Ultrasound is the primary modality for fetal imaging, but Magnetic Resonance Imaging nowadays has a valuable complementary role as it often reveals findings that alter pregnancy management. Knowledge on some clinically relevant areas of the normal fetal development is still lacking, and this was the aim of this project. We wanted 1) to obtain reference MRI data of normal brain measurements before 24 gestation weeks (GW), 2) to study the development of the hippocampus, 3) to study the development of the ear and 4) to test the ability of MRI for evaluating the lip and palate. For this, we retrospectively analysed a database with 464 in vivo and 21 post mortem fetal MRI examinations. Study I evaluated a series of 70 normal fetuses. A table of normal brain measurements from 17 to 23 GW was built, the first in the literature that includes ages below 20 GW. Study II focused on the evolution of the hippocampus from 18 to 38 GW by evaluating 3 post mortem and 60 in vivo MRI examinations. Our results suggested this area to develop later and more asymmetrically than previously thought. Study III analysed a series of 122 normal MRI in vivo and 16 MRI post mortem. We described the development of the fetal ear in vivo for the first time in the literature, realizing that the value of MRI is limited by the size of the structures evaluated. In study IV, 60 brain-targeted MRI examinations of 55 normal fetuses and 5 fetuses with orofacial clefts were blindly reviewed by two readers, focusing on the lips and palates. Our results suggest a high accuracy of MRI in the evaluation of this area, regardless of fetal age or previous ultrasound findings. This thesis brings new knowledge on the normal development of the fetal brain and cranium.

Für die Beurteilung der Hirnentwicklung erfolgte eine postmortale MRT- Untersuchung von totgeborenen Kindern im Rahmen einer virtuellen Autopsie. Besondere Berücksichtigung innerhalb dieses Datenmaterials fand die Oberflächenveränderung im Sinne der Entstehung von Gyri und Sulci. Weiterhin wurde geprüft, wie sich die morphologische Entwicklung und damit die Germination und Migration der Nervenzellen in diesem Schwangerschaftszeitraum in der MRT darstellen und beurteilen lässt. Im Ergebnis der Untersuchung zur Germination und Migration war vor allem zwischen der 18. und 25. SSW die zonale Gliederung des Hirnmantels mit “ventricular zone“, “intermediate zone“, “subplate zone“ und “cortical plate“ durch wechselnde Hypo –bzw. Hyperintensitäten in der MRT gut zu beurteilen. Der zeitlich geordnete Ablauf in der Entstehung einzelner Sulci konnte in dieser Arbeit unter anderem auch mittels eines atlasartigen Teils abgebildet werden. Dabei zeigte sich eine häufig etwas frühere Darstellbarkeit einzelner Sulci im postmortalen MRT im Vergleich zu den Studien an pränatalen MRT´s bei Schwangeren. Eine Streubreite des Auftretens der einzelnen Sulci von 2-3 Wochen bei gesunden Feten ist dabei zu berücksichtigen.

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L’imagerie en tenseur de diffusion, ou DTI, est une application de l’imagerie de diffusion qui permet de quantifier en chaque direction de l’espace la diffusion des molécules d’eau. Cette technique permet d’obtenir la direction de fibres cérébrales en chaque voxel, et de reconstruire indirectement les faisceaux de substance blanche du cerveau en 3D par tractographie. Les paramètres scalaires du tenseur, la FA ou fraction d’anisotropie, et l’ADC ou coefficient apparent de diffusion, permettent d’analyser la microstructure cérébrale de manière quantifiée. Les applications du DTI sont nombreuses, comme l’étude du développement cérébral normal et des pathologies de la substance blanche.Nous avons tout d’abord étudié le DTI chez le fœtus. Pour ce faire, une chaîne de traitement d’images DTI fœtales, compilée dans un logiciel, Baby Brain Toolkit (BTK) (https://github.com/rousseau/fbrain), a été implémentée. Ce logiciel permet notamment de corriger les artéfacts de mouvements qui dégradent la qualité du DTI fœtal. BTK a été validé sur des cas normaux, puis a été appliqué à un modèle de malformation cérébrale. Nous avons aussi étudié un cas d’infection à cytomégalovirus en DTI.Nous avons ensuite analysé l’intérêt des paramètres scalaires DTI dans l’étude d’une leucodystrophie rare, le syndrome de Cockayne. Le DTI permet de diagnostiquer le syndrome de Cockayne, de distinguer ses sous-types cliniques, et d’approcher sa physiopathologie. Nous avons ainsi montré qu’il s’agit d’une pathologie hypomyélinisante primitive, suivie d’une démyélinisation secondaire de bas grade. / Diffusion tensor imaging (DTI) is a diffusion-weighted imaging application that allows water motion quantification in any direction. This technique determines brain fiber direction in each voxel, and reconstructs indirectly white matter fibers tracts in 3D with tractography. Scalar DTI parameters, such as fractional anisotropy (FA) and apparent diffusion coefficient (ADC), provide a quantitative analysis of brain microstructure. DTI applications are numerous, especially in the study of brain development and white matter pathologies.First, we studied DTI in the fetus. For this, we implemented a processing method for fetal DTI images, and compiled it in a software, Baby brain Toolkit (BTK) (https://github.com/rousseau/fbrain). BTK was validated on normal cases, and then applied to a brain malformation model. We also studied a case of cytomegalovirus infection with DTI.We then investigated the utility of scalar DTI parameters in a rare leukodystrophy, Cockayne syndrome. DTI allows to diagnose Cockayne syndrome, to distinguish between clinical subtypes, and to understand its pathophysiology. We showed that Cockayne syndrome was a primitive hypomyelinating disorder, followed by a low grade secondary demyelination.

