifs et hypothèses. Notre objectif était d’approfondir les connaissances sur les effets de la iTBS chez des patients avec PTSD. Pour ce faire, nous avons testé les effets de la iTBS sur des variables cliniques, cognitives et neurobiologiques chez des militaires avec PTSD. Notre hypothèse était que la iTBS active, comparativement à la iTBS placébo, en modulant des aspects neurobiologiques pertinents au PTSD, entraînerait également une diminution des symptômes associés à cette pathologie ainsi qu’une amélioration au niveau cognitif. Méthodologie Nous avons mené une étude randomisée en double aveugle et contrôlée par condition placébo, testant les effets de 5 jours consécutifs de iTBS, à raison d’une session par jour, administrée au même moment de la journée (entre 7h00 et 10h00) active ou placébo au niveau du cortex préfrontal dorsolatéral droit chez 28 patients militaires avec PTSD. Les mesures cliniques consistaient en des échelles standardisées auto-rapportées mesurant 1- les symptômes de PTSD ; 2- les symptômes d’anxiété ; 3- les symptômes de dépression ; et 4- la qualité de vie. Les mesures cognitives consistaient en deux tâches attentionnelles (Dot probe et Rapid serial visual presentation) évaluant le biais attentionnel envers des stimuli exprimant de la colère. Les mesures neurobiologiques consistaient en 1- la connectivité fonctionnelle telle que mesurée par imagerie par résonance magnétique fonctionnelle ; 2- les métabolites (NAA et GABA) tels que mesurés via spectroscopie par résonance magnétique ; et 3- le cortisol tel que mesuré à partir d’échantillons salivaires. Toutes ces mesures étaient prises avant et après la iTBS. Les mesures cliniques et de cortisol salivaire étaient également prises en suivi, soit 1 mois après la dernière session de la iTBS. Résultats La iTBS s’est avérée sécuritaire et bien tolérée par les patients avec PTSD. Nous n’avons rapporté aucune différence statistiquement significative quant aux symptômes de PTSD, de dépression et d’anxiété entre le groupe ayant reçu la iTBS active et le groupe ayant reçu la iTBS placébo. Nous avons toutefois rapporté une diminution significative de la sévérité des symptômes au fil du temps pour ces trois échelles cliniques chez nos deux groupes de iTBS. Nous avons rapporté une différence significative au niveau de la qualité de vie entre les deux groupes à différents moments pour chacun des groupes par rapport au temps de mesure. Nous n’avons rapporté aucun effet de la iTBS sur le biais attentionnel. Une augmentation significative de la connectivité entre le DLPFC droit et le mPFC ainsi que le noyau caudé a été observée chez les patients ayant reçu la iTBS active comparativement à ceux ayant reçu la iTBS placébo. En raison de la mauvaise qualité des données de spectroscopie, nous n’avons pas procédé aux analyses statistiques. Les patients ayant reçu la iTBS active présentaient une augmentation du niveau de cortisol salivaire comparativement aux patients ayant reçu la iTBS placébo. Conclusion Une diminution (non statistiquement significative) de la sévérité des symptômes de PTSD, d’anxiété et de dépression ainsi qu’une augmentation (statistiquement significative) de la qualité de vie a été observée chez les patients avec PTSD ayant reçu la iTBS active et placébo. La iTBS active semble moduler certains substrats neurobiologiques pertinents au PTSD tel que la connectivité fonctionnelle entre des régions clés de cette pathologie ainsi que la concentration de cortisol salivaire. D’autres études utilisant la iTBS avec des protocoles de stimulation sur une plus longue période de temps seront nécessaires afin de mieux déterminer le potentiel clinique de la iTBS comme traitement chez des patients avec PTSD / Introduction. Posttraumatic stress disorder (PTSD) is a psychiatric condition that occurs in 8% of the general population and up to 30% of the military population. Despite several existing treatments, such as psychotherapy and pharmacotherapy, responsiveness rates in PTSD remain below 50%. There is thus a need to develop novel therapeutic approaches. Randomized controlled trial studies have reported promising results using repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to alleviate PTSD symptom severity. An analogue technique to rTMS, intermittent theta burst stimulation (iTBS), is believed to produce longer lasting effects through long-term potentiation. Objectives and hypotheses Our general objective was to develop a greater understanding of the effects of iTBS in patients with PTSD. Therefore, we aimed at testing the safety, as well as the effects of active iTBS on clinical, cognitive and neurobiological variables in military personnel diagnosed with PTSD, compared to sham iTBS. Our hypothesis was that active iTBS, by modulating neurobiological aspects relevant in PTSD, would decrease symptom severity associated with PTSD, and induce cognitive improvements, compared to sham iTBS. Method This study was a two-arm, 1-month prospective, double blind, randomized, sham-controlled study. Twenty-eight military patients with PTSD received daily iTBS session applied over the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) for 5 consecutive days, at the same time of the day (between 7:00 and 10:00 am). We measured clinical symptoms using standardized questionnaires assessing 1- PTSD symptoms; 2- anxiety symptoms; 3- depression symptoms; and 4- quality of life. Cognitive measures consisted of 2 attentional tasks (Dot Probe and Rapid serial visual presentation) assessing attentional bias for stimuli expressing anger. Neurobiological measurements included resting state functional connectivity using magnetic resonance imaging and metabolites concentration (NAA et GABA), as well as cortisol levels using salivary samples, before and after the iTBS regimen. All these measures were taken before