Severas altera¸c~oes no metabolismo energ´etico, no consumo de glicose e na sinaliza¸c~ao de insulina cerebral est~ao presentes na doen¸ca de Alzheimer (DA). O modelo animal da DA obtido pela administra¸c~ao intracerebroventricular de estreptozotocina (STZ-icv) em ratos induz um estado de resist^encia `a insulina no c´erebro associado `a disfun¸c~oes colin´ergicas e a d´eficits cognitivos, tornando-o um dos poucos modelos experimentais da forma espor´adica da DA. Este trabalho tem como objetivo caracterizar, neste modelo, as disfun¸c~oes sin´apticas na via hipocampo - c´ortex pr´e-frontal medial (CA1-CPFm) e testar se o tratamento com nicotina ´e capaz de prevenir as disfun¸c~oes sin´apticas e reverter os preju´?zos cognitivos induzido pelo STZ-icv. Para isso, ratos Wistar receberam STZ e foram submetidos a 20 dias de tratamento com nicotina. Dois dias depois, foram realizados nos animais teste de campo aberto e de reconhecimento de objeto. Em seguida os animais foram anestesiados com uretana para que os registros eletrofisiol´ogicos fossem realizados. Um eletrodo foi utilizado para estimular CA1 com pulso pareado e potenciais de campo p´os-sin´apticos (fPSP1) e sua facilita¸c~ao (fPSP2) foram registradas por um eletrodo no CPFm. Ap´os 30 minutos de linha de base, uma estimula¸c~ao em alta frequ^encia foi aplicada para induzir a potencia¸c~ao de longa dura¸c~ao (LTP), seguido de mais quatro horas de registro. Outro grupo experimental foi realizado para avaliar o efeito de longo prazo da STZ-icv e do tratamento com nicotina. Neste grupo, testes comportamentais e eletrofisiol´ogicos foram realizados 60 dias ap´os o fim do tratamento. Independentemente do tempo, os resultados indicam que a STZ produziu uma redu¸c~ao na indu¸c~ao e na manuten¸c~ao da LTP, mas a facilita¸c~ao por pulso pareado (PPF = fPSP2 / fPSP1) mostra que a STZ prejudica a plasticidade pr´e-sin´aptica apenas a curto prazo. O tratamento com nicotina atenua a disfun¸c~ao na LTP induzida pela STZ. Al´em disso, apenas o tratamento de nicotina tamb´em ´e capaz de reduzir a plasticidade pr´e-sin´aptica no grupo controle dois dias ap´os o fim do tratamento. Estes resultados tamb´em est~ao associados com os dados comportamentais, uma vez que a nicotina reverteu os d´eficits de mem´oria de reconhecimento nos animais STZ mas manteve o comportamento explorat´orio reduzido. Sugerimos com isso que o sistema colin´ergico, que desempenha um papel importante em fun¸c~oes cognitivas e na LTP, est´a afetado nos animais injetados com STZ e o tratamento cr^onico com nicotina consegue reduzir os danos na plasticidade sin´aptica e comportamentais, induzidos pela STZ. / Severe abnormalities in brain glucose/energy metabolism and insulin signaling have been documented to play an important role in early stage of alzheimer disease (AD) pathology. Intracerebroventricular administration (icv) of streptozotocin (STZ) in rats can induce an insulin-resistant brain state associated with cholinergic dysfunctions and memory impairments, which make it a suitable experimental model of the sporadic form of AD. The present work aimed to extend the characterization of this model by probing synaptic plasticity dysfunctions in the medial prefrontal cortex (mPFC)- hippocampal (CA1) pathway and test if nicotine can prevent synaptic dysfunction and revert cognitive impairment induced by icv STZ. Here, Wistar rats received bilateral microinjection of STZ and were submitted to 20 days of nicotine treatment. After 2 days of withdrawing the subjects were submitted to open field and object recognition tests. After that, animals were anesthetized with urethane for electrophysiological tests. A twisted bipolar electrode was used to stimulate posterior-dorsal hippocampus (CA1/subiculum) with paired-pulse. Basal field post-synaptic potentials (fPSP1) and facilitated responses (fPSP2) were recorded by a monopolar electrode in the medial mPFC. After 30min of baseline, high frequency stimulation