Contexte: Les bénéfices associés à l’utilisation de sujets cadavériques en enseignement médical sont bien documentés et la maîtrise des dernières techniques endovasculaires est essentielle à la pratique quotidienne des chirurgiens vasculaires. Notre étude démontre la faisabilité d’élaborer un modèle cadavérique humain avec perfusion artério-veineuse antérograde pulsatile et chauffée pour une simulation endovasculaire fiable et reproductible. Méthodes: La canulation de sept sujets cadavériques conservés en solution saturée en sel a été réalisée pour permettre une perfusion centrale gauche-droite avec une solution chauffée, de l’aorte ascendante vers l’oreillette droite. Pour ce faire, nous avons utilisé des fistules artério-veineuses carotido-jugulaire et fémoro-fémorale créées chirurgicalement. Une pulsatilité de plus de 4.5 litres par minutes a été atteinte grâce à un prototype de pompe abordable conçue par des ingénieurs biomédicaux. La pression artérielle invasive et la température étaient contrôlées. Des séances de formation pour des procédures endovasculaires aortiques et des manipulations chirurgicales ouvertes ont été réalisées avec ce modèle. Résultats: Une perfusion cadavérique efficace a été possible pendant plusieurs heures, non seulement par voie artério-artérielle mais aussi avec une circulation artério-veineuse. La pression artérielle et les températures in situ ont reproduit fidèlement les fonctions vasculaires pour offrir des conditions similaires à la réalité. Ce nouveau modèle a permis de réaliser avec succès la mise en place d’une endoprothèse aortique thoracique (TEVAR), l’insertion d’un stent à l’artère sous-clavière gauche, et une simulation de la prise en charge chirurgicale ouverte d’une hémorragie sur traumatisme vasculaire. La méthode de conservation en solution saturée en sel et une pompe spécialement conçue ont amélioré la compétitivité des coûts. Conclusion: La simulation endovasculaire sur des sujets cadavériques, optimisée grâce au système de perfusion pulsatile et chauffé, peut être un complément dynamique à la formation chirurgicale et pour se familiariser avec de nouveaux instruments. Cet outil pédagogique reproductible pourrait trouver sa place dans tous les programmes d’enseignement chirurgical. / Abstract Background: The benefits of using cadaveric human subjects in surgical training are well documented and knowledge of the latest endovascular techniques is essential in the daily practice of vascular surgeons. Our study demonstrates the feasibility of developing an affordable human cadaveric model, with pulsatile and heated antegrade perfusion, for reliable and reproducible endovascular or surgical simulation. Methods: Cannulation of seven saturated-salt-solution embalmed human cadavers was undertaken to create a left-to-right central perfusion with a heated solution, from the ascending thoracic aorta to the right atrium. To that end, we used surgically created carotido-jugular and femoro-femoral arteriovenous fistulas. Pulsatile flow rate greater than 4.5 liters per minute was achieved with an affordable prototype pump designed by biomedical engineers. Invasive blood pressure and temperature were monitored. Training for endovascular thoracic aortic procedures and open vascular surgeries was performed using this model. Results: Effective cadaveric perfusion was achieved for several hours, not only with an arterio-arterial pathway but also with arteriovenous circulation. The arterial pressures and in situ temperatures accurately restored vascular functions for life-like conditions. This new model made it possible to successfully perform thoracic endovascular aortic repair (TEVAR), subclavian artery stenting, and simulation of abdominal open vascular trauma management. The saturated salt solution method and a specifically designed pump improved cost competitiveness. Conclusion: Endovascular simulation on human cadavers, optimized with the pulsatile and heated perfusion system, can be a dynamic adjunct for surgical training and familiarization with new devices. This reproducible teaching tool could be relevant in all surgery programs.