and after iTBS. Clinical and cortisol assessments were also taken at follow-up, one month after the last iTBS session. Results The iTBS was safe and well tolerated. There was no significant difference between active and sham iTBS on PTSD, anxiety and depression outcomes. However, symptom severity significantly decreased over time for patients from both iTBS conditions. There was a significant difference between iTBS groups on quality of life that varied across time points assessments. We did not report any effect on attentional bias. Statistical analyses were not performed on metabolites concentrations due to poor data quality. There was a significant increase in cortisol levels for patients who received active iTBS as compared to those who received sham iTBS. There was also a significant increase in functional connectivity between the right DLPFC, the mPFC and the right caudate nucleus in patients who received iTBS compared to those who received sham iTBS. Conclusion We reported a decrease (not statistically significant) in symptoms of PTSD, anxiety and depression, as well as an improvement (statistically significant) in quality of life for the group who received the active iTBS. Active iTBS also modulated neurobiological substrates relevant in PTSD, such as the functional connectivity between key regions involved in this pathology, as well as salivary cortisol concentration. Other iTBS studies with longer lasting protocol could help shed some light on its clinical efficacy in treating PTSD

La mémoire épisodique permet de se souvenir d’évènements dans leur contexte spatio-temporel. Les données issues de la neuroimagerie fonctionnelle ont mis en évidence que les régions préfrontales gauche et droite sont activées lors de l’encodage et de la récupération en mémoire épisodique, et ceci même lors de tâches mnésiques relativement simples. Sur la base de ces données, il est attendu que des patients présentant une atteinte frontale devraient présenter des déficits mnésiques. Or, de tels patients ont des performances déficitaires spécifiquement lors de tâches mnésiques complexes. Cette divergence quant à l’implication du cortex préfrontal pourrait s’expliquer par le fait que les activations obtenues à partir des techniques de neuroimagerie fonctionnelle sont le reflet de changements hémodynamiques : elles ne signifient pas que les régions activées soient essentielles au fonctionnement mnésique. La technique des Stimulations Magnétiques Transcrâniennes (SMT) permet de contourner certaines de ces limites et permet d’étudier, d’une manière sécuritaire, l’implication d’une région cérébrale donnée dans une fonction cognitive. Selon les paramètres de stimulations appliquées, il est possible d’interférer ou de faciliter les processus neuronaux d’une région donnée. Après une revue de la question et des principaux enjeux théoriques (Chapitre 1), l’objectif principal de la thèse, détaillé au Chapitre 2, était d’étudier le rôle des régions préfrontales dorsolatérales (CPFDL) en encodage et en récupération épisodique selon la nature verbale ou non-verbale du matériel à traiter et ce, à l’aide des effets inhibiteurs et facilitateurs que peuvent induire les SMT. Les bases neuronales de la mémoire épisodique ont donc été étudiées chez de jeunes adultes en santé dans le cadre de deux études originales, présentées aux Chapitres 3 et 4 de la thèse. En induisant des effets d’interférence avec les SMT, la première étude de la thèse a permis de démontrer le rôle essentiel des CPFDL gauche et droit lors de la mise en jeu des processus d’encodage et de récupération de matériel verbal et non-verbal. Les données d’une seconde étude, tablant sur les effets de facilitation des SMT, ont indiqué qu’il est possible d’améliorer le fonctionnement de la mémoire épisodique lorsque des SMT sont appliquées au niveau des CPFDL gauche et droit durant l’encodage ou la récupération. Les résultats des deux études de la thèse sont analysés à la lumière des données issues d’approches complémentaires lors du Chapitre 5. / Data from neuroimaging studies show right and left prefrontal cortex (PFC) activations during episodic encoding and retrieval. However, because functional neuroimaging findings rely on metabolic/hemodynamic indices, even if activations suggest that the activated areas are involved in a cognitive task; this does not necessarily mean that the activated regions are functionally crucial to episodic memory. Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a brain stimulation technique that can transiently and safely interfere with ongoing neuronal activity in a targeted region. Depending on the stimulation parameters, it is possible to interfere with, or facilitate, neuronal activity. The first chapter of this thesis reviews current and past literature about on the prefrontal regions and its relation to episodic memory and different technique. This review lays the ground for the main objective (detailed in Chapter 2): to study the critical role of the dorsolateral PFC (DLPFC) in episodic encoding and retrieval processes, according to the nature of the material (verbal or non-verbal). Two original empirical investigations are included in this thesis. The first article (Chapter 3) highlights how the left and right DLPFC are essential for the encoding and retrieval of verbal and non-verbal information. The second article (Chapter 4) uses the potential facilitation effect of TMS for augmenting memory efficiency in young and healthy adults and actually showed that it is possible to improve the efficiency in episodic memory with TMS. These studies contribute to a better understanding of the role of the DLPFCs in episodic memory and promote TMS as a safe and efficient way to study human memory. Results of both studies are discussed in Chapter 5 in the light of data from other approaches.

