Knowledge of human brain evolution primarily relies on the interpretation of palaeoneurological evidence. In the absence of any direct evidence of the fossil neural condition, an endocast (i.e., replica of the internal table of the bony brain case) would constitute a proxy for reconstructing a timeline and mode of cerebral changes in human evolution. The identification of cerebral imprints, and more particularly, of cortical sulci, is indeed critical for assessing the topographic extension and structural organisation of cortical areas. As demonstrated by historical debates in palaeoneurology, however, the description of these crucial landmarks in fossil endocasts is challenging. The recent introduction of high-resolution imaging techniques in (palaeo)neurology offers new opportunities for tracking detailed endocranial neural characteristics. In such context, this study aimed to provide an atlas documenting the variation in the extant human, common chimpanzee and bonobo endocranial sulcal patterns for subsequent use as a comparative platform for the study of the fossil record. The total brain sample population for this study consisted of 60 formalin-fixed human brains from the Department of Anatomy, University of Pretoria, South Africa. Additionally, 58 extant human dry crania from the Pretoria Bone Collection (University of Pretoria, South Africa) which were detailed previously by X-ray microtomography (micro-CT) at the MIXRAD facility, located at the South African Nuclear Corporation (Necsa), Pelindaba, and 22 common chimpanzee and bonobo crania from the Royal Museum for Central Africa (Tervuren, Belgium) that had also been detailed previously using micro-CT at the Centre for X-ray Tomography of the Ghent University (UGCT) were processed and evaluated for inclusion in the study population. Sulci on formalin-fixed brains were documented to create a database of sulcal patterns representing a South African brain sample population. The endocasts were analysed using various software programs and appropriate algorithms, during the post-acquisition process. Finally, a probability map was constructed to document the variation of sulcal imprints on extant human endocasts, based on the identified sulci. This semi-automatic method provides an innovative, non-invasive, observer-independent method to investigate human endocranial structural organisation and a promising perspective for discussing long-standing questions in palaeoneurology. / Dissertation (MSc)--University of Pretoria, 2019. / Anatomy / MSc / Unrestricted

Für die Beurteilung der Hirnentwicklung erfolgte eine postmortale MRT- Untersuchung von totgeborenen Kindern im Rahmen einer virtuellen Autopsie. Besondere Berücksichtigung innerhalb dieses Datenmaterials fand die Oberflächenveränderung im Sinne der Entstehung von Gyri und Sulci. Weiterhin wurde geprüft, wie sich die morphologische Entwicklung und damit die Germination und Migration der Nervenzellen in diesem Schwangerschaftszeitraum in der MRT darstellen und beurteilen lässt. Im Ergebnis der Untersuchung zur Germination und Migration war vor allem zwischen der 18. und 25. SSW die zonale Gliederung des Hirnmantels mit “ventricular zone“, “intermediate zone“, “subplate zone“ und “cortical plate“ durch wechselnde Hypo –bzw. Hyperintensitäten in der MRT gut zu beurteilen. Der zeitlich geordnete Ablauf in der Entstehung einzelner Sulci konnte in dieser Arbeit unter anderem auch mittels eines atlasartigen Teils abgebildet werden. Dabei zeigte sich eine häufig etwas frühere Darstellbarkeit einzelner Sulci im postmortalen MRT im Vergleich zu den Studien an pränatalen MRT´s bei Schwangeren. Eine Streubreite des Auftretens der einzelnen Sulci von 2-3 Wochen bei gesunden Feten ist dabei zu berücksichtigen.