Le cancer colorectal (CCR) est le 3ème plus diagnostiqué au Canada. Son traitement implique une résection chirurgicale du côlon ou du rectum, et une reconnexion des deux bouts intestinaux pour rétablir la continuité gastrointestinale. Cette reconnexion, appelée « anastomose », peut ne pas bien guérir chez jusqu’à 30% des patients, ce qui mène à une complication morbide et mortelle appelée « fuite anastomotique ». En plus de diminuer la survie et la qualité de vie, la fuite est possiblement associée à une récidive accrue du cancer pour des raisons qui demeurent obscures. Malgré des progrès techniques importants dans les dernières décennies, les taux de fuite n’ont pas significativement diminué, et sa survenue demeure hautement imprévisible. Des données récentes ont suggéré que le microbiote intestinal, ou la collection de microorganismes dans l’intestin, peut influencer le processus de guérison après la chirurgie, mais l’évidence sur cette relation reste faible. Les études suivantes visaient donc à évaluer le lien causal entre le microbiote, la fuite anastomotique le CCR. En utilisant des échantillons de selles collectés avant la chirurgie de 18 patients avec CCR (9 avec fuite et 9 sans fuite), on a évalué le rôle causal du microbiote humain chez des souris assujetties à une greffe de microbiote fécal (GMF) puis une chirurgie colique. On a trouvé que la GMF avec des échantillons de patients avec fuite a entrainé chez la souris une mauvaise guérison anastomotique, un affaiblissement de la matrice extracellulaire dans la plaie colique, et une inflammation accrue localement. On a identifié 2 souches bactériennes, Parabacteroides goldsteinii kh35 et Alistipes onderdonkii kh33, qui influençaient la guérison anastomotique, la 1ère positivement et la 2ème négativement. Ces souches modulaient l’inflammation dans la muqueuse colique, avec P. goldsteinii exerçant un effet anti-inflammatoire et A. onderdonkii un effet pro-inflammatoire. En utilisant des échantillons de muqueuses collectés de patients avant la complétion de l’anastomose, on a trouvé avec une analyse multiplex que les patients présentant une fuite avaient des niveaux basaux plus élevés des macrophage inflammatory protein-1 alpha, monocyte chemoattractant protein-1, macrophage inflammatory protein 2 et interleukin-17A/F, et que le microbiote de ces patients entraine une augmentation similaire de ces cytokines pro-inflammatoires dans l’intestin des souris. Pour corroborer l’hypothèse que les patients présentant une fuite après la chirurgie avaient des niveaux basaux plus élevés d’inflammation intestinale de bas-grade induite par le microbiote, on a quantifié 9 cytokines dans la muqueuse colorectale de 77 patients avec CCR, pami lesquels 13 ont présenté une fuite après la chirurgie. Les 9 cytokines étaient plus élevées chez les patients ayant développé une fuite. On a exploré des marqueurs inflammatoires potentiels dans les selles, et qui peuvent être utilisés comme des biomarqueurs de dépistage avant la chirurgie, et avons identifié la calprotectine et la lipocaline-2 comme étant significativement différentes entre les patients présentant, ou pas, une fuite anastomotique. Ensuite, on a exploré si des métabolites bactériens peuvent être utilisés pour améliorer la guérison anastomotique. Les acides-gras à courte chaine (AGCCs) sont produits dans le côlon après la fermentation bactérienne de fibres alimentaires. On a ainsi testé si une supplémentation chez la souris avec de l’inuline ou des galacto-oligosaccharides (GOS), deux oligosaccharides fermentables, peut améliorer la guérison. On a trouvé que l’inuline et le GOS ont augmenté les niveaux du bénéfique AGCC butyrate, amélioré la guérison anastomotique, favorisé la réparation épithéliale, la déposition du collagène et la barrière intestinale. Enfin, puisque le butyrate est connu pour son effet anticancérigène via une activation peroxysome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-γ), on a investigué la relation entre l’amélioration de la guérison intestinale postopératoire avec l’inuline et le 5-aminosalicylate (5-ASA), un activateur de PPAR-γ, et la récidive du CCR. Une revue de la survie postopératoire de patients avec CCR ayant, ou pas, présenté une fuite a été effectuée. L’effet d’une supplémentation alimentaire avec de l’inuline ou du 5-ASA sur les tumeurs anastomotiques a été évalué chez des souris subissant une chirurgie colique. L’inuline et le 5-ASA ont été aussi évalués dans un modèle murin de métastases hépatiques où les cellules de CCR étaient inoculées chirurgicalement dans la rate. Les patients présentant une fuite présentaient une survie globale et oncologique moindre que les patients sans fuite. Une mauvaise guérison anastomotique chez la souris a entrainé des tumeurs anastomotiques et péritonéales plus volumineuses. L’inuline et le 5-ASA ont renforcé la barrière intestinale et prévenu les tumeurs anastomotiques et dissémination métastatique chez la souris. Ces trouvailles renforcent l’hypothèse que prévenir la fuite améliore les issues oncologiques des patients avec CCR, et ouvre la voie à des essais cliniques où des interventions modifiant le microbiote seraient utilisées pour favoriser la guérison et diminuer la récidive du cancer. En résumé, on a démontré pour la première fois le lien causal entre le microbiote intestinal préopératoire et la guérison anastomotique chez les patients avec CCR. On a aussi identifié des biomarqueurs