Th.--Méd.--Reims, 1981. N°: 33.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Il est maintenant bien établi que les glucocorticoïdes (GC) sécrétés par le cortex des glandes surrénales -principalement le cortisol chez l'humain -jouent un rôle important dans la modulation des fonctions affectives et cognitives. Des observations cliniques ainsi que des travaux expérimentaux ont mis en lumière des déficits cognitifs et des troubles psychiatriques chez des individus exposés à des niveaux supraphysiologiques d'hormones surrénaliennes. Par exemple, l'augmentation des taux de GC est associée aux problèmes cognitifs rencontrés dans la dépression. On retrouve aussi des troubles psychiatriques et cognitifs chez les patients sous corticothérapie qui souffrent d'arthrite rhumatoïde ou d'asthme. Les GC modulent la réponse du système nerveux central (SNC) à plusieurs niveaux y compris par l'entremise de changements cellulaires et moléculaires. Les GC -ou toute autre stimulation qui active l'axe hypothalamo-hypophysaire surrénalien (HHS) -peuvent modifier le fonctionnement du SNC par l'intermédiaire de l'expression et de l'activation de canaux membranaires, la transmission synaptique de neurotransmetteurs (comme la sérotonine, le glutamate et le GABA), la transcription de gènes, la plasticité synaptique, la neurogenèse et l'apoptose. Les GC sont des molécules liposolubles qui exercent leur action en se fixant à des récepteurs disséminés dans le cortex cérébral. À ce jour, la majorité des études portant sur l'hypercorticisme s'est concentrée, au plan structurel sur les hippocampes, avec une ouverture récente sur l'amygdale et le cortex préfrontal et, sur le plan fonctionnel, sur la mémoire et l'attention. La présence des récepteurs aux GC à l'extérieur de la zone limbique suggère toutefois des perturbations du fonctionnement cognitif plus étendues dans les états d'hypercorticisme chroniques. De plus, qu'advient-il des difficultés cognitives à la suite d'un retour à la normale des niveaux de cortisol? En fait, peu d'études se sont penchées sur la réversibilité des impacts des GC sur le fonctionnement cognitif. La présente étude visait donc à confirmer la présence de troubles cognitifs associés à un état d'hypercorticisme chronique et à mieux comprendre dans quelle mesure les profils neuropsychologiques observés au cours de la phase active d'hypersécrétion de cortisol sont affectés par la correction de l'hypercorticisme. À cet effet, le syndrome de Cushing (SC) -qui est l'expression d'une hypersécrétion persistante et inappropriée de GC -représente un bon modèle d'hypercorticisme chronique. Dans un premier temps, les performances à une batterie de tests neuropsychologiques de dix-huit sujets souffrants d'un SC endogène en phase active ont été comparées à celles de dix-huit sujets contrôles appariés selon le sexe, l'âge et le niveau de scolarité. Ensuite, les performances neuropsychologiques des patients atteints du SC avant un traitement chirurgical ont été comparées à celles évaluées 1 an, deux ans et trois ans après le retour à la normale de leur niveau de cortisol. Cette étape avait pour but d'éclaircir dans quelle mesure un retour à la normale des fonctions endocriniennes est associé à une amélioration dans les performances aux tâches neuropsychologiques. Des analyses de variance multivariée (MANOVAs) suivies d'analyses univariées avec les scores de dépression comme covariable (ANCOVAs) ont été menées afin de faire ressortir les effets de l'hypercortisolémie sur les performances aux épreuves neuropsychologiques. Ces analyses montrent des performances plus faibles aux épreuves d'attention, de mémoire et de fonctions exécutives. De plus, la diminution de la vitesse de traitement de l'information dans le SC semble tributaire de l'état dépressif. Ensuite, dans le but d'examiner les tendances dans le temps des variables neuropsychologiques, une ANCOVA à mesures répétées (les scores de dépression comme covariable) a été employée sur les moyennes aux quatre temps de passation des évaluations neuropsychologiques chez les patients atteints du SC (pré-traitement, 12, 24 et 36 mois post-traitement). Ces analyses révèlent une amélioration de l'échelle performance dans le fonctionnement intellectuel 24 mois après le retour à la normale des niveaux de cortisol. Les résultats de cette étude indiquent que l'hypercorticisme chronique a un impact négatif sur le fonctionnement cognitif. De plus, l'amélioration partielle des performances cognitives après correction des niveaux de cortisol suggère que les effets délétères des GC perdurent plusieurs années après le retour à la normale des niveaux de cortisol. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Glucocorticoïdes, Cortisol, Troubles cognitifs, Syndrome de Cushing.