La compréhension des mécanismes impliqués dans les maladies neurodégénératives ou développementales ainsi que la mise en place de nouvelles approches thérapeutiques reposent sur l’utilisation de modèles expérimentaux pertinents et de techniques d’imagerie adaptées. Dans ce contexte, l’IRM est un outil de choix pour l’exploration anatomique in vivo dans la mesure où elle permet d’effectuer un suivi longitudinal. Le succès translationnel des thérapies du laboratoire au patient repose sur une bonne caractérisation des modèles et une continuité des biomarqueurs utilisés. Or, si l'IRM est disponible en préclinique et en clinique, les outils d'analyse sont peu « génériques ». Au cours de cette thèse, en s'inspirant des travaux menés chez l'Homme, nous avons développé et validé des outils automatiques de segmentation des structures neuroanatomiques chez le Macaque. La méthode proposée repose sur la mise en registre avec l'IRM du sujet d'un atlas digital probabiliste suivi de l'optimisation d'un modèle statistique par mélanges de gaussiennes et champs aléatoires de Markov. Elle a été validée chez un ensemble de sujets sains adultes puis mise en application dans le contexte du développement néonatal normal du cerveau. Afin de poser les bases d'une évaluation permettant une comparaison des biomarqueurs IRM avec les biomarqueurs post mortem de référence, nous avons également mis au point une chaîne de traitement permettant la reconstruction 3D de volumes histologiques du cerveau de Macaque et l'avons appliqué à la caractérisation du contraste IRM au cours d'une greffe de cellules souches après lésion excitotoxique. / Understanding the mechanisms involved in neurodegenerative or developmental diseases and designing new therapeutic approaches are based on the use of relevant experimental models as well as appropriate imaging techniques. In this context, MRI is a prominent tool for in vivo investigation as it allows for longitudinal follow-up. Successful translation from bench to bedside calls for well-characterized models as well as transferable biomarkers. Yet, despite the existence of both clinical and preclinical scanners, analysis tools are hardly translational. In this work, inspired by standards developed in Humans, we've built and validated tools for the automated segmentation of neuroanatomical structures in the Macaque. This method is based on the registration of a digital probabilistic atlas followed by the fitting of a statistical model consisting of a gaussian mixture and Markov random fields. It was first validated in healthy adults and then applied to the study of neonatal brain development. Furthermore, to pave the way for comparisons with gold standard post mortem biomarkers, we developed a pipeline for the automated 3D reconstruction of histological volumes that we applied to the characterization of MRI contrast in a stem-cell graft following an excitotoxic lesion.

Für die Beurteilung der Hirnentwicklung erfolgte eine postmortale MRT- Untersuchung von totgeborenen Kindern im Rahmen einer virtuellen Autopsie. Besondere Berücksichtigung innerhalb dieses Datenmaterials fand die Oberflächenveränderung im Sinne der Entstehung von Gyri und Sulci. Weiterhin wurde geprüft, wie sich die morphologische Entwicklung und damit die Germination und Migration der Nervenzellen in diesem Schwangerschaftszeitraum in der MRT darstellen und beurteilen lässt. Im Ergebnis der Untersuchung zur Germination und Migration war vor allem zwischen der 18. und 25. SSW die zonale Gliederung des Hirnmantels mit “ventricular zone“, “intermediate zone“, “subplate zone“ und “cortical plate“ durch wechselnde Hypo –bzw. Hyperintensitäten in der MRT gut zu beurteilen. Der zeitlich geordnete Ablauf in der Entstehung einzelner Sulci konnte in dieser Arbeit unter anderem auch mittels eines atlasartigen Teils abgebildet werden. Dabei zeigte sich eine häufig etwas frühere Darstellbarkeit einzelner Sulci im postmortalen MRT im Vergleich zu den Studien an pränatalen MRT´s bei Schwangeren. Eine Streubreite des Auftretens der einzelnen Sulci von 2-3 Wochen bei gesunden Feten ist dabei zu berücksichtigen.:Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung............................................................................ 1 2. Zielstellung der Arbeit........................................................ 2 3. Material und Methode...................................................... ... 3 3.1. Patientengut.............................................................................. 3 3.1.1. Einschlusskriterien........................................................... 3 3.1.2 Ausschlusskriterien.......................................................... 4 3.2. Methodisches Vorgehen............................................................. 