was applied to induce long-term potentiation (LTP) and additional four hours of electrophysiological recordings was performed. Another experimental group was performed to evaluate the long term effect of both icv STZ and nicotine treatment. In this group behavioral and electrophysiological tests were performed with 60 days after chronic treatment. Independently of time, our results indicate that STZ produced a significant decrease in the induction and maintenance of LTP, but paired pulse facilitation (PPF = fPSP2/fPSP1) shows that only the short-term pre-synaptic plasticity was impaired after STZ injection. The nicotine treatment attenuates the STZ-induced LTP dysfunction in the CA1-mPFC pathway. However, just the nicotine treatment (in control group) can reduce pre-synaptic plasticity two days after chronic treatment. These results are also associated with behavioral data, since nicotine treatment reversed the deficits in recognition memory of STZ animals but maintained the reduced exploratory behavior. We suggest that the brain cholinergic system, which plays a role in cognition function and LTP, is affected in STZ injected animals and chronic treatment with nicotine can attenuate the STZ-induced synaptic plasticity and behavioral dysfunctions.

Severas altera¸c~oes no metabolismo energ´etico, no consumo de glicose e na sinaliza¸c~ao de insulina cerebral est~ao presentes na doen¸ca de Alzheimer (DA). O modelo animal da DA obtido pela administra¸c~ao intracerebroventricular de estreptozotocina (STZ-icv) em ratos induz um estado de resist^encia `a insulina no c´erebro associado `a disfun¸c~oes colin´ergicas e a d´eficits cognitivos, tornando-o um dos poucos modelos experimentais da forma espor´adica da DA. Este trabalho tem como objetivo caracterizar, neste modelo, as disfun¸c~oes sin´apticas na via hipocampo - c´ortex pr´e-frontal medial (CA1-CPFm) e testar se o tratamento com nicotina ´e capaz de prevenir as disfun¸c~oes sin´apticas e reverter os preju´?zos cognitivos induzido pelo STZ-icv. Para isso, ratos Wistar receberam STZ e foram submetidos a 20 dias de tratamento com nicotina. Dois dias depois, foram realizados nos animais teste de campo aberto e de reconhecimento de objeto. Em seguida os animais foram anestesiados com uretana para que os registros eletrofisiol´ogicos fossem realizados. Um eletrodo foi utilizado para estimular CA1 com pulso pareado e potenciais de campo p´os-sin´apticos (fPSP1) e sua facilita¸c~ao (fPSP2) foram registradas por um eletrodo no CPFm. Ap´os 30 minutos de linha de base, uma estimula¸c~ao em alta frequ^encia foi aplicada para induzir a potencia¸c~ao de longa dura¸c~ao (LTP), seguido de mais quatro horas de registro. Outro grupo experimental foi realizado para avaliar o efeito de longo prazo da STZ-icv e do tratamento com nicotina. Neste grupo, testes comportamentais e eletrofisiol´ogicos foram realizados 60 dias ap´os o fim do tratamento. Independentemente do tempo, os resultados indicam que a STZ produziu uma redu¸c~ao na indu¸c~ao e na manuten¸c~ao da LTP, mas a facilita¸c~ao por pulso pareado (PPF = fPSP2 / fPSP1) mostra que a STZ prejudica a plasticidade pr´e-sin´aptica apenas a curto prazo. O tratamento com nicotina atenua a disfun¸c~ao na LTP induzida pela STZ. Al´em disso, apenas o tratamento de nicotina tamb´em ´e capaz de reduzir a plasticidade pr´e-sin´aptica no grupo controle dois dias ap´os o fim do tratamento. Estes resultados tamb´em est~ao associados com os dados comportamentais, uma vez que a nicotina reverteu os d´eficits de mem´oria de reconhecimento nos animais STZ mas manteve o comportamento explorat´orio reduzido. Sugerimos com isso que o sistema colin´ergico, que desempenha um papel importante em fun¸c~oes cognitivas e na LTP, est´a afetado nos animais injetados com STZ e o tratamento cr^onico com nicotina consegue reduzir os danos na plasticidade sin´aptica e comportamentais, induzidos pela STZ. / Severe abnormalities in brain glucose/energy