Le facteur Willebrand (VWF) est une proteine multimerique qui a une sensibilite unique aux forces de cisaillement et aux variations hemodynamiques du flux sanguin comme celles rencontrees lors d’utilisation de dispositifs cardiovasculaires tels qu’un remplacement valvulaire aortique transcatheter (TAVI) ou un assistance circulatoire mecanique a flux continu (ACM-FC). Des travaux anterieurs nous ont permis de mettre en evidence une secretion endotheliale declenchee par les modifications du flux liees a l’utilisation de ces dispositifs.Dans la première partie de la these, nous avons choisi d’etudier le role de la pulsatilite arterielle dans la reponse endotheliale a l’aide de plusieurs modeles animaux porcins d’ACM-FC pour isoler le role de la pulsatilite dans un environnement a forces de cisaillement elevees et constantes. Nous avons observe dans un modele dose-reponse la relation entre le niveau de pulsatilite et la multimerisation du VWF et dans un modele en cross-over le caractere dynamique du relargage endothelial en reponse a des variations aigues de pulsatilite.Ces resultats nous ont permis de conceptualiser dans la deuxième partie l'utilisation du VWF dans l’evaluation de la severite des fuites paravalvulaires (FPV) post-procedure TAVI. Deux cohortes de 183 et 201 patients ont permis de demontrer l’excellente capacite diagnostique de l’analyse multimerique du VWF avec une sensibilite, une specificite et une valeur predictive negative de respectivement 92.3%, 94.9%, et 98.7%. Le test de diagnostic rapide TO-ADP (temps d’occlusion a l’ADP) donnait des resultats equivalents pour un seuil > 180 sec.Enfin dans la troisième partie de la these nous avons concu le design d’un essai clinique permettant d’evaluer la valeur ajoutee de l’utilisation de ce test de diagnostic rapide TO-ADP en salle de catheterisme pour l’amelioration des resultats proceduraux et cliniques des procedures TAVI. / Willebrand factor (VWF) is a multimeric protein that has a unique sensitivity to shear forces and hemodynamic variations in blood flow such as those encountered when using cardiovascular devices such as transcatheter aortic valve replacement (TAVI) or continuous flow mechanical circulatory assistance (CF-CAM).

INTRODUCTION : L’utilisation de la circulation extracorporelle durant la chirurgie cardiaque est associée à des problèmes pulmonaires chez certains patients. L’utilisation d’une pression pulsatile induite par un ballon intra-aortique (BIA) pourrait diminuer la dysfonction endothéliale et la survenue de tels événements. MATÉRIEL ET MÉTHODE : 12 porcs Landrace-Yorkshire ont subi une circulation extracorporelle et ont été divisés en deux groupes et 4 porcs ont servi de contrôles sans CEC. Le premier groupe (n=6) a bénéficié d’un flot pulsatile créé par un BIA en mode interne à 80 battements par minute durant les 90 minutes de l’opération alors que le second groupe (n=6) a subi une CEC standard. Après 60 minutes de reperfusion suivant la CEC, les valeurs hémodynamiques ont été évaluées dont les pressions artérielles, les pressions pulmonaires, l’index cardiaque et la concentration de glucose et de lactate. Les artères pulmonaires sont ensuite montées en chambre d’organe pour évaluer la fonction endothéliale. RÉSULTATS : Les porcs avec pression pulsatile ont tendance à produire moins de lactate sanguin après 60 minutes de reperfusion. Les autres valeurs hémodynamiques sont semblables. Finalement, la relaxation à la bradykinine est significativement meilleure dans le groupe pression pulsatile alors que la relaxation à l’acétylcholine n’est pas significativement différente. CONCLUSION : Ces résultats démontrent que la