5 3.2.1. MRT- Technik.................................................................. 5 3.2.2. Auswertung...................................................................... 5 3.2.3. Statistische Methoden...................................................... 6 4. Ergebnisse............................................................................ 8 4.1. Beschreibung der periventrikulären Germination und Migration zwischen der 16. –und 30. Schwangerschaftswoche............ 8 4.1.1 Grundlagen....................................................................... 8 4.1.2 Germination und Migration in der 16. SSW...................... 10 4.1.3 Germination und Migration in der 17. –bis 20. SSW......... 12 4.1.4 Germination und Migration in der 21. –bis 23. SSW......... 14 4.1.5 Germination und Migration in der 24. –bis 26. SSW......... 16 4.1.6 Germination und Migration in der 27. –bis 30. SSW.......... 18 4.2 Statistische Kennwerte der Germination und Migration ........ 20 4.3 Auswertung der Cortexbreite..................................................... 22 4.3.1 Breitenentwicklung des Kortex im Frontallappen................ 22 4.3.2 Korrelation der frontalen Kortexbreite mit klinischen Daten.................................................................................. 23 4.3.2.1 Frontale Kortexbreite und Schwangerschaftswoche............................... 24 4.3.2.2 Frontale Kortexbreite und Geburtsgewicht.... 24 4.3.3 Breitenentwicklung des Kortex im Parietallappen............... 25 4.3.3 Korrelation der parietalen Kortexbreite mit klinischen Daten................................................................................... 27 4.3.4.1 Parietale Kortexbreite und Schwangerschaftswoche.............................. 27 4.3.4.2 Parietale Kortexbreite und Geburtsgewicht.. 27 4.3.5 Breitenentwicklung des Kortex im Temporallappen.......... 28 4.3.6 Korrelation der temporalen Kortexbreite mit klinischen Daten................................................................................. 29 4.3.6.1 Temporale Kortexbreite und Schwangerschaftswoche.............................. 29 4.3.6.2 Temporale Kortexbreite und Geburtsgewicht............................................. 30 4.3.7 Breitenentwicklung des Kortex im Occipitallappen............ 30 4.3.8 Korrelation der occipitalen Kortexbreite mit klinischen Daten.................................................................................. 32 4.3.8.1 Occipitale Kortexbreite und Schwangerschaftswoche.................................... 32 4.3.8.2 Occipitale Kortexbreite und Geburtsgewicht...... 32 4.3.9 Unterschiede der Breitenentwicklung in den einzelnen Hirnlappen.......................................................................... 33 4.4 Auftreten der Hirnsulci im Schwangerschaftsverlauf.............. 35 4.4.1 Mediale Hirnoberfläche....................................................... 35 4.4.2 Ventrale Hirnoberfläche....................................................... 37 4.4.3 Laterale Hirnoberfläche....................................................... 38 4.4.4 Sulci des Vertex................................................................... 42 4.5 Übersicht zur Entwicklung der Sulci........................................... 44 4.6 Corpus callosum........................................................................... 46 4.7 Varianz einzelner Parameter der Hirnentwicklung zwischen der 21. –und 24. Schwangerschaftswoche............................................. 47 4.7.1 Frontale Kortexbreite............................................................ 47 4.7.2 Parietale Kortexbreite........................................................... 48 4.7.3 Temporale Kortexbreite........................................................ 48 4.7.4 Occipitale Kortexbreite......................................................... 49 4.7.5 Länge des Corpus callosum zwischen 21. und 24.SSW...... 49 4.7.6 Entwicklungsvariabilität ausgewählter Sulci......................... 50 4.7.6.1 Sylvi´sche Furche………………………………….. 50 4.7.6.2 Sulcus parietooccipitalis………………………… 51 4.7.6.3 Sulcus calcarinus……………………………….... 52 4.7.6.4 Sulcus centralis…………………………………... 53 4.7.6.5 Sulcus lateralis ………………………………….. 54 4.7.6.6 Sulcus frontalis superior…………………………. 55 4.7.6.7 Sulcus praecentralis……………………………… 56 5. Diskussion.............................................................................. 57 6. Zusammenfassung................................................................ 73 7. Limitationen............................................................................ 75 8. Bildatlas als Zusammenfassung einer normalen zeitlichen Hirnentwicklung zwischen der 16. –und 30. SSW................................................................... 76 Quellenverzeichnis................................................................................. 98 Abbildungsverzeichnis.......................................................................... 101 Tabellenverzeichnis............................................................................... 105 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Lebenslauf Danksagung