metabolism and insulin signaling have been documented to play an important role in early stage of alzheimer disease (AD) pathology. Intracerebroventricular administration (icv) of streptozotocin (STZ) in rats can induce an insulin-resistant brain state associated with cholinergic dysfunctions and memory impairments, which make it a suitable experimental model of the sporadic form of AD. The present work aimed to extend the characterization of this model by probing synaptic plasticity dysfunctions in the medial prefrontal cortex (mPFC)- hippocampal (CA1) pathway and test if nicotine can prevent synaptic dysfunction and revert cognitive impairment induced by icv STZ. Here, Wistar rats received bilateral microinjection of STZ and were submitted to 20 days of nicotine treatment. After 2 days of withdrawing the subjects were submitted to open field and object recognition tests. After that, animals were anesthetized with urethane for electrophysiological tests. A twisted bipolar electrode was used to stimulate posterior-dorsal hippocampus (CA1/subiculum) with paired-pulse. Basal field post-synaptic potentials (fPSP1) and facilitated responses (fPSP2) were recorded by a monopolar electrode in the medial mPFC. After 30min of baseline, high frequency stimulation was applied to induce long-term potentiation (LTP) and additional four hours of electrophysiological recordings was performed. Another experimental group was performed to evaluate the long term effect of both icv STZ and nicotine treatment. In this group behavioral and electrophysiological tests were performed with 60 days after chronic treatment. Independently of time, our results indicate that STZ produced a significant decrease in the induction and maintenance of LTP, but paired pulse facilitation (PPF = fPSP2/fPSP1) shows that only the short-term pre-synaptic plasticity was impaired after STZ injection. The nicotine treatment attenuates the STZ-induced LTP dysfunction in the CA1-mPFC pathway. However, just the nicotine treatment (in control group) can reduce pre-synaptic plasticity two days after chronic treatment. These results are also associated with behavioral data, since nicotine treatment reversed the deficits in recognition memory of STZ animals but maintained the reduced exploratory behavior. We suggest that the brain cholinergic system, which plays a role in cognition function and LTP, is affected in STZ injected animals and chronic treatment with nicotine can attenuate the STZ-induced synaptic plasticity and behavioral dysfunctions.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’adiponectine (ApN) est une adipokine de 30 KDa produite abondamment par le tissu adipeux qui a été décrite pour la première fois en 1995. Dès lors qu’une corrélation inverse entre les taux circulants d’ApN et l’adiposité a été mise en évidence, de très nombreuses études ont été initiées pour chercher à établir un lien avec les pathologies liées au syndrome métabolique. Ainsi, chez les patients obèses et diabétiques, une perte de poids induite par un traitement médicamenteux ou un régime hypocalorique s’accompagne d’une augmentation des taux circulants d’ApN et d’une amélioration des paramètres biochimiques. Il ressort de ces études que des taux élevés d’ApN sont corrélés à une amélioration de la sensibilité à l’insuline, des paramètres lipidiques et une diminution du risque cardiovasculaire. Cependant, les mécanismes d’action conduisant à l’amélioration du métabolisme lipidique et glucidique restent encore mal connus. Au cours de cette étude, nous avons, dans un premier temps, cherché à déterminer les conséquences d’une variation de la masse grasse sur la production de l’ApN chez la souris. Pour cela, différentes stratégies nutritionnelles et pharmacologiques, conduisant à une fonte ou à une augmentation de la masse grasse, ont utilisées. Les résultats obtenus suggèrent que la production d’ApN n’est pas dépendante de la taille des adipocytes mais plutôt de