perfusion pulsatile produite par un BIA protège l’endothélium pulmonaire lors d'une CEC. Cet effet pourrait être dû à une augmentation du flot bronchique qui diminuerait l’ischémie pulmonaire ou à une diminution de la libération de cytokines et de bradykinine qui réduirait les dommages de reperfusion. / INTRODUCTION : Cardiopulmonary bypass (CPB) during cardiac surgery leads to postoperative pulmonary complications. The use of pulsatile pressure with an intra-aortic balloon pump (IABP) could preserve the endothelial function and decrease the occurence of pulmonary problems. MATERIAL AND METHODS : Twelve Landrace-Yorkshire swine were divided into two groups, one group (n=6) received pulsatile perfusion under CPB from an IABP in an internal mode at 80 beats per minute (bpm) and the other (n=6) had a standard CPB of 90 minutes. A third group (n=4) has been used as controls without CPB. The two first groups underwent aortic clamping for 80 minutes with administration of intermittent blood cardioplegia. After 60 minutes of reperfusion following of bypass, swine were sacrificed and pulmonary arteries were harvested. Haemodynamic values were calculated including pulmonary arterial pressures (PAP), mean arterial pressures (mAP), lactate production, blood glucose and cardiac index. Pulmonary arteries were placed in organ chambers and vascular reactivity studies were performed. RESULTS : There was a trend towards lower lactate production with use of pulsatile perfusion after 60 minutes of reperfusion. All other hemodynamics were not significally different in both groups. Relaxation to bradykinin was greater in pulsatile group while relaxation to acetylcholine did not differ. CONCLUSION : IABP induced pulsatile pressure protect the pulmonary endothelium during CPB. This could be explained by an increase in blood flow through the bronchial arteries or by a decreased release of cytokines or bradykinin which could reduce reperfusion damage.

L'utilisation de la circulation extracorporelle (CEC) en chirurgie cardiaque est indispensable. Cependant le bénéfice de maintenir ou pas la pulsatilité durant la CEC reste controversé. Par ailleurs, la mécanotransduction du flux et de la pression dans la microcirculation fait l'objet de peu d'études. La pulsatilité, caractéristique essentielle de la perfusion physiologique est donc importante à prendre en considération dans ces études. L'objectif de ce travail a été d'étudier les effets de la pulsatilité sur la pharmacologie et la mécanotransduction ( dilation au flux, tonus myogénique ) des artères de résistances mais également l'implication de facteur inflammatoire et des radicaux oxygénées (ROS) en fonction du régime de pulsatilité. Sur des artères mésentériques de rats, la présence d'une pulsatilité entraîne une diminution du tonus myogénique et une dilatation précoce au flux. Il n'y a pas de modification de la réactivité pharmacologique des artères en l'absence de pulsatilité. Une pression non pulsée pendant 3 heures entraîne une production importante des protéines inflammatoires et ROS, inexistante dans les vaisseaux pulsés. Un traitement par un antioxydant prévient la production de ROS et des protéines inflammatoires. La pulsatilité joue un rôle essentiel dans la microcirculation. De plus, elle semble avoir un rôle protecteur de la paroi vasculaire par un effet anti-inflammatoire. Ce travail peut avoir des implications physiopathologiques importantes puisqu'il existe des modifications de la pulsatilité lors de pathologie telles l'hypertension artérielle, le diabète, ou le vieillissement, mais également en chirurgie cardiaque avec l'utilisation des pompes artérielles.