Les plissements du cortex caractérisent de manière unique chaque être humain. Ils apparaissent pendant le dernier trimestre de grossesse, c’est-à-dire pendant la mise en place de l’architecture cérébrale. Les motifs de ces plis sont impactés par les spécificités de cette architecture propres à chaque individu. Ils pourraient donc dévoiler les signatures de certaines anomalies du développement à l’origine de pathologies psychiatriques. Le laboratoire d’analyse d’images de Neurospin développe depuis 25 ans un programme de recherche visant à mettre en évidence de telles signatures grâce à la conception d’outils de vision par ordinateur dédiés qu’il diffuse à la communauté (http://brainvisa.info).Cette thèse a permis l’émergence d’une nouvelle génération d’outils basés sur des techniques d’apprentissage automatique. Le premier outil proposé classifie automatiquement des motifs locaux de plissements du cortex, un problème qui n’avait jamais été abordé jusqu’ici. Le second outil vise l’étiquetage automatique des sillons corticaux en modélisant des mécanismes de reconnaissance « top-down » nécessaires pour pallier les faiblesses des démarches « bottom-up » développées jusqu’à présent. Ainsi, en plus d'avoir des taux de reconnaissances plus élevés et un temps d’exécution plus court, le nouveau modèle proposé est robuste aux erreurs de sous-segmentation, ce qui est l'une des plus grandes faiblesses de l'ancien système. Pour réaliser ces deux outils, plusieurs algorithmes d'apprentissage automatique ont été implémentés et comparés. Ces algorithmes s'inspirent d'une part des méthodes multi-atlas, en particulier de l'approche par patch, qui sont largement utilisées pour la segmentation anatomique d'images médicales et d'autre part des méthodes d'apprentissage profond qui révolutionnent aujourd'hui le monde de la vision par ordinateur. Les travaux de cette thèse confirment l'incroyable efficacité des techniques d'apprentissage profond pour s'adapter à des problèmes complexes. Cependant, les performances obtenues avec ces techniques sont généralement équivalentes à celles des approches par patch, voire moins bonnes si la base de données d'apprentissage est restreinte. Ce qui fait de l'apprentissage profond un outil particulièrement intéressant en pratique n'est autre que sa rapidité d'exécution, d'autant plus pour l'analyse des bases de données colossales aujourd'hui disponibles. / We are seven billion humans with unique cortical folding patterns. The cortical folding process occurs during the last trimester of pregnancy, during the emergence of cortical architecture. The folding patterns are impacted by architectural features specific to each individual. Hence, they could reveal signatures of abnormal developments that can lead to psychiatric syndroms. For the last 25 years, the image analysis lab of Neurospin has been designing dedicated computer vision tools to tackle the research of such signatures. The resulting tools are distributed to the community (http://brainvisa.info).This thesis has resulted in the emergence of a new generation of tools based on machine learning techniques. The first proposed tool automatically classifies local patterns of cortical folds, a problem that had never been addressed before. The second tool aims at the automatic labeling of cortical sulci by modeling the top-down recognition mechanisms necessary to overcome weaknesses of the current bottom-up systems. Thus, in addition to having higher recognition rates and shorter execution time, the proposed new model is robust to sub-segmentation errors, which is one of the greatest weaknesses of the old system. To realize these two tools, several machine learning algorithms were implemented and compared. These algorithms are inspired on the one hand by multi-atlas methods, in particular the patch approach, which are widely used for the anatomical segmentation of medical images and on the other hand by the deep learning methods that are revolutionizing the world of computer vision. The work of this thesis confirms the incredible effectiveness of deep learning techniques to adapt well to complex problems. However, the performances obtained with these techniques are generally equivalent to those of patch approaches, or even worse if the training database is limited. What makes deep learning a particularly interesting tool in practice is its fast execution, especially for the analysis of the huge databases now available.