potentiels qui peuvent être utilisés en pratique pour détecter l’inflammation subclinique de bas-grade induite par le microbiote pour prédire la guérison avant la chirurgie. On a aussi démontré que le microbiote et PPAR-γ peuvent être modulés avec des oligosaccharides fermentables pour améliorer la guérison, renforcer la barrière intestinale et prévenir la récidive du cancer. / Colorectal cancer (CRC) is the third most diagnosed cancer in Canada. Its treatment involves a surgical resection of the colon or rectum, and a reconnection of the remaining bowel segments to re-establish gastrointestinal continuity. This reconnection, termed “anastomosis”, may fail to heal and leak in up to 30% of patients, which leads to a morbid and mortal complication called “anastomotic leak” (AL). In addition to decreasing survival and quality of life, AL may be linked to higher cancer recurrence for reasons that remain unclear. Despite significant technical progress over the last decades, the rates of AL have not significantly decreased, and its occurrence remains highly unpredictable. Recent data have suggested that the gut microbiota, or the collection of microorganisms in the gut, may influence the healing process after surgery, but evidence on this relation remains weak. The following studies aimed therefore at assessing the causal link between the gut microbiota, AL, and CRC in patients undergoing surgery. Using fecal samples collected before surgery from 18 patients with CRC (9 with AL and 9 without AL), we assessed the causal role of the human microbiota in mice subjected to fecal microbiota transplantation (FMT) then colonic surgery. We found that FMT from AL patients led to poor anastomotic healing, a weakened extracellular matrix in the colonic wound, and heightened inflammation locally. We identified 2 bacterial strains, Parabacteroides goldsteinii kh35 and Alistipes onderdonkii kh33, that were found to influence anastomotic healing, the first one positively and the second one negatively. These strains were found to modulate inflammation in the colonic mucosa, with P. goldsteinii exerting an anti-inflammatory effect and A. onderdonkii a pro-inflammatory effect. Using mucosal samples collected from patients before the completion of the anastomosis, we found with a multiplex assay that patients experiencing AL harbor higher basal levels of macrophage inflammatory protein- 1 alpha, monocyte chemoattractant protein-1, macrophage Inflammatory Protein 2 and interleukin-17A/F, and that the microbiota of these patients lead to the same increase in pro-inflammatory cytokines in mice. To corroborate the hypothesis that patients experiencing AL after surgery harbor higher basal levels of microbiota-driven low-grade inflammation in the gut, we quantified 9 cytokines in the colorectal mucosa of 77 patients with CRC, among whom 13 experienced AL after surgery. All 9 cytokines were found to be increased in patients developing AL. We explored potential fecal inflammatory markers that could be used as screening biomarkers before surgery, and identified calprotectin and lipocalin-2 as being significantly different between patients that subsequently developed, or not, AL. 4 Next we explored whether bacterial metabolites may be used to improve anastomotic healing. Short-chain fatty acids are produced in the gut upon bacterial fermentation of dietary fibers. We therefore tested in mice whether dietary supplementation with inulin or galacto-oligosaccharides (GOS), two fermentable oligosaccharides, could improve healing. We found that inulin and GOS increased the levels of the beneficial SCFA butyrate, improved anastomotic healing, promoted epithelial repair, collagen deposition and the gut barrier function. Finally, as butyrate is known to exert anticarcinogenic effect by stimulating the nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-γ), we further investigated the relationship between promotion of postoperative intestinal healing using inulin and 5-aminosalicylate (5-ASA), a PPAR-γ activator, and CRC recurrence. A review of postoperative survival of CRC patients with and without AL was performed. The effect of dietary supplementation with inulin and 5-ASA on local anastomotic tumors was assessed in mice undergoing colonic surgery. Inulin and 5- ASA were also assessed in a mouse model of liver metastasis where CRC cells are surgically inoculated into the spleen. Patients experiencing AL displayed significantly lower overall and oncological survival than non-AL patients. Poor anastomotic healing in mice led to larger anastomotic and peritoneal tumors. Inulin and 5-ASA reinforced the gut barrier and prevented anastomotic tumors and metastatic spread in mice. These findings reinforce the hypothesis that preventing AL improves oncological outcomes in patients with CRC, and pave the way towards clinical trials in which microbiotatargeted interventions may be used to enhance healing and diminish cancer recurrence. In summary, we demonstrated for the first time the causal link between the preoperative gut microbiota and anastomotic healing in patients with CRC. We also identified potential biomarkers that could be used in practice to detect microbiota-driven subclinical inflammation and predict healing before surgery. We also showed that the gut microbiota and PPAR-g could be modulated using fermentable oligosaccharides to improve healing, reinforce the gut barrier and prevent cancer recurrence.