Dépression et maladies cardiovasculaires sont liées mais la physiopathologie de cette association est mal connue. Les mécanismes de la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) et de la dysfonction endothéliale (DE) pourraient rendre compte de cette association mais leur implication demeure controversée et seuls certains symptômes de la dépression, l’anhédonie et l’hyporéactivité émotionnelle (HE), semblent leur être associés. En outre, certains obstacles méthodologiques ont, jusqu’à présent, limité l’étude de la réactivité cardiaque et cérébrovasculaire dans l’anhédonie et l’HE. Dans ce travail, nous établissons par deux protocoles expérimentaux distincts 1) qu’une nouvelle technique d'échographie cérébrale (Tissue Pulsatility Imaging - TPI) permet de mettre en évidence des modifications de la réactivité cérébrovasculaire dans la dépression et 2) qu’il est possible d’associer la VFC et l’anticipation émotionnelle, processus clef dans l’HE. Nos résultats suggèrent que l’anhédonie et l’HE de la dépression peuvent être caractérisées par un trouble de l’anticipation émotionnelle, lui-même associé à une VFC diminuée et une DE cérébrale. / Depression and cardiovascular diseases are related but the physiopathology of this association is unclear. Heart rate variability (HRV) and endothelial dysfunction (ED) could account for this association but their involvement remains controversial and only some symptoms of depression, anhedonia and emotional hyporeactivity (EH), seem to be involved. In addition, some methodological obstacles have so far limited the assessment of cardiac and cerebrovascular reactivity in anhedonia and EH. In this work, we establish using two distinct protocols 1) that cerebrovascular changes in depression can be assessed using a new ultrasound technique (Tissue Pulsatility Imaging - TPI) and 2) that HRV and emotional anticipation, as a key process in EH, are associated. Our results suggest that anhedonia and EH in depression can be characterized by a blunted emotional anticipation which is associated with a decreased HRV and a cerebral ED.

Actuellement, l’étude du mouvement des tissus biologiques figure parmi les thématiques majeures dans le domaine de l’imagerie médicale, dont le challenge est d’apporter un complément d’information clinique et de permettre une aide au diagnostic. L’application récente de techniques d’élastographie ouvre de nouvelles perspectives de caractérisation biomécanique des tissus, et notamment du cerveau. Dans ce contexte, nous proposons une méthodologie innovante d’élastographie passive des propriétés mécaniques du tissu cérébral dont le but est de permettre à terme le diagnostic des maladies neurodégénératives. / The study of biological tissues movement is currently, one of the major thematics in the medical imaging field. The challenge is to provide additional clinical information and allow for diagnostic assistance. The recently introduced elastographic techniques, provide ample opportunities for biomechanical tissues characterization, particularly of cerebral tissues. An innovative passive-elastographic methodology for assessing mechanical properties of brain tissue is proposed. The eventual aim is to allow for the diagnosis of neurodegenerative diseases.

Contexte: Les bénéfices associés à l’utilisation de sujets cadavériques en enseignement médical sont bien documentés et la maîtrise des dernières techniques endovasculaires est essentielle à la pratique quotidienne des chirurgiens vasculaires. Notre étude démontre la faisabilité d’élaborer un modèle cadavérique humain avec perfusion artério-veineuse antérograde pulsatile et chauffée pour une simulation endovasculaire fiable et reproductible. Méthodes: La canulation de sept sujets cadavériques conservés en solution saturée en sel a été réalisée pour permettre une perfusion centrale gauche-droite avec une solution chauffée, de l’aorte ascendante vers l’oreillette droite. Pour ce faire, nous avons utilisé des fistules artério-veineuses carotido-jugulaire et fémoro-fémorale créées chirurgicalement. Une pulsatilité de plus de 4.5 litres par minutes a été atteinte grâce à un prototype de pompe abordable conçue par des ingénieurs biomédicaux. La pression artérielle invasive et la température étaient contrôlées. Des séances de formation pour des procédures endovasculaires aortiques et des manipulations chirurgicales ouvertes ont été réalisées avec ce modèle. Résultats: Une perfusion cadavérique efficace a été possible pendant plusieurs heures, non seulement par voie artério-artérielle mais aussi avec une circulation artério-veineuse. La pression artérielle et les températures in situ ont reproduit fidèlement les fonctions vasculaires pour offrir des conditions similaires à la réalité. Ce nouveau