La voie de l’AMPc est une voie impliquée dans la physiopathologie de nombreuses tumeurs endocrines. Les phosphodiestérases sont des enzymes clés de la voie de l’AMPc dans la mesure où elles permettent de réguler finement les niveaux intra-cellulaires d’AMPc en hydrolysant l’AMPc en son catabolite inactif, le 5’AMP. L’hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales est une étiologie rare de syndrome de Cushing ACTH-indépendant responsable d’un syndrome de Cushing souvent modéré contrastant avec la taille des nodules surrénaliens. Sa physiopathologie est mal connue.Nous avons tout d’abord pu montrer dans ce travail que les variants faux sens de la phosphodiestérase 11A pouvaient participer au développement des tumeurs corticosurrénales bilatérales sécrétrices de cortisol. Ces variants sont, en effet, non seulement retrouvés de façon plus fréquente chez les patients porteurs d’une hyperplasie nodulaire comparés à des sujets contrôles, mais ils ont également des conséquences fonctionnelles in vitro.Nous avons, dans une seconde partie, montré grâce à une étude de transcriptome ayant porté sur un groupe d’adénomes cortisoliques comparés à un groupe d’adénomes non-sécrétant que plusieurs gènes codant pour la voie de l’AMPc étaient impliqués dans la sécrétion cortisolique et que la phosphodiestérase 8 B semblait avoir un rôle prépondérant. Ces résultats ont ensuite été confirmés au niveau protéique. / Pas de résumé en anglais

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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L’hyperplasie bilatérale macronodulaire des surrénales (HBMS) conduit au développement de nodules corticosurrénaliens bilatéraux entraînant un syndrome de Cushing diagnostiqué souvent au cours de la cinquième décennie. L’étiologie de cette maladie n’était que partiellement connue mais le caractère bilatéral de l’atteinte surrénalienne et l’observation de cas familiaux suggéraient, au début de ce travail, une origine génétique. L’analyse de l’ADN tumoral et leucocytaire d’une série de 33 patients opérés a permis de mettre en évidence chez 25% des patients une perte d’hétérozygotie neutre en nombres de copies (LOH) de tout le bras court du chromosome 16 (16p) au niveau du tissu surrénalien. Un séquençage complet du génome de 5 patients (ADN germinal et tumoral) a permis de mettre en évidence une mutation du gène ARMC5 localisé en 16p pour 4 patients. Le séquençage direct des parties codantes d’ARMC5 à partir de l’ADN somatique et germinal de l’ensemble des patients opérés de la cohorte a montré qu’au total, 55% des patients avaient une mutation d’ARMC5. L’inactivation du gène se fait selon la théorie de Knudson (un événement germinal inactivant le premier allèle associé à un autre événement somatique inactivant le second allèle) ce qui laisse supposer qu’ARMC5 est un gène suppresseur de tumeur. L’analyse de la cohorte d’HBMS de nos collaborateurs américains au National Institute Health (laboratoire de CA. Stratakis, Bethesda, USA) a permis de confirmer que les mutations d’ARMC5 étaient un événement fréquent. Des variants de ce gène sont aussi associés à l’hypertension à rénine basse chez les patients noirs-américains. Afin de déterminer des corrélations génotype-phénotype, notre cohorte initiale a été élargie pour constituer une série consécutive de 98 cas index de patients présentant des formes légères à sévères de la maladie, opérées ou non. Vingt-quatre patients (25%) présentaient une altération d’ARMC5. Par ailleurs, 31 nodules surrénaliens de 19 patients ont été analysés en somatique. Le second événement était une mutation dans 68% des cas et une LOH du locus pour les 32% restant. Chez un même patient, le second événement était différent dans chaque nodule présenté. Les patients mutés avaient un syndrome de Cushing plus sévère cliniquement et biologiquement par rapport aux patients non mutés. La taille de leurs surrénales étaient plus grandes avec un plus grand nombre de nodules. Les patients mutés étaient aussi plus jeunes au diagnostic et plus souvent hypertendus. Ces patients étaient ainsi plus souvent opérés. La fonction de la protéine ARMC5 n’était pas connue lors de son identification comme gène de l’HBMS. In vitro, la surexpression du gène sauvage induit l’apoptose. La surexpression des mutants faux-sens et du mutant p.F700del retrouvés chez les patients entraîne moins d’apoptose qu’ARMC5 sauvage. La protéine ARMC5 contient des domaines Armadillo et BTB, connus pour être impliqués dans l’interaction protéine-protéine. En