La prothèse totale de la hanche (PTH) avec cupule acétabulaire monobloc et articulation de grand diamètre (LDH) offre une amplitude articulaire supraphysiologique et une stabilité accrue. Reposant sur une fixation primaire par press-fit, l’implantation de ces prothèses sur des cotyles atypiques peut représenter un défi technique. L’objectif principal de ce mémoire est d’évaluer la stabilité de la fixation primaire et secondaire de ces implants lorsqu’utilisés dans un cotyle atypique en première intention ou en révision prothétique. Comme objectif secondaire, nous évaluerons les résultats fonctionnels rapportés par le patient (PROMs) à l’aide de scores validés. Deux séries de cas consécutifs de PTHs LDH monoblocs sur cotyles atypiques ont été évaluées : 125 PTHs primaires et 47 révisions de PTH (rPTH). La mesure d’efficacité primaire était la révision acétabulaire pour toutes causes aseptiques. Les PROMs ont été évalués au dernier suivi avec les scores de Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC), Forgotten Joint Score (FJS) et Patient’s Joint Perception (PJP). Une évaluation radiologique à la recherche de signes de descellement aseptique a été complétée au dernier suivi. En PTH primaire, après un suivi moyen de 9,2 ans (2,2-15,8), aucun descellement aseptique de la cupule n’a été identifié. Il y a eu 13 (10,4%) révisions sans lien avec la fixation acétabulaire. En rPTH, après un suivi moyen de 4,5 ans (2,0-13,7), il y a eu 5 (10,6%) ré-révision de la cupule incluant 2 pertes de fixation primaire. Le taux de luxation fut de 0% en PTH primaire et de 8,5% (4/47) en rPTH. Les résultats fonctionnels moyens en PTH primaire et rPTH étaient un WOMAC de 9,2 et 19,5 ainsi qu’un FJS de 80,9 et 57,3, respectivement. Quant au PJP en PTH primaire et en rPTH, respectivement, 49,4% et 8,8% des patients percevaient leurs hanches comme naturelle, 19,1% et 23,5% comme une articulation artificielle sans restriction tandis que 31,5% et 67,7% rapportaient un certain degré de restriction. Lorsqu’utilisés par des opérateurs expérimentés sur cotyles présentant un défi de fixation primaire, les cupules monoblocs LDH sont des options intéressantes offrant un faible taux de révision et de complication ainsi que d’excellents résultats cliniques à moyen terme. / Total hip arthroplasty (THA) with monobloc acetabular cup with large diameter bearing (LDH) offers supraphysiologic range of motion and increased stability. Relying on primary press-fit fixation, implantation of these prostheses on atypical acetabula can represent a technical challenge. The main objective of this thesis is to evaluate the stability of primary and secondary fixation of these implants on atypical acetabula in first intention or prosthetic revision. As a secondary objective, we will assess the mid-term clinical results using validated patient-reported outcome measures (PROMs). Two consecutive case series of monobloc LDH THA with atypical acetabula were evaluated: 125 THAs and 47 revisions THA (rTHA). The primary efficacy measure was acetabular revision for all aseptic causes. PROMs were assessed at last follow-up with the Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC), Forgotten Joint Score (FJS) and Patient’s Joint Perception question (PJP). A radiological evaluation assessing for signs of aseptic loosening was completed at last follow-up. In primary THA, after a mean follow-up of 9,2 years (2,2-15,8), no aseptic loosening of the acetabular cup was identified. There were 13 (10,4%) revisions unrelated to acetabular fixation. In rTHA, after a mean follow-up of 4,5 years (2,0-13,7), there were 5 (10,6%) cup re-revisions: 2 loss of primary fixation and 3 recurrent instabilities. The dislocation rate in primary THA was 0% and 8,5% (4/47) in rTHA. The average functional scores in primary THA and rTHA were a WOMAC of 9,2 and 19,5 and a FJS of 80,9 and 57,3, respectively. As for PJP in primary THA and rTHA, respectively, 49,4% and 8,8% of patients perceived their hip as natural, 19,1% and 23,5% as an unrestricted artificial joint while 31,5% and 67,7% reported some degree of restriction. When used by experienced operators on acetabula presenting a technical challenge for primary fixation, LDH monoblocs cups are attractive options offering low revision and complication rates and excellent mid-term clinical results.