Für die Beurteilung der Hirnentwicklung erfolgte eine postmortale MRT- Untersuchung von totgeborenen Kindern im Rahmen einer virtuellen Autopsie. Besondere Berücksichtigung innerhalb dieses Datenmaterials fand die Oberflächenveränderung im Sinne der Entstehung von Gyri und Sulci. Weiterhin wurde geprüft, wie sich die morphologische Entwicklung und damit die Germination und Migration der Nervenzellen in diesem Schwangerschaftszeitraum in der MRT darstellen und beurteilen lässt. Im Ergebnis der Untersuchung zur Germination und Migration war vor allem zwischen der 18. und 25. SSW die zonale Gliederung des Hirnmantels mit “ventricular zone“, “intermediate zone“, “subplate zone“ und “cortical plate“ durch wechselnde Hypo –bzw. Hyperintensitäten in der MRT gut zu beurteilen. Der zeitlich geordnete Ablauf in der Entstehung einzelner Sulci konnte in dieser Arbeit unter anderem auch mittels eines atlasartigen Teils abgebildet werden. Dabei zeigte sich eine häufig etwas frühere Darstellbarkeit einzelner Sulci im postmortalen MRT im Vergleich zu den Studien an pränatalen MRT´s bei Schwangeren. Eine Streubreite des Auftretens der einzelnen Sulci von 2-3 Wochen bei gesunden Feten ist dabei zu berücksichtigen.:Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung............................................................................ 1 2. Zielstellung der Arbeit........................................................ 2 3. Material und Methode...................................................... ... 3 3.1. Patientengut.............................................................................. 3 3.1.1. Einschlusskriterien........................................................... 3 3.1.2 Ausschlusskriterien.......................................................... 4 3.2. Methodisches Vorgehen............................................................. 5 3.2.1. MRT- Technik.................................................................. 5 3.2.2. Auswertung...................................................................... 5 3.2.3. Statistische Methoden...................................................... 6 4. Ergebnisse............................................................................ 8 4.1. Beschreibung der periventrikulären Germination und Migration zwischen der 16. –und 30. Schwangerschaftswoche............ 8 4.1.1 Grundlagen....................................................................... 8 4.1.2 Germination und Migration in der 16. SSW...................... 10 4.1.3 Germination und Migration in der 17. –bis 20. SSW......... 12 4.1.4 Germination und Migration in der 21. –bis 23. SSW......... 14 4.1.5 Germination und Migration in der 24. –bis 26. SSW......... 16 4.1.6 Germination und Migration in der 27. –bis 30. SSW.......... 18 4.2 Statistische Kennwerte der Germination und Migration ........ 20 4.3 Auswertung der Cortexbreite..................................................... 22 4.3.1 Breitenentwicklung des Kortex im Frontallappen................ 22 4.3.2 Korrelation der frontalen Kortexbreite mit klinischen Daten.................................................................................. 23 4.3.2.1 Frontale Kortexbreite und Schwangerschaftswoche............................... 24 4.3.2.2 Frontale Kortexbreite und Geburtsgewicht.... 24 4.3.3 Breitenentwicklung des Kortex im Parietallappen............... 25 4.3.3 Korrelation der parietalen Kortexbreite mit klinischen Daten................................................................................... 27 4.3.4.1 Parietale Kortexbreite und Schwangerschaftswoche.............................. 27 4.3.4.2 Parietale Kortexbreite und Geburtsgewicht.. 27 4.3.5 Breitenentwicklung des Kortex im Temporallappen.......... 28 4.3.6 Korrelation der temporalen Kortexbreite mit klinischen Daten................................................................................. 29 4.3.6.1 Temporale Kortexbreite und Schwangerschaftswoche.............................. 29 4.3.6.2 Temporale Kortexbreite und Geburtsgewicht............................................. 30 4.3.7 Breitenentwicklung des Kortex im Occipitallappen............ 30 4.3.8 Korrelation der occipitalen Kortexbreite mit klinischen Daten.................................................................................. 32 4.3.8.1 Occipitale Kortexbreite und Schwangerschaftswoche.................................... 32 4.3.8.2 Occipitale Kortexbreite und Geburtsgewicht...... 