physiologie, l’ACTH stimule la production d’AMPc et la voie de la protéine kinase A (PKA) est impliquée dans différentes pathologies corticosurrénaliennes. Nous avons pu montrer qu’ARMC5 interagissait avec la sous-unité catalytique alpha de la PKA. L’invalidation d’ARMC5 conduit in vitro à une diminution de l’expression d’enzymes de la stéroïdogénèse, de la production de cortisol et une diminution de l’activité PKA. Ainsi, l’hypothèse pour expliquer les HBMS liées à une inactivation d’ARMC5 est que la perte d’apoptose conduit à une hyperplasie nodulaire du tissu corticosurrénalien et que, même si la production de cortisol est diminuée à l’échelle unicellulaire, l’effet de masse global conduit au total à un hypercortisolisme. Nos travaux ont donc identifié et caractérisé un premier gène causal, ARMC5, fréquemment impliqué dans l’HBMS et associé à des formes plus sévères de la maladie. Cette découverte ouvre des perspectives pour le diagnostic familial et la prise en charge des patients. (...) / Primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia (PBMAH) is a rare cause of adrenal Cushing’s syndrome and bilateral adrenal tumors. We suspected a genetic origin of the disease on the basis of the report of some familial cases and the involvement of both adrenal glands. The aim of this study was to find a genetic cause of non syndromic PBMAH. To look at chromosomal abnormalities, we use single-nucleotide polymorphism (SNP) arrays and microsatellite markers analysis in a first series of 33 patients all operated for PBMAH. We realize whole genome sequencing of 5 patients (blood and tumor DNAs matched). Then we genotyped by Sanger sequencing the gene Armadillo Repeat Containing 5 (ARMC5) in this first series and 66 additional patients. Clinical data were collected to establish genotype-phenotype correlation. In addition, the cohort of patients of our collaborators at the National Institute Health (Dr. Stratakis, Bethesda, USA) was studied. The effects of ARMC5 inactivation and overexpression and the partners of the protein were sought in cell-culture models. The most frequent somatic alteration was a loss of heterozygosity at 16p observed in tumors of 25% of the patients. The gene ARMC5, located at 16p11.2, was the most frequently mutated by whole genome sequencing: a mutation was found in 4/5 patients. 55% of the patients of the first cohort (33 patients treated by adrenalectomy for PBMAH) had ARMC5 alteration. One patient presented with germline microdeletion of the locus identified by SNP array. Every patient had two events: either a mutation or a deletion at the germline level, either a second mutation or a LOH at the somatic level. We showed that the two events were present on different alleles suggesting that ARMC5 is a tumor suppressor gene. In addition, we showed for several patients that the second hit was different in each adrenal nodules of a same patient. This first cohort included only operated patients with serious forms of the disease. The study of the American cohort and the analysis of the total cohort of our lab including non-operated patients and milder forms showed an alteration of ARMC5 in about 25% of the patients. Genotype-phenotype correlation showed that ARMC5 defects are associated with younger age at the diagnosis, higher hypercortisolism, bigger adrenals and higher number of nodules. In addition, a mutation of ARMC5 was shown in a patient with a PBMAH secreting both aldosterone and cortisol. Analysis of a series of patient affected by primary hyperaldosteronism suggested that ARMC5 may be associated with hypertension especially in African-American subjet. Overexpression of ARMC5 leads in vitro to cell apoptosis. We showed that this apoptosis was reduced when transfecting vector harboring missense mutations or single amino-acid deletion found in our cohort. Invalidation of ARMC5 leads to a decreased steroidogenic enzymes expression, cortisol production and reduced protein kinase A (PKA) activity. We showed that ARMC5 interacts with the calaytic subunit alpha of the PKA dissociated from the cAMP-bound regulatory subunits. More than one quarter of sporadic PBMAH patients present a pathogenic germline ARMC5 defect and these index cases present a more severe disease. Systematic genotyping of ARMC5 may help for early diagnosis of PBMAH, familial counseling, and patients’ management. ARMC5 appears to be a new regulator of PKA and might represent a new target for the development of pharmacological agents controlling PKA function and cortisol production.