modèle a permis de réaliser avec succès la mise en place d’une endoprothèse aortique thoracique (TEVAR), l’insertion d’un stent à l’artère sous-clavière gauche, et une simulation de la prise en charge chirurgicale ouverte d’une hémorragie sur traumatisme vasculaire. La méthode de conservation en solution saturée en sel et une pompe spécialement conçue ont amélioré la compétitivité des coûts. Conclusion: La simulation endovasculaire sur des sujets cadavériques, optimisée grâce au système de perfusion pulsatile et chauffé, peut être un complément dynamique à la formation chirurgicale et pour se familiariser avec de nouveaux instruments. Cet outil pédagogique reproductible pourrait trouver sa place dans tous les programmes d’enseignement chirurgical. / Abstract Background: The benefits of using cadaveric human subjects in surgical training are well documented and knowledge of the latest endovascular techniques is essential in the daily practice of vascular surgeons. Our study demonstrates the feasibility of developing an affordable human cadaveric model, with pulsatile and heated antegrade perfusion, for reliable and reproducible endovascular or surgical simulation. Methods: Cannulation of seven saturated-salt-solution embalmed human cadavers was undertaken to create a left-to-right central perfusion with a heated solution, from the ascending thoracic aorta to the right atrium. To that end, we used surgically created carotido-jugular and femoro-femoral arteriovenous fistulas. Pulsatile flow rate greater than 4.5 liters per minute was achieved with an affordable prototype pump designed by biomedical engineers. Invasive blood pressure and temperature were monitored. Training for endovascular thoracic aortic procedures and open vascular surgeries was performed using this model. Results: Effective cadaveric perfusion was achieved for several hours, not only with an arterio-arterial pathway but also with arteriovenous circulation. The arterial pressures and in situ temperatures accurately restored vascular functions for life-like conditions. This new model made it possible to successfully perform thoracic endovascular aortic repair (TEVAR), subclavian artery stenting, and simulation of abdominal open vascular trauma management. The saturated salt solution method and a specifically designed pump improved cost competitiveness. Conclusion: Endovascular simulation on human cadavers, optimized with the pulsatile and heated perfusion system, can be a dynamic adjunct for surgical training and familiarization with new devices. This reproducible teaching tool could be relevant in all surgery programs.

L'anévrisme intracrânien est la prédisposition mortelle la plus fréquente chez le sujet jeune. Sa compréhension demeure limitée alors que nous assistons au développement de nouveaux traitements endovasculaires permettant le traitement d'anévrismes de plus en plus complexes. L'essentiel des études sur le sujet repose sur des séries cliniques peu informatives, l'utilisation de méthodes de simulation numérique limitées et cible presque exclusivement les phénomènes mécaniques intrasacculaires sans tenir compte des conséquences de l'anévrisme sur l'artère porteuse. In vitro, l'utilisation d'anévrismes en silicone au sein d'un simulateur cardiovasculaire a permis d'objectiver un impact de l'anévrisme sur l'écoulement au sein du vaisseau porteur caractérisé par une diminution de sa résistance. In vivo, cet effet a été objectivé et mesuré en IRM de flux par l'analyse des courbes de débit volumétrique. Le flux sanguin en aval des anévrismes était caractérisé par une démodulation systolo-diastolique avec diminution des index de résistance et de pulsatilité. Cet effet était fortement corrélé au volume de l'anévrisme. Les stents flow diverters permettaient une « reconstruction hémodynamique » mesurable du vaisseau porteur en restaurant un flux normo-modulé et des index de pulsatilité et de résistance dans les limites de la normale. Une méthode originale pour la segmentation de l'artère carotide interne en IRM en contraste de phase 2D a été proposée. Elle se base sur l'application de la Transformée de Fourier sur les images de phase et la prise en compte de la cohérence temporelle des vitesses au sein du voxel. La méthode a été caractérisée et comparée à deux méthodes de référence / Intracranial aneurysms are the most common lethal predisposition amongst young adults. Its understanding remains limited to date while the development of new innovative endovascular treatments are increasingly available and allow for the treatment of more and more complex aneurysms with a non negligeable rate of complications. Most of the previous studies on intracranial aneurysms are based on low informative clinical series and the use of limited numerical