Le terme de neurodéveloppement dans son acception la plus large renvoie à l'ensemble des processus permettant le développement du système nerveux depuis les étapes les plus précoces de sa formation in utero jusqu'aux étapes plus tardives de maturation à l'adolescence aboutissant au système nerveux adulte. Les travaux de ces quarante dernières années ont conduit à proposer un modèle neurodéveloppemental des troubles psychiatriques, notamment schizophréniques, sur la base d'arguments génétiques, épidémiologiques et d'imagerie. Ce modèle propose que l'apparition de la maladie soit liée à une/des anomalie(s) dans les processus de formation (neurodéveloppement précoce) et de maturation (neurodéveloppement tardif) du système nerveux, sous l'effet combiné de facteurs génétiques et environnementaux. Dans ce contexte, ce travail de thèse vise à préciser les effets des anomalies neurodéveloppementales sur les troubles psychiatriques, notamment schizophréniques à travers l'étude de différents marqueurs. La première étude a pour objectif d'étudier les corrélations entre deux marqueurs du développement cérébral précoce : un marqueur clinique (les signes neurologiques mineurs) et un marqueur en imagerie (la sulcation du cortex cérébral) dans une population de sujets atteints de schizophrénie. Une corrélation entre ces deux marqueurs est mise en évidence : l'index de sulcation est d'autant plus faible que les sujets présentent des signes neurologiques mineurs significatifs. Notre conclusion est que l'étude combinée de différents marqueurs peut permettre d'isoler des sous-groupes de patients ayant eu des atteintes neurodéveloppementales précoces plus marquées. La deuxième étude a pour objectif de caractériser l'effet de différents marqueurs d'anomalies neurodéveloppementales précoces sur le fonctionnement cognitif de sujets atteints de schizophrénie. L'effet sur le contrôle exécutif (mesuré par la tâche du Trail Making Test) de marqueurs cliniques (signes neurologiques mineurs, latéralisation manuelle) et en imagerie (sulcation du cortex cingulaire antérieur et élargissement des ventricules ventraux) est mesuré en recherchant les effets principaux et les interactions entre chaque marqueur. Nous trouvons des interactions entre différents marqueurs, avec principalement un effet de sommation non-linéaire. Notre interprétation est que les différents marqueurs reflètent des atteintes distinctes, bien que toutes précoces, du développement cérébral avec un effet final commun sur les fonctions exécutives. La troisième étude a pour objectif de préciser la spécificité de la sulcation comme marqueur d'anomalies neurodéveloppementales précoces à travers son étude dans une population de sujets adultes présentant un trouble du spectre autistique (TSA), pathologie débutant dès la petite enfance, en lien évident avec des atteintes neurodéveloppementales précoces. Des anomalies de sulcation du cortex cingulaire antérieur, similaires à celles observées chez les patients atteints de troubles schizophréniques, sont détectées chez les patients présentant un TSA. Ces résultats sont en faveur d'anomalies neurodéveloppementales précoces partagées entre différentes pathologies psychiatriques : les modifications de la sulcation corticale sont spécifiques non pas d'un trouble donné mais de la précocité des atteintes. En conclusion, nous proposons que l'étude des anomalies neurodéveloppementales soit intégrée dans une approche dimensionnelle en psychiatrie. / The term neurodevelopment in its broadest sense refers to all of the processes encompassing development of the nervous system from the earliest stages of formation in utero to later stages of maturation during adolescence to produce the fully functional adult nervous system. Work over the last thirty years has led to a neurodevelopmental model of human psychiatric disorders, including schizophrenia, based on genetic, epidemiological and imaging evidence. This model asserts that disease is fundamentally linked to or develops from abnormality(s) in the formation processes (early neurodevelopment) and maturation (late neurodevelopment) of the nervous system due to a combination of genetic and environmental factors. In this context this thesis aims to clarify the effects of neurodevelopmental abnormalities on psychiatric disorders, including schizophrenia, through the study of different markers. The first study aims to investigate correlations between markers of early brain development: a clinical marker (neurological soft signs) and an imaging marker (sulcation of the cerebral cortex) in a population of subjects with schizophrenia. A correlation between these two markers is presented: the sulcation index was found to be lower in subjects that had significant neurological soft signs. We concluded that the combined study of different markers may help to isolate subgroups of patients with greater early neurodevelopmental damage. The second study aims to characterize effects of different markers of early neurodevelopmental abnormalities on cognitive functioning in patients with schizophrenia. Effects on executive control (as measured by the Trail Making Test) were correlated with clinical markers (neurological soft signs, handedness) and imaging (sulcation of the anterior cingulate cortex and enlargment of the ventricles). We found interactions between different markers with a mainly non-linear summation effect. Our interpretation is that different markers reflect separate insults, though all early, on brain development with a common final effect on executive function. The third study aims to clarify the specificity of sulcation as a marker of early neurodevelopmental abnormalities by studying a population of adult subjects with autism spectrum disorder (ASD), a patholody beginning in early childhood and linked with evidence of early neurodevelopmental damage. Sulcation abnormalities of the anterior cingulate cortex, similar to those observed in patients with schizophrenia are detected in patients with ASD. These results suggest early neurodevelopmental abnormalities are shared by different psychiatric disorders and that changes in cortical sulcation are not specific to a given disorder but the early damage. In conclusion, we suggest that the study of neurodevelopmental abnormalities should be integrated into a dimensional approach in psychiatry.