L'expression anormale de récepteurs hormonaux couplés aux protéines Gs (RCPG) a été mise en évidence dans des tumeurs cortico-surrénaliennes. Ces récepteurs contrôlent la sécrétion du cortisol, mais leur rôle dans la formation tumorale n'a pas été démontré. Nous avons utilisé un modèle de tumorigenèse cortico-surrénalienne permettant l'expression des gènes de deux récepteurs, le GIPR et le LHR, dont l'implication dans les manifestations cliniques d'hypercortisolisme a été bien établie. La formation de tissus hyperprolifératifs et hyperfonctionnels, d'aspect tumoral bénin, démontre pour la première fois que l'expression ectopique d'un seul gène de RCPGs (le GIPR ou le LHR) a un rôle initiateur de la tumorigenèse cortico-surrénalienne. Nous avons également caractérisé in vivo et in vitro un cas clinique de syndrome de Cushing sensible aux catécholamines, secondaire à une hyperplasie surrénalienne où nous avons démontré la surexpression du récepteur β2-adrénergique. La sécrétion de cortisol était aussi dépendante d'autres médiateurs tels que la 5-HT, l'AVP et l'ACTH sécrété localement de façon ectopique. En conclusion, l'expression d'un RCPG suffit pour induire la formation d'une tumeur bénigne cortico-surrénalienne. Des anormalités mixtes peuvent être présentes dans ce type de tumeur. Ce modèle permettra d'étudier les étapes de progression tumorale cortico-surrénalienne ainsi que l'effet d'autres types de GPCR et les alternatives thérapeutiques dans ce type de pathologie.

Les tumeurs du cortex surrénalien sont variées et fréquentes dans la population. Bien que des mutations aient été identifiées dans certains syndromes familiaux, les causes génétiques menant à la formation de tumeur du cortex surrénalien ne sont encore que peu connues. Un sous-type de ces tumeurs incluent les hyperplasies macronodulaires et sont pressenties comme la voie d’entrée de la tumorigenèse du cortex surrénalien. L’événement génétique le plus fréquemment observé dans ces tumeurs est l’expression aberrante d’un ou plusieurs récepteurs couplés aux protéines G qui contrôle la production de stéroïdes ainsi que la prolifération cellulaire. L’événement génétique menant à l’expression aberrante de ces récepteurs est encore inconnu. En utilisant le récepteur au peptide insulinotropique dépendant du glucose (GIP) comme modèle, cette étude se propose d’identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans l’expression aberrante du récepteur au GIP (GIPR) dans les tumeurs du cortex surrénalien. Une partie clinique de cette étude se penchera sur l’identification de nouveaux cas de tumeurs surrénaliennes exprimant le GIPR de façon aberrante. Les patients étudiés seront soumis à un protocole d’investigation in vivo complet et les tumeurs prélevées seront étudiées extensivement in vitro par RT-PCR en temps réel, culture primaire des tumeurs, immunohistochimie et biopuces. Le lien entre le GIP et la physiologie normal sera également étudiée de cette façon. Une autre partie de l’étude utilisera les nouvelles techniques d’investigation à grande échelle en identifiant le transcriptome de différents cas de tumeurs exprimant le GIPR de façon aberrante. L’importance fonctionnelle des gènes identifiée par ces techniques sera confirmée dans des modèles cellulaires. Cette étude présente pour la première des cas de tumeurs productrices d’aldostérone présentant des réponses aberrantes, auparavant confinées aux tumeurs productrice de cortisol ou d’androgènes surrénaliens. Le cas probant présenté avait une production d’aldostérone sensible au GIP, le GIPR était surexprimé au niveau de l’ARNm et un fort marquage a été identifié dans la tumeur spécifiquement. Dans les surrénales normales, cette étude démontre que le GIP est impliqué dans le contrôle de la production d’aldostérone. Ces résultats