Les amputations d’un membre supérieur sont non seulement dévastatrices pour le bien-être physique, psychologique et social des patients, mais elles comportent également des répercussions financières importantes pour l’individu et le système de santé. Les allotransplantations de tissus composites vascularisés ont été proposées en tant que solution permettant de rétablir la forme et la fonction au détriment d’une immunosuppression à vie et d’un taux élevé de rejet chronique. Les prothèses myoélectriques combinent l’expertise chirurgicale avec les avancées technologiques pour réhabiliter les fonctions motrices d’un moignon amputé, mais elles demeurent limitées par un taux élevé d’abandon et des coûts importants. Dans les systèmes de santé avec des ressources limitées, les dirigeants ont la tâche complexe de partager équitablement l’allocation de ressources entre plusieurs maladies et interventions. Dans le domaine de l’économie de la santé, les analyses de type coût-bénéfice ont été développées pour répondre à ces questions. Les mesures d’utilité doivent incorporer l’impact que le traitement suscite sur l’espérance de vie et la qualité de vie. Ces utilités sont ensuite rapportées en fonction du coût, ce qui permet aux dirigeants de la santé de déterminer dans quels traitements il serait préférable d’investir les ressources. Dans cette thèse, nous proposons un modèle pour étudier les coûts-utilité des allotransplantations de la main et des prothèses myoélectriques. Pour commencer, une étude pilote a été effectuée sur les amputations du pouce traitées avec des lambeaux libres de l’orteil, ce qui nous a permis de confirmer la faisabilité des questionnaires d’utilité conçus. Par la suite, les utilités ont été mesurées dans une population d’amputés du membre supérieur, de patients réimplantés proximalement et de contrôles en santé. Les résultats démontrent que 1) les patients réimplantés rapportent la meilleure utilité avec les prothèses myoélectriques, 2) les amputés unilatéraux préfèrent significativement les prothèses myoélectriques également, et 3) aucune différence n’a été recelée entre les deux traitements chez les amputés bilatéraux. Au final, une analyse des coûts-bénéfices a été effectuée dans le contexte du système de santé canadien, démontrant que le traitement des patients amputés unilatéralement avec des prothèses myoélectriques permettrait de sauver davantage de coûts, alors que l’écart en épargnes monétaires se rétrécit pour les amputés bilatéraux traités avec une allotransplantation ou une prothèse. Avec les résultats rapportés dans cette thèse, nous pouvons proposer une mise à jour des indications de traitements pour les patients avec une amputation du membre supérieur. Basé sur l’analyse de type coût-utilité, nous concluons que les amputés unilatéraux sont de meilleurs candidats pour des prothèses myoélectriques, alors que les deux traitements sont encore adéquats pour les amputations bilatérales. / Amputations of the upper extremity are not only devastating for the patient’s physical, psychological and social well-being, but they also yield significant financial repercussions to the individual and the healthcare system. Vascularized composite allotransplantations of the upper extremity were proposed as a solution to restore form and function, albeit to the detriment of lifelong immunosuppression and high rates of chronic rejection. New-generation myoelectric prostheses combine surgical prowess with technological refinements to rehabilitate motor functions of the amputated stump, but remain plagued by high rates of abandonment and significant costs. In healthcare systems wherein resources are limited, financial regulators have the difficult task of proposing an equitable divide of resource allocations between a multitude of diseases and interventions. In the field of health economics, cost-benefit analyses were developed to assist in this decision-making process. Utility outcome measures need to encompass the impact that a treatment elicits on life expectancy and quality of life. Comparison of utilities of different interventions as a function of cost further indicates which route healthcare regulators should partake. In this thesis, we propose a model to study cost-utilities of hand allotransplantation and myoelectric prostheses. To begin, a pilot study was performed on thumb amputations treated with free toe flaps, which allowed to confirm the feasibility of the utility questionnaires that we developed. Afterwards, utilities and quality adjusted life years were measured in a population of upper extremity amputees, proximally replanted patients and healthy controls. Findings demonstrated that 1) replanted patients reported the highest utility outcomes for myoelectric prostheses, 2) unilateral amputees significantly preferred myoelectric prostheses as well, and 3) no significant preference between both interventions was obtained in patients with bilateral amputations. Finally, a cost-benefit analysis was performed in the context of the Canadian healthcare system, demonstrating that significant savings can be achieved with treatment of unilateral amputations with myoelectric prostheses, whereas the gap in cost savings between both treatment groups becomes less significant in bilateral amputees. With the findings reported in this thesis, we can propose an update of the indications for treatment in patients with upper extremity amputations. From the perspective of cost-utility analyses, we conclude that unilateral amputees are better candidates for myoelectric prostheses, and that both treatments can still be offered in cases of bilateral amputations.