32 4.3.9 Unterschiede der Breitenentwicklung in den einzelnen Hirnlappen.......................................................................... 33 4.4 Auftreten der Hirnsulci im Schwangerschaftsverlauf.............. 35 4.4.1 Mediale Hirnoberfläche....................................................... 35 4.4.2 Ventrale Hirnoberfläche....................................................... 37 4.4.3 Laterale Hirnoberfläche....................................................... 38 4.4.4 Sulci des Vertex................................................................... 42 4.5 Übersicht zur Entwicklung der Sulci........................................... 44 4.6 Corpus callosum........................................................................... 46 4.7 Varianz einzelner Parameter der Hirnentwicklung zwischen der 21. –und 24. Schwangerschaftswoche............................................. 47 4.7.1 Frontale Kortexbreite............................................................ 47 4.7.2 Parietale Kortexbreite........................................................... 48 4.7.3 Temporale Kortexbreite........................................................ 48 4.7.4 Occipitale Kortexbreite......................................................... 49 4.7.5 Länge des Corpus callosum zwischen 21. und 24.SSW...... 49 4.7.6 Entwicklungsvariabilität ausgewählter Sulci......................... 50 4.7.6.1 Sylvi´sche Furche………………………………….. 50 4.7.6.2 Sulcus parietooccipitalis………………………… 51 4.7.6.3 Sulcus calcarinus……………………………….... 52 4.7.6.4 Sulcus centralis…………………………………... 53 4.7.6.5 Sulcus lateralis ………………………………….. 54 4.7.6.6 Sulcus frontalis superior…………………………. 55 4.7.6.7 Sulcus praecentralis……………………………… 56 5. Diskussion.............................................................................. 57 6. Zusammenfassung................................................................ 73 7. Limitationen............................................................................ 75 8. Bildatlas als Zusammenfassung einer normalen zeitlichen Hirnentwicklung zwischen der 16. –und 30. SSW................................................................... 76 Quellenverzeichnis................................................................................. 98 Abbildungsverzeichnis.......................................................................... 101 Tabellenverzeichnis............................................................................... 105 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Lebenslauf Danksagung

The aims were to investigate the accuracy of ultrasound in diagnosis of structural fetal anomalies with special focus on false positive findings (I), to evaluate the additional value of second trimester fetal MRI on pregnancy management (II-III) and to estimate the ascertainment in the Swedish Birth Defects Registry and incidence of spina bifida and cleft lip/palate (IV). Retrospectively, 328 fetal autopsies were identified where pregnancies were terminated due to ultrasonographically diagnosed fetal anomalies. In 175 (53.4 %) cases ultrasound and fetal autopsy were identical, in 124 (37.8 %) ultrasound was almost correct, in 23 (7.0 %)  ultrasound diagnoses could not be verified, but fetal autopsy showed other anomalies with at least the same prognostic value and in six (1.8 %)  ultrasound diagnosis could not be verified and autopsy showed no or less severe anomalies (I). Prospectively, 29 pregnancies with CNS- (II) and 63 with non-CNS-anomalies (III) were included. In the CNS study MRI provided no additional information in 18 fetuses (62 %), additional information without changing the management in 8 (28 %) and additional information altering the pregnancy management in 3 (10%). In the non-CNS study the corresponding figures were 43 (68 %), 17 (27 %) and three (5 %), respectively. MRI in the second trimester might be a clinically valuable adjunct to ultrasound for the evaluation of CNS anomalies, especially when the ultrasound is inconclusive due to maternal obesity (II) and in non-CNS anomalies in cases of diaphragmatic hernia or oligohydramnios (III). In newborns, the ascertainments of birth defects are relatively high and assessable, but in pregnancy terminations they are lower or unknown. The incidence of newborns with spina bifida has decreased because of an increased rate of pregnancy terminations (>60%). There is room for improvement concerning the reporting of anomalies from terminated pregnancies (IV).