ont été confirmés in vitro. Finalement, le profilage à grande échelle des niveaux d’expression de tous les gènes du génome a permis d’isoler une liste de gènes spécifiquement liés à la présence du GIPR dans des hyperplasies du cortex surrénalien. Cette liste inclus la périlipine, une protéine de stockage des lipides dans les adipocytes et la glande surrénale, dont l’expression est fortement réprimée dans les cas GIP-dépendant. Des études dans un modèle cellulaire démontrent que la répression de ce gène par siRNA est suffisante pour induire l’expression du récepteur au GIP et que cette protéine est impliquée dans la stimulation de la stéroïdogénèse par le GIP. En alliant des méthodes d’investigation in vivo de pointe à des techniques in vitro avancée, cette étude offre de nouveaux regards sur les liens entre le GIP et la physiologie de la glande surrénale, que ce soit dans des conditions normales ou pathologiques. / Tumors of the adrenal cortex are varied and frequently found in the population. Aside from rare family cases in which mutations have been identified, the genetic events leading to the formation of adrenocortical tumors remain obscure. A subtype of these tumors includes macronodular hyperplasias, now percieved as the entry point of adrenocortical tumorigenesis. The most commonly observed molecular event in these cases is the presence of aberrantly expressed G-protein coupled receptor that drive steroid production and cellular proliferation. The genetic events leading to these aberrant levels of expression are unknown. This study will use the Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) receptor as a model to identify the molecular mecanisms leading to the aberrant expression of the GIP receptor (GIPR) in adrenocortical tumors. The first part of the study will be a clinical investigation of new cases of adrenocortical tumors to screen for aberrant responses to GIP in various types of these tumors. The patients will be evaluated by a thorough clinical investigation protocol and the resected tumors will be extensively analysed in vitro, using real-time RT-PCR, immunohistochemistry, microarray and primary cultures of the tumors. The link between GIP and the normal physiology of the adrenal cortex will also be assessed in normal subjects. The second part of the study will use novel large-scale investigation techniques to determine the transcriptome of different cases of adrenocortical tumors expressing aberrant levels of the GIPR. The functional importance of identified genes will be assessed in cellular models. This study presents the first cases of aldosterone-producing tumors with aberrant responses to hormones, previously confined to cortisol- or androgen producing tumors. The case presented showed an aldosterone production sensitive, among others, to GIP. The GIPR’s mRNA was strongly over expressed and a specific staining was observed in immunohistochemistry. The responses were confirmed in primary cultures of the tumor. In normal adrenals, a role for the control of aldosterone by GIP was also demonstrated. Finally, large-scale profiling of the transcriptome led to the identification of a list of genes with expression levels strictly related to the presence of the GIPR in adrenocortical hyperplasias. One of these genes, perilipin, was strongly repressed specifically in GIP-dependent cases. siRNA techniques were used in a cellular model and confirmed that the repression of perilipin is sufficient to induce the expression of GIPR and that this protein is implicated in the GIP induced steroidogenesis. Allying state-of-the-art in vivo investigation methods to advanced in vitro techniques, the present study identifies novel insights on the link between GIP and the normal adrenal physiology, in normal and pathological conditions.