Titre de l'écran-titre (visionné le 12 avril 2024) / Cette thèse de doctorat s'intéresse aux effets bénéfiques de la neurostimulation non-invasive du système corticomoteur dans la maladie de Parkinson (MP), chez des patients (études cliniques) et des primates non-humains (études précliniques, modèle de la MP). La MP, caractérisée par la présence de symptômes moteurs et non-moteurs, résulte de la perte des neurones dopaminergiques nigrostriataux, ce qui altère les boucles des ganglions de la base avec le thalamus et le cortex, et entraîne une hypoactivation corticale. Le traitement pharmacologique le plus utilisé est la L-3,4-dihydroxy-phénylalanine (L-Dopa), qui présente des effets secondaires, notamment, le développement de mouvements anormaux involontaires appelés dyskinésies induites par la L-Dopa (LID). Ces LID résulteraient de la combinaison de la dégénérescence des neurones dopaminergiques et de l'absorption chronique de L-Dopa, entrainant une signalisation au sein de la boucle corticale-ganglions de la base-thalamo-corticale inappropriée et une hyperactivation corticale. La pharmacologie visant à réduire les LID est associée à d'autres effets secondaires invalidants. C'est pourquoi des approches non pharmacologiques sont étudiées, telles que la stimulation magnétique répétitive transcrânienne (rTMS) ou périphérique (rPMS des muscles) et la stimulation transcrânienne électrique par courant direct (tDCS). Toutes ces approches influencent la plasticité corticale et le contrôle moteur. Les rTMS et tDCS sont dites *top-down* et la rPMS est dite *bottom-up*, i.e., via les voies sensorielles lemniscales qui incluent les connexions thalamo-corticales. Les protocoles excitateurs tels que la stimulation à la fréquence thêta intermittente (iTBS) pour la rTMS et la tDCS anodique (a-tDCS), induisent une augmentation de l'excitabilité corticale et pourraient être utilisés, en l'absence de LID, pour activer le cortex moteur primaire (M1). Les protocoles inhibiteurs tels que la stimulation à la fréquence thêta continue (cTBS) pour la rTMS et la tDCS cathodique (c-tDCS) induisent une diminution de l'excitabilité corticale et permettraient, en présence de LID, de réduire l'hyperactivation du M1. L'objectif de cette thèse de doctorat était d'étudier l'effet de ces approches pour réduire les symptômes moteurs, non-moteurs et les LID, et explorer l'influence de ces techniques sur la plasticité du M1. Une revue de la littérature a permis de faire le point sur les connaissances concernant l'utilisation de la TBS et de la tDCS dans la MP, dont les résultats ont, entres autres, fait état de l'importance du statut pharmacologique dans les études de neurostimulation. Le premier chapitre de cette thèse porte sur une participante atteinte de la MP depuis dix ans, mais non-médicamentée, et sur les effets de iTBS par rTMS et rPMS sur les symptômes moteurs et la fonction au quotidien, sans l'interférence de la L-Dopa. Le protocole comprenait quatre combinaisons testant l'effet placebo, de rTMS + rPMS, de rTMS seule et rPMS seule. Les symptômes et la fonction motrice se sont améliorés au cours des quatre séances, accompagnés de changements de l'excitabilité de M1. Dans le second chapitre, l'étude d'un groupe de patients avec la MP et sous L-Dopa, évaluait l'effet de a-tDCS avec rPMS sur les symptômes et la fonction motrice. Trois protocoles, chacun administrés pendant cinq jours, testaient l'effet du placebo, de a-tDCS seule et de a-tDCS+rPMS. Les symptômes et la qualité de vie se sont améliorés accompagnés de variations neurophysiologiques de M1. Le troisième chapitre chez un modèle animal de la MP, explorait l'effet de trois protocoles sur les LID et les symptômes moteurs. Les protocoles étaient combinés avec véhicule ou L-Dopa. Le premier incluait deux séances de cTBS, le second, une séance de c-tDCS et le troisième, cinq séances de c-tDCS. Avec le véhicule, la cTBS a diminué les scores parkinsoniens comparativement au placebo ou le véhicule seul. Avec la L-Dopa, deux séances de cTBS ont diminué les LID sans affecter les effets antiparkinsoniens de la L-Dopa, une séance de c-tDCS n'a eu aucun effet et cinq séances de c-tDCS ont réduit brièvement les LID mais aussi la durée des effets de la L-Dopa. L'ensemble de ces résultats justifient d'autres études pour approfondir les connaissances et compléter l'exploration des effets de la neurostimulation non-invasive pour réduire les symptômes moteurs, non-moteurs