simulation methods. They almost exclusively target the intrasaccular mechanical phenomena irrespective of the changes in the parent vessel induced by the aneurysm. In vitro, the use of silicone aneurysms embedded in a cardiovascular simulator showed an impact of the aneurysm on the the parent vessel flow conditions characterized by a decrease of its resistance. In vivo, flow MRI allowed to quantify this effect by analyzing the volumetric flow rate curves. Downstream to the aneurysm, the blood flow was dampened and presents a systolic diastolic demodulation with a collapse of resistive and pulsatility indexes. This effect was strongly correlated to the aneurysm volume. The flow diverter stents allowed for a measurable « hemodynamic reconstruction » of the parent vessel by restoring a normo modulated flow, and normal resistive and pulsatility indexes. An original method for the segmentation of internal carotid artery in 2D phase contrast MRI was proposed. It is based on the application of the Fourier Transform on the phase images and by taking into account the temporal coherence of velocities within the voxel. The method was characterized and compared to two reference methods

Le glaucome est la première cause de cécité irréversible dans le monde. Bien que sa pathogenèse demeure encore nébuleuse, les propriétés biomécaniques de l’oeil sembleraient jouer un rôle important dans le développement et la progression de cette maladie. Il est stipulé que la rigidité oculaire (RO) est altérée au travers les divers stades de la maladie et qu’elle serait le facteur le plus influent sur la réponse du nerf optique aux variations de la pression intraoculaire (PIO) au sein du glaucome. Pour permettre l’investigation du rôle de la RO dans le glaucome primaire à angle ouvert (GPAO), la capacité de quantifier la RO in vivo par l’entremise d’une méthode fiable et non-invasive est essentielle. Une telle méthode n’est disponible que depuis 2015. Basée sur l'équation de Friedenwald, cette approche combine l'imagerie par tomographie par cohérence optique (TCO) et la segmentation choroïdienne automatisée afin de mesurer le changement de volume choroïdien pulsatile (ΔV), ainsi que la tonométrie dynamique de contour Pascal pour mesurer le changement de pression pulsatile correspondant. L’objectif de cette thèse est d’évaluer la validité de cette méthode, et d’en faire usage afin d’investiguer le rôle de la RO dans les maladies oculaires, particulièrement le GPAO. Plus spécifiquement, cette thèse vise à : 1) améliorer la méthode proposée et évaluer sa validité ainsi que sa répétabilité, 2) investiguer l’association entre la RO et le dommage neuro-rétinien chez les patients glaucomateux, et ceux atteints d’un syndrome de vasospasticité, 3) évaluer l’association entre la RO et les paramètres biomécaniques de la cornée, 4) évaluer l’association entre la RO et les pics de PIO survenant suite aux thérapies par injections intravitréennes (IIV), afin de les prédire et de les prévenir chez les patients à haut risque, et 5) confirmer que la RO est réduite dans les yeux myopes. D’abord, nous avons amélioré le modèle mathématique de l’oeil utilisé pour dériver ΔV en le rendant plus précis anatomiquement et en tenant compte de la choroïde périphérique. Nous avons démontré la validité et la bonne répétabilité de cette méthodologie. Puis, nous avons effectué la mesure des coefficients de RO sur un large éventail de sujets sains et glaucomateux en utilisant notre méthode non-invasive, et avons démontré, pour la première fois, qu'une RO basse est corrélée aux dommages glaucomateux. Les corrélations observées étaient comparables à celles obtenues avec des facteurs de risque reconnus tels que la PIO maximale. Une forte corrélation entre la RO et les dommages neuro-rétiniens a été observée chez les patients vasospastiques, mais pas chez ceux atteints d'une maladie vasculaire ischémique. Cela pourrait potentiellement indiquer une plus grande susceptibilité au glaucome due à la biomécanique oculaire chez les patients vasospastiques. Bien que les paramètres biomécaniques cornéens aient été largement adoptés dans la pratique clinique en tant que substitut pour la RO, propriété biomécanique globale de l'oeil, nous avons démontré une association limitée entre la RO et ces paramètres, offrant une nouvelle perspective sur la relation entre les propriétés biomécaniques cornéennes et globales de l’oeil. Seule une faible corrélation entre le facteur de résistance cornéenne et la RO demeure après ajustement pour les facteurs de confusion dans le groupe des patients glaucomateux. Ensuite, nous avons présenté un modèle pour prédire l'amplitude des pics de PIO après IIV à partir de la mesure non-invasive de la RO. Ceci est particulièrement utile pour les