Für die Beurteilung der Hirnentwicklung erfolgte eine postmortale MRT- Untersuchung von totgeborenen Kindern im Rahmen einer virtuellen Autopsie. Besondere Berücksichtigung innerhalb dieses Datenmaterials fand die Oberflächenveränderung im Sinne der Entstehung von Gyri und Sulci. Weiterhin wurde geprüft, wie sich die morphologische Entwicklung und damit die Germination und Migration der Nervenzellen in diesem Schwangerschaftszeitraum in der MRT darstellen und beurteilen lässt. Im Ergebnis der Untersuchung zur Germination und Migration war vor allem zwischen der 18. und 25. SSW die zonale Gliederung des Hirnmantels mit “ventricular zone“, “intermediate zone“, “subplate zone“ und “cortical plate“ durch wechselnde Hypo –bzw. Hyperintensitäten in der MRT gut zu beurteilen. Der zeitlich geordnete Ablauf in der Entstehung einzelner Sulci konnte in dieser Arbeit unter anderem auch mittels eines atlasartigen Teils abgebildet werden. Dabei zeigte sich eine häufig etwas frühere Darstellbarkeit einzelner Sulci im postmortalen MRT im Vergleich zu den Studien an pränatalen MRT´s bei Schwangeren. Eine Streubreite des Auftretens der einzelnen Sulci von 2-3 Wochen bei gesunden Feten ist dabei zu berücksichtigen.

Für die Beurteilung der Hirnentwicklung erfolgte eine postmortale MRT- Untersuchung von totgeborenen Kindern im Rahmen einer virtuellen Autopsie. Besondere Berücksichtigung innerhalb dieses Datenmaterials fand die Oberflächenveränderung im Sinne der Entstehung von Gyri und Sulci. Weiterhin wurde geprüft, wie sich die morphologische Entwicklung und damit die Germination und Migration der Nervenzellen in diesem Schwangerschaftszeitraum in der MRT darstellen und beurteilen lässt. Im Ergebnis der Untersuchung zur Germination und Migration war vor allem zwischen der 18. und 25. SSW die zonale Gliederung des Hirnmantels mit “ventricular zone“, “intermediate zone“, “subplate zone“ und “cortical plate“ durch wechselnde Hypo –bzw. Hyperintensitäten in der MRT gut zu beurteilen. Der zeitlich geordnete Ablauf in der Entstehung einzelner Sulci konnte in dieser Arbeit unter anderem auch mittels eines atlasartigen Teils abgebildet werden. Dabei zeigte sich eine häufig etwas frühere Darstellbarkeit einzelner Sulci im postmortalen MRT im Vergleich zu den Studien an pränatalen MRT´s bei Schwangeren. Eine Streubreite des Auftretens der einzelnen Sulci von 2-3 Wochen bei gesunden Feten ist dabei zu berücksichtigen.:Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung............................................................................ 1 2. Zielstellung der Arbeit........................................................ 2 3. Material und Methode...................................................... ... 3 3.1. Patientengut.............................................................................. 3 3.1.1. Einschlusskriterien........................................................... 3 3.1.2 Ausschlusskriterien.......................................................... 4 3.2. Methodisches Vorgehen............................................................. 5 3.2.1. MRT- Technik.................................................................. 5 3.2.2. Auswertung...................................................................... 5 3.2.3. Statistische Methoden...................................................... 6 4. Ergebnisse............................................................................ 8 4.1. Beschreibung der periventrikulären Germination und Migration zwischen der 16. –und 30. Schwangerschaftswoche............ 8 4.1.1 Grundlagen....................................................................... 8 4.1.2 Germination und Migration in der 16. SSW...................... 10 4.1.3 Germination und Migration in der 17. –bis 20. SSW......... 12 4.1.4 Germination und Migration in der 21. –bis 23. SSW......... 14 4.1.5 Germination und Migration in der 24. –bis 26. SSW......... 16 4.1.6 Germination und Migration in der 27. –bis 30. SSW.......... 18 4.2 Statistische Kennwerte der Germination und Migration ........ 20 4.3 Auswertung der Cortexbreite..................................................... 