Les tumeurs du cortex surrénalien sont variées et fréquentes dans la population. Bien que des mutations aient été identifiées dans certains syndromes familiaux, les causes génétiques menant à la formation de tumeur du cortex surrénalien ne sont encore que peu connues. Un sous-type de ces tumeurs incluent les hyperplasies macronodulaires et sont pressenties comme la voie d’entrée de la tumorigenèse du cortex surrénalien. L’événement génétique le plus fréquemment observé dans ces tumeurs est l’expression aberrante d’un ou plusieurs récepteurs couplés aux protéines G qui contrôle la production de stéroïdes ainsi que la prolifération cellulaire. L’événement génétique menant à l’expression aberrante de ces récepteurs est encore inconnu. En utilisant le récepteur au peptide insulinotropique dépendant du glucose (GIP) comme modèle, cette étude se propose d’identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans l’expression aberrante du récepteur au GIP (GIPR) dans les tumeurs du cortex surrénalien. Une partie clinique de cette étude se penchera sur l’identification de nouveaux cas de tumeurs surrénaliennes exprimant le GIPR de façon aberrante. Les patients étudiés seront soumis à un protocole d’investigation in vivo complet et les tumeurs prélevées seront étudiées extensivement in vitro par RT-PCR en temps réel, culture primaire des tumeurs, immunohistochimie et biopuces. Le lien entre le GIP et la physiologie normal sera également étudiée de cette façon. Une autre partie de l’étude utilisera les nouvelles techniques d’investigation à grande échelle en identifiant le transcriptome de différents cas de tumeurs exprimant le GIPR de façon aberrante. L’importance fonctionnelle des gènes identifiée par ces techniques sera confirmée dans des modèles cellulaires. Cette étude présente pour la première des cas de tumeurs productrices d’aldostérone présentant des réponses aberrantes, auparavant confinées aux tumeurs productrice de cortisol ou d’androgènes surrénaliens. Le cas probant présenté avait une production d’aldostérone sensible au GIP, le GIPR était surexprimé au niveau de l’ARNm et un fort marquage a été identifié dans la tumeur spécifiquement. Dans les surrénales normales, cette étude démontre que le GIP est impliqué dans le contrôle de la production d’aldostérone. Ces résultats ont été confirmés in vitro. Finalement, le profilage à grande échelle des niveaux d’expression de tous les gènes du génome a permis d’isoler une liste de gènes spécifiquement liés à la présence du GIPR dans des hyperplasies du cortex surrénalien. Cette liste inclus la périlipine, une protéine de stockage des lipides dans les adipocytes et la glande surrénale, dont l’expression est fortement réprimée dans les cas GIP-dépendant. Des études dans un modèle cellulaire démontrent que la répression de ce gène par siRNA est suffisante pour induire l’expression du récepteur au GIP et que cette protéine est impliquée dans la stimulation de la stéroïdogénèse par le GIP. En alliant des méthodes d’investigation in vivo de pointe à des techniques in vitro avancée, cette étude offre de nouveaux regards sur les liens entre le GIP et la physiologie de la glande surrénale, que ce soit dans des conditions normales ou pathologiques. / Tumors of the adrenal cortex are varied and frequently found in the population. Aside from rare family cases in which mutations have been identified, the genetic events leading to the formation of adrenocortical tumors remain obscure. A subtype of these tumors includes macronodular hyperplasias, now percieved as the entry point of adrenocortical tumorigenesis. The most commonly observed molecular event in these cases is the presence of aberrantly expressed G-protein coupled receptor that drive steroid production and cellular proliferation. The genetic events leading to these aberrant levels of expression are unknown. This study will use the Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) receptor as a model to identify the molecular mecanisms leading to the aberrant expression of the GIP receptor (GIPR) in adrenocortical tumors. The first part of the study will be a clinical investigation of new cases of adrenocortical tumors to screen for aberrant responses to GIP in various types of these tumors. The patients will be evaluated by a thorough clinical investigation protocol and the resected tumors will be extensively analysed in vitro, using real-time RT-PCR, immunohistochemistry, microarray and primary cultures of the tumors. The link between GIP and the normal physiology of the adrenal cortex will also be assessed in normal subjects. The second part of the study will use novel large-scale investigation techniques to determine the transcriptome of different cases of adrenocortical tumors expressing aberrant levels of the GIPR. The functional importance of identified genes will be assessed in cellular models. This study presents the first cases of aldosterone-producing tumors with aberrant responses to hormones, previously confined to cortisol- or androgen producing tumors. The case presented showed an aldosterone production sensitive, among others, to GIP. The GIPR’s mRNA was strongly over expressed and a specific staining was observed in immunohistochemistry. The responses were confirmed in primary cultures of the tumor. In normal adrenals, a role for the control of aldosterone by GIP was also demonstrated. Finally, large-scale profiling of the transcriptome led to the identification of a list of genes with expression levels strictly related to the presence of the GIPR in adrenocortical hyperplasias. One of these genes, perilipin, was strongly repressed specifically in GIP-dependent cases. siRNA techniques were used in a cellular model and confirmed that the repression of perilipin is sufficient to induce the expression of GIPR and that this protein is implicated in the GIP induced steroidogenesis. Allying state-of-the-art in vivo investigation methods to advanced in vitro techniques, the present study identifies novel insights on the link between GIP and the normal adrenal physiology, in normal and pathological conditions.