leur état inflammatoire. Dans un second temps, grâce à un modèle d’explants de foie en culture, nous avons cherché à déterminer les effets directs de l’ApN sur le métabolisme lipidique du foie. Une première approche a consisté à tester les effets à long terme c’est à dire susceptibles de correspondre à des modifications d’expression génique et de synthèse protéique en incubant les explants pendant 21h dans un milieu de culture contenant de l’ApN en présence ou non d’insuline. Les résultats suggèrent que l’ApN accentue les effets de l’insuline, ce qui se traduit par une meilleure utilisation du glucose avec en contre partie une stimulation de la lipogenèse et une réduction de la ß-oxydation en présence d’insuline. De plus, l’ApN apparaît exercer un effet sur les voies de catabolisme des HDL. Par une seconde approche, nous avons testé les effets à court terme de l’ApN sur les capacités β-oxydatives en traitant les explants pendant 45 min. Dans ces conditions plus appropriées pour mettre en évidence l’activation des voies de régulation rapides, la présence d’ApN entraine une stimulation de la ß-oxydation qui s’accompagne d’une augmentation de la p- AMPK. En conclusion, ces résultats suggèrent que l’ApN exerce des effets directs sur le métabolisme hépatique du glucose compatible avec l’effet insulino-sensibilisateur observé in vivo. En revanche, les résultats ne permettent pas, à ce stade, d’établir une relation entre une induction par l’ApN de l’activité ß-oxydative des acides gras dans le foie et ces effets bénéfiques sur les paramètres lipidiques. / Adiponectin (ApN), a 30-kDa adipokine abundantly produced by adipose tissue has been described for the first time in 1995. Early findings demonstrating serum adiponectin levels are inversely correlated with obesity initiated intense investigation of the relationship between adiponectin and all symptoms of the metabolic syndrome. Of these studies, strong evidence suggests that a weight loss induced by medication or hypocaloric diet led to increased circulating ApN levels and improvement of biochemical parameters. Thus, high levels of ApN have been correlated with an improvement of insulin sensitivity and lipid parameters reducing cardiovascular risk. However mechanisms involved in the improvement of glucose and lipid metabolism are not fully understood. In this study, we wanted to determine whether variations of plasma ApN levels are associated with alterations of liver lipid metabolism in mice. For this, we used different nutritional and pharmacological strategies to induce fat mass variations and measured corresponding ApN production and lipid parameters. First, results suggested that production of ApN is not dependent on the size of adipocytes, but rather to their inflammatory state. The effect of ApN of liver metabolism was further studied using an in vitro model of liver explants in culture. A first approach consists of testing the long-term effects of ApN on liver incubating the slices for 21h in the presence or not of insulin. Biochemical and molecular data suggested that ApN accentuates the effects of insulin, resulting in improvement of glucose utilization associated with a stimulation of lipogenesis and a reduction in β-oxidation in the presence of insulin. In addition, ApN appears to affect HDL catabolism pathways. In a second approach, we tested the short-term effects of ApN on β-oxidative capacity treating the slices for 45 min. Under these conditions more appropriated to highlight the activation of fast regulatory pathways, ApN induced a stimulation of ß-oxidation which was accompanied by an increase in p-AMPK. In conclusion, data suggested that ApN has direct effects on hepatic glucose metabolism consistent with the insulin-sensitizer effect demonstrated in vivo. However, at this stage, these results did not give evidence of a relationship between induction of liver fatty acid β- oxidation by ApN and its beneficial effects on lipid parameters.