22 4.3.1 Breitenentwicklung des Kortex im Frontallappen................ 22 4.3.2 Korrelation der frontalen Kortexbreite mit klinischen Daten.................................................................................. 23 4.3.2.1 Frontale Kortexbreite und Schwangerschaftswoche............................... 24 4.3.2.2 Frontale Kortexbreite und Geburtsgewicht.... 24 4.3.3 Breitenentwicklung des Kortex im Parietallappen............... 25 4.3.3 Korrelation der parietalen Kortexbreite mit klinischen Daten................................................................................... 27 4.3.4.1 Parietale Kortexbreite und Schwangerschaftswoche.............................. 27 4.3.4.2 Parietale Kortexbreite und Geburtsgewicht.. 27 4.3.5 Breitenentwicklung des Kortex im Temporallappen.......... 28 4.3.6 Korrelation der temporalen Kortexbreite mit klinischen Daten................................................................................. 29 4.3.6.1 Temporale Kortexbreite und Schwangerschaftswoche.............................. 29 4.3.6.2 Temporale Kortexbreite und Geburtsgewicht............................................. 30 4.3.7 Breitenentwicklung des Kortex im Occipitallappen............ 30 4.3.8 Korrelation der occipitalen Kortexbreite mit klinischen Daten.................................................................................. 32 4.3.8.1 Occipitale Kortexbreite und Schwangerschaftswoche.................................... 32 4.3.8.2 Occipitale Kortexbreite und Geburtsgewicht...... 32 4.3.9 Unterschiede der Breitenentwicklung in den einzelnen Hirnlappen.......................................................................... 33 4.4 Auftreten der Hirnsulci im Schwangerschaftsverlauf.............. 35 4.4.1 Mediale Hirnoberfläche....................................................... 35 4.4.2 Ventrale Hirnoberfläche....................................................... 37 4.4.3 Laterale Hirnoberfläche....................................................... 38 4.4.4 Sulci des Vertex................................................................... 42 4.5 Übersicht zur Entwicklung der Sulci........................................... 44 4.6 Corpus callosum........................................................................... 46 4.7 Varianz einzelner Parameter der Hirnentwicklung zwischen der 21. –und 24. Schwangerschaftswoche............................................. 47 4.7.1 Frontale Kortexbreite............................................................ 47 4.7.2 Parietale Kortexbreite........................................................... 48 4.7.3 Temporale Kortexbreite........................................................ 48 4.7.4 Occipitale Kortexbreite......................................................... 49 4.7.5 Länge des Corpus callosum zwischen 21. und 24.SSW...... 49 4.7.6 Entwicklungsvariabilität ausgewählter Sulci......................... 50 4.7.6.1 Sylvi´sche Furche………………………………….. 50 4.7.6.2 Sulcus parietooccipitalis………………………… 51 4.7.6.3 Sulcus calcarinus……………………………….... 52 4.7.6.4 Sulcus centralis…………………………………... 53 4.7.6.5 Sulcus lateralis ………………………………….. 54 4.7.6.6 Sulcus frontalis superior…………………………. 55 4.7.6.7 Sulcus praecentralis……………………………… 56 5. Diskussion.............................................................................. 57 6. Zusammenfassung................................................................ 73 7. Limitationen............................................................................ 75 8. Bildatlas als Zusammenfassung einer normalen zeitlichen Hirnentwicklung zwischen der 16. –und 30. SSW................................................................... 76 Quellenverzeichnis................................................................................. 98 Abbildungsverzeichnis.......................................................................... 101 Tabellenverzeichnis............................................................................... 105 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Lebenslauf Danksagung