patients à haut risque atteints de maladies rétiniennes exsudatives et de glaucome qui nécessiteraient des IIV thérapeutiques, et pourrait permettre aux cliniciens d'ajuster ou de personnaliser le traitement pour éviter toute perte de vision additionnelle. Enfin, nous avons étudié les différences de RO entre les yeux myopes et les non-myopes en utilisant cette technique, et avons démontré une RO inférieure dans la myopie axiale, facteur de risque du GPAO. Dans l'ensemble, ces résultats contribuent à l’avancement des connaissances sur la physiopathologie du GPAO. Le développement de notre méthode permettra non seulement de mieux explorer le rôle de la RO dans les maladies oculaires, mais contribuera également à élucider les mécanismes et développer de nouveaux traitements ciblant la RO pour contrer la déficience visuelle liée à ces maladies. / Glaucoma is the leading cause of irreversible blindness worldwide. While its pathogenesis is yet to be fully understood, the biomechanical properties of the eye are thought to be involved in the development and progression of this disease. Ocular rigidity (OR) is thought to be altered through disease processes and has been suggested to be the most influential factor on the optic nerve head’s response to variations in intraocular pressure (IOP) in glaucoma. To further investigate the role of OR in open-angle glaucoma (OAG) and other ocular diseases such as myopia, the ability to quantify OR in living human eyes using a reliable and non-invasive method is essential. Such a method has only become available in 2015. Based on the Friedenwald equation, the method uses time-lapse optical coherence tomography (OCT) imaging and automated choroidal segmentation to measure the pulsatile choroidal volume change (ΔV), and Pascal dynamic contour tonometry to measure the corresponding pulsatile pressure change. The purpose of this thesis work was to assess the validity of the methodology, then use it to investigate the role of OR in ocular diseases, particularly in OAG. More specifically, the objectives were: 1) To improve the extrapolation of ΔV and evaluate the method’s validity and repeatability, 2) To investigate the association between OR and neuro-retinal damage in glaucomatous patients, as well as those with concomitant vasospasticity, 3) To evaluate the association between OR and corneal biomechanical parameters, 4) To assess the association between OR and IOP spikes following therapeutic intravitreal injections (IVIs), to predict and prevent them in high-risk patients, and 5) To confirm that OR is lower in myopia. First, we improved the mathematical model of the eye used to derive ΔV by rendering it more anatomically accurate and accounting for the peripheral choroid. We also confirmed the validity and good repeatability of the method. We carried out the measurement of OR coefficients on a wide range of healthy and glaucomatous subjects using this non-invasive method, and were able to show, for the first time, that lower OR is correlated with more glaucomatous damage. The correlations observed were comparable to those obtained with recognized risk factors such as maximum IOP. A strong correlation between OR and neuro-retinal damage was found in patients with concurrent vasospastic syndrome, but not in those with ischemic vascular disease. This could perhaps indicate a greater susceptibility to glaucoma due to ocular biomechanics in vasospastic patients. While corneal biomechanical parameters have been widely adopted in clinical practice as surrogate measurements for the eye’s overall biomechanical properties represented by OR, we have shown a limited association between these parameters, bringing new insight unto the relationship between corneal and global biomechanical properties. Only a weak correlation between the corneal resistance factor and OR remained in glaucomatous eyes after adjusting for confounding factors. In addition, we presented a model to predict the magnitude of IOP spikes following IVIs from the non-invasive measurement of OR. This is particularly useful for high-risk patients with exudative retinal diseases and glaucoma that require therapeutic IVIs, and could provide the clinician an opportunity to adjust or customize treatment to prevent further vision loss. Finally, we investigated OR differences between non-myopic and myopic eyes using this technique, and demonstrated lower OR in axial myopia, a risk factor for OAG. Overall, these findings provide new insights unto the pathophysiology of glaucomatous optic neuropathy. The development of our method will permit further investigation of the role of OR in ocular diseases, contributing to elucidate mechanisms and provide novel management options to counter vision impairment caused by these diseases.