Les kinines sont des peptides vasoactifs et des neuromédiateurs centraux impliqués dans le contrôle cardiovasculaire, la douleur et l’inflammation. Leurs actions sont relayées par deux types de récepteurs couplés aux protéines G : le récepteur B2 (RB2), constitutif, et le récepteur B1 (RB1), inductible en présence de lésions tissulaires, de cytokines pro-inflammatoires, d’endotoxines bactériennes et dans certaines pathologies tel que le diabète. Le diabète sucré augmente à l’échelle mondiale et son étiologie est complexe; il aggrave les infections sévères et augmente la mortalité par hyperbactériémie résistante à un contrôle thérapeutique et une prise en charge en soins intensifs. Les décès surviennent dans la grande majorité des cas à la suite de l'apparition d'une coagulation intra- vasculaire disséminée (CIVD). Ce projet a pour but d’étudier le rôle du RB1 dans la CIVD dans un modèle de diabète de type 1 induit par la streptozotocine (STZ) (Article 1) et dans l’insulite (Article 2). La CIVD est produite par l’injection de lipopolysaccharide (LPS, 2 mg/kg, i.p.), 4 jours après le traitement à la STZ (65 mg/kg, i.p.). Dans le premier article, nous avons montré une augmentation significative de l'œdème et de la perméabilité vasculaire par le bleu d’Évans dans le rein, le poumon, le coeur et le foie chez les rats traités au LPS et/ou à la STZ, une situation qui favorise une hémoconcentration et le développement d'un état d'hypercoagulabilité. Nous avons aussi montré la présence d'indices de thrombus et de lésions tissulaires dans l'étude histologique ainsi qu’une augmentation de l'expression du RB1 dans le coeur, le rein et les plaquettes sanguines. Un traitement avec l’antagoniste du RB1, le SSR240612, a corrigé l’apparition de ces anomalies et a rendu normale la glycémie chez les rats STZ et l’hyperthermie induite par le LPS. De même, le SSR240612 a nettement amélioré la survie des animaux. Les bénéfices du SSR240612 ont été reproduits par l’inhibition de la iNOS avec le 1400W et de la COX-2 avec l’acide niflumique, suggérant que les médiateurs de ces enzymes pro-inflammatoires agissent en aval du RB1.Dans le deuxième article, le rat STZ est traité du jour 4 au jour 7 avec le SSR240612 (10 mg/kg/jr per os). Cet antagoniste du RB1 bloque l’infiltration du pancréas par les macrophages et les lymphocytes TCD4+ qui sont porteurs du RB1. L’antagoniste prévient aussi l’augmentation de l’expression de la iNOS, du TNF-α, du RB1 et du TRPV1 dans le pancréas des rats diabétiques. Le traitement avec l’antagoniste du RB1 a limité la perte des cellules β des îlots de Langerhans et a corrigé l’hypoinsulinémie et l’hyperglycémie. Ces deux études mettent en lumière un rôle important du RB1 dans la létalité associée au choc septique, à la thrombose et à l’insulite. Par conséquent, le RB1 représente une cible thérapeutique prometteuse dans le traitement du diabète et de ses complications. / Kinins are vasoactive peptides and central neuromediators involved in cardiovascular control, pain and inflammation. Their effects are mediated by two G protein-coupled receptors: the constitutive B2 receptor (B2R) and the inducible B1 receptor (B1R) that is upregulated during tissue injury, in the presence of proinflammatory cytokines, bacterial endotoxins and diabetes. Diabetes has reached epidemic level and its etiology is complex. Diabetes mellitus worsens severe infections and increases mortality caused by hyperbacteremia resistant to therapeutic control and management in intensive care units. Mortality is largely secondary to the occurrence of disseminated intravascular coagulation (DIC). This project examines the role of B1R in DIC in a model of type 1 diabetes induced by streptozotocin (STZ) (Article 1) and insulitis (Article 2). DIC was induced by injection of lipopolysaccharide (LPS, 2 mg/kg i.p.) four days after treatment with STZ (65 mg/kg, i.p.). In the first article, we have shown a significant increase in edema and vascular permeability (Evans blue) in kidney, lung, heart and liver in rats treated with LPS and/or STZ, increasing the haemoconcentration and the development of hypercoagulability state. Also, we showed the presence of thrombus formation and tissue damage by histological studies, and increased expression of B1R in the heart, kidney and platelets. Treatment with the B1R antagonist, SSR240612, alleviated all those abnormalities, in addition to reducing hyperglycemia in STZ rats, LPS-induced hyperthermia and improving survival. The beneficial effects of SSR240612 were reproduced by the inhibition of iNOS with 1400W and of COX-2 with niflumic acid, suggesting that the mediators of these proinflammatory enzymes act downstream to B1R. In the second article, STZ rats were treated with SSR240612 (10 mg/kg/d, per os) from day 4 to day 7. This B1R antagonist blocked the infiltration of the pancreas by macrophages andTCD4+ lymphocytes which express B1R. The antagonist also prevented the increased expression of iNOS, TNF-α, B1R and TRPV1 in the pancreas of STZ-diabetic rats. The treatment with the B1R antagonist limited the loss of Langerhans β cells, which improved plasma insulin and normalized hyperglycemia. These studies highlight a primary role for B1R in lethality associated with septic shock, thrombosis and insulitis. Therefore, kinin B1R is a promising therapeutic target in the treatment of diabetes and its complications.