et les LID, et supportent que les changements de M1 reflètent la plasticité cérébrale à l'origine de l'amélioration clinique même des années après le diagnostic initial. Les bénéfices cliniques rapportés encouragent le développement de traitements non pharmacologiques possibles à associer à la L-Dopa. / This doctoral thesis investigates the beneficial effects of non-invasive neurostimulation of the corticomotor system in Parkinson's disease (PD), in patients (clinical studies) and non-human primates (preclinical studies, PD model). PD, characterized by the presence of motor and non-motor symptoms, results from the loss of nigrostriatal dopaminergic neurons, which alters the loops of the basal ganglia with the thalamus and cortex, leading to cortical hypoactivation. The most widely used pharmacological treatment is L-3,4-dihydroxy-phenylalanine (L-Dopa), which has side effects including the development of involuntary abnormal movements known as L-Dopa-induced dyskinesias (LIDs). These LID are thought to result from a combination of degeneration of dopaminergic neurons and chronic L-Dopa intake, leading to inappropriate signaling within the cortical-basal ganglia -thalamo-cortical-loop and cortical hyperactivation. Pharmacology aimed at reducing LID is associated with other disabling side effects. This is why non-pharmacological approaches are being investigated, such as repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) or peripheral magnetic stimulation (rPMS of muscles) and transcranial direct current stimulation (tDCS). All these approaches influence cortical plasticity and motor control. rTMS and tDCS are said to be top-down, while rPMS is said to be bottom-up, i.e., via lemniscal sensory pathways that include thalamo-cortical connections. Excitatory protocols such as intermittent theta frequency stimulation (iTBS) for rTMS and anodic tDCS (a-tDCS), induce an increase in cortical excitability and could be used, in the absence of LID, to activate primary motor cortex (M1). Inhibitory protocols such as continuous theta frequency stimulation (cTBS) for rTMS and cathodic tDCS (c-tDCS) induce a decrease in cortical excitability and would, in the presence of LID, reduce M1 hyperactivation. The aim of this doctoral thesis was to study the effect of these approaches in reducing motor, non-motor and LID symptoms, and to explore the influence of these techniques on M1 plasticity. A review of the literature provided an update on what is known about the use of iTBS and tDCS in PD, the results of which, among other things, pointed to the importance of pharmacological status in neurostimulation studies. The first chapter of this thesis focuses on an unmedicated participant with ten years' PD, and the effects of iTBS via rTMS and rPMS on motor symptoms and day-to-day function, without the interference of L-Dopa. The protocol included four combinations testing the placebo effect, rTMS + rPMS, rTMS alone and rPMS alone. Symptoms and motor function improved over the four sessions, accompanied by changes in M1 excitability. In the second chapter, a study of a group of PD patients with L-Dopa assessed the effect of a-tDCS with rPMS on symptoms and motor function. Three protocols, each administered over five days, tested the effect of placebo, a-tDCS alone and a-tDCS+rPMS. Symptoms and quality of life improved, accompanied by neurophysiological changes in M1. The third chapter, in an animal model of PD, explored the effect of three protocols on LID and motor symptoms. These protocols were combined with vehicle or L-Dopa. The first included two sessions of cTBS, the second, one session of c-tDCS and the third, five sessions of c-tDCS. With vehicle, cTBS reduced parkinsonian scores compared with placebo or vehicle alone. With L-Dopa, two sessions of cTBS reduced LID without affecting the antiparkinsonian effects of L-Dopa, one session of c-tDCS had no effect and five sessions of c-tDCS briefly reduced LID but also the duration of L-Dopa's effects. Taken together, these findings warrant further studies to deepen knowledge and complete exploration of the effects of non-invasive neurostimulation in reducing motor, non-motor and LID symptoms, and support that M1 changes reflect the brain plasticity behind clinical improvement even years after initial diagnosis. The clinical benefits reported encourage the development of possible non-pharmacological treatments to be combined with L-Dopa.