Les décès attribués à un choc septique à la suite d’une infection sévère augmentent chez les diabétiques et surviennent assez fréquemment dans les unités de soins intensifs. Le diabète sucré et le choc septique augmentent la production d’espèces réactives oxygénées et de cytokines pro-inflammatoires, lesquelles activent le facteur de transcription nucléaire Kappa B conduisant à l’induction du récepteur B1 (RB1) des kinines. Le diabète induit par la streptozotocine (STZ) augmente l’expression du RB1 dans divers tissus périphériques, le cerveau et la moelle épinière. Les lipopolysaccharides bactériens (LPS), souvent utilisés pour induire le choc septique, induisent aussi le RB1. L’objectif de ce travail vise à démontrer la contribution du RB1 des kinines dans l’exacerbation du choc septique pendant le diabète. Des rats Sprague-Dawley (225-250 gr) traités à la STZ (65 mg/kg, i.p.) ou le véhicule ont reçu quatre jours plus tard les LPS (2 mg/kg, i.v.) ou le véhicule en présence ou pas d’un antagoniste du RB1 (SSR240612, 10 mg/kg) administré par gavage. La température corporelle a été mesurée pendant 24h après le traitement. Le SSR240612 a aussi été administré à 9h AM et 9h PM et les rats sacrifiés à 9h AM le jour suivant après un jeûne de 16 h. Les effets de ces traitements ont été mesurés sur les taux plasmatiques d’insuline et de glucose, l’œdème et la perméabilité vasculaire (dans divers tissus avec la technique du Bleu d’Evans) ainsi que sur l’expression du RB1 (PCR en temps réel) dans le cœur et le rein. L’augmentation de la température corporelle après traitement au LPS chez les rats traités ou pas à la STZ a été bloquée par le SSR240612. L’antagoniste a normalisé l’hyperglycémie et amélioré la déficience en insuline chez les rats STZ. Le SSR240612 a inhibé l’œdème et réduit la perméabilité vasculaire dans les tissus des rats diabétiques traités ou pas avec les LPS. La surexpression du RB1 chez les rats traités au STZ et/ou LPS était renversée par le SSR240612. Cet antagoniste a prévenu la mortalité causée par les LPS et LPS plus STZ. Les effets anti-pyrétique, anti-inflammatoire et anti-diabétique du SSR240612 suggèrent que le RB1 puisse représenter une cible thérapeutique valable pour le traitement de la co-morbidité associée au choc septique dans le diabète. / Death attributed to septic shock following severe infection increases in diabetic patients and occurs quite frequently in intensive care units. Diabetes mellitus and septic shock increase the production of reactive oxygen species and pro-inflammatory cytokines leading to higher kinin B1 receptor (RB1) expression that is mediated by the activation of the transcriptional nuclear factor Kappa B. Streptozotocin (STZ)-induced diabetes increased the expression of RB1 in rat peripheral tissues, brain and spinal cord. Bacterial lipopolysaccharides (LPS) commonly used to induce septic shock in animal models, also induce RB1. Our objective is to study the contribution of kinin RB1 in the increased morbidity and mortality associated with the combination of these two diseases. Sprague-Dawley rats (225-250g) treated with STZ (65 mg/kg, ip) or vehicle received four days later LPS (2 mg/kg, iv) or vehicle in the presence or absence of the RB1 antagonist, SSR240612 (10 mg/kg), administered by gavage. Body temperature was monitored for 24h after treatment. In addition, SSR240612 was administered twice (9h AM and 9h PM) and rats were sacrificed the following morning at 9h AM after 16 h of fasting to measure the impact on plasma insulin and glucose, oedema and vascular permeability in various tissues (with the technique of Evans Blue) and on the expression of RB1 (real-time PCR) in heart and kidney. The increase in body temperature caused by treatment with LPS both in STZ-diabetic and non-diabetic rats was blocked by SSR240612. The antagonist normalized hyperglycaemia and improved insulin deficiency in STZ rats. SSR240612 inhibited oedema and reduced vascular permeability in all tissues from diabetic rats treated or not with LPS. The overexpression of RB1 induced by LPS and STZ was blocked by SSR240612. Pharmacological blockade of B1R with SSR240612 prevented the mortality induced by LPS and STZ plus LPS. Thus the anti-pyretic, anti-inflammatory and anti-diabetic effects of SSR240612 suggest that kinin RB1 is a promising therapeutic target for the treatment of co-morbidity associated with septic shock in diabetes.

L'adiponectine (ApN) est une adipokine de 30 KDa produite abondamment par le tissu adipeux qui a été décrite pour la première fois en 1995. Dès lors qu'une corrélation inverse entre les taux circulants d'ApN et l'adiposité a été mise en évidence, de très nombreuses études ont été initiées pour chercher à établir un lien avec les pathologies liées au syndrome métabolique. Ainsi, chez les patients obèses et diabétiques, une perte de poids induite par un traitement médicamenteux ou un régime hypocalorique s'accompagne d'une augmentation des taux circulants d'ApN et d'une amélioration des paramètres biochimiques. Il ressort de ces études que des taux élevés d'ApN sont corrélés à une amélioration de la sensibilité à l'insuline, des paramètres lipidiques et une diminution du risque cardiovasculaire. Cependant, les mécanismes d'action conduisant à l'amélioration du métabolisme lipidique et glucidique restent encore mal connus. Au cours de cette étude, nous avons, dans un premier temps, cherché à déterminer les conséquences d'une variation de la masse grasse sur la production de l'ApN chez la souris. Pour cela, différentes stratégies nutritionnelles et pharmacologiques, conduisant à une fonte ou à une augmentation de la masse grasse, ont utilisées. Les résultats obtenus suggèrent que la production d'ApN n'est pas dépendante de la taille des adipocytes mais plutôt de leur état inflammatoire. Dans un second temps, grâce à un modèle d'explants de foie en culture, nous avons cherché à déterminer les effets directs de l'ApN sur le métabolisme lipidique du foie. Une première approche a consisté à tester les effets à long terme c'est à dire susceptibles de correspondre à des modifications d'expression génique et de synthèse protéique en incubant les explants pendant 21h dans un milieu de culture contenant de l'ApN en présence ou non d'insuline. Les résultats suggèrent que l'ApN accentue les effets de l'insuline, ce qui se traduit par une meilleure utilisation du glucose avec en contre partie une stimulation de la lipogenèse et une réduction de la ß-oxydation en présence d'insuline. De plus, l'ApN apparaît exercer un effet sur les voies de catabolisme des HDL. Par une seconde approche, nous avons testé les effets à court terme de l'ApN sur les capacités β-oxydatives en traitant les explants pendant 45 min. Dans ces conditions plus appropriées pour mettre en évidence l'activation des voies de régulation rapides, la présence d'ApN entraine une stimulation de la ß-oxydation qui s'accompagne d'une augmentation de la p- AMPK. En conclusion, ces résultats suggèrent que l'ApN exerce des effets directs sur le métabolisme hépatique du glucose compatible avec l'effet insulino-sensibilisateur observé in vivo. En revanche, les résultats ne permettent pas, à ce stade, d'établir une relation entre une induction par l'ApN de l'activité ß-oxydative des acides gras dans le foie et ces effets bénéfiques sur les paramètres lipidiques.

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