Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La surveillance syndromique est un concept récent en épidémiologie. Fondée sur le suivi automatisé d’indicateurs de santé non spécifiques, cette nouvelle approche offre des perspectives intéressantes pour la détection de phénomènes pathologiques émergents. Nous nous sommes basés sur les données actuellement collectées en France sur la mortalité bovine pour évaluer la faisabilité et la pertinence d’un système de surveillance syndromique basé sur cet indicateur. Nous avons d’abord modélisé le niveau de référence de la mortalité bovine en France puis proposé des méthodes pour identifier et quantifier d’éventuels excès de mortalité. Nous avons d’abord analysé des données réelles pour estimer rétrospectivement les conséquences sur la mortalité de l’épizootie de fièvre catarrhale ovine qui a touché le cheptel bovin français en 2007 et 2008. Nous avons ensuite proposé une méthode visant à identifier des regroupements d’unités spatiales présentant des augmentations inhabituelles de mortalité, et évalué ses performances pour détecter des foyers d’une maladie infectieuse dont nous avons simulé la propagation dans le cheptel bovin. Sur la base de ces travaux, nous discutons finalement de l’intérêt pour la protection de la santé animale d’un système de surveillance non spécifique basé sur la mortalité, et émettons des propositions pour la mise en place opérationnelle d’un tel système. / Syndromic surveillance is a recent concept in epidemiology. Based on automated monitoringof non-specific health indicators, this new approach offers interesting prospects for the detection of various health events. We analyzed data on cattle mortality routinely collected inFrance to assess the feasibility and relevance of a syndromic surveillance system based on this indicator. We modeled the baseline of cattle mortality in France and proposed methods to identify and quantify excess mortality. First we analyzed real data to retrospectively estimate the effects on mortality of the bluetongue outbreak which affected the French cattle in 2007 and 2008. We then proposed a method to detect unusual increases mortality, and evaluated its performance for the detection of outbreaks of an infectious disease of which we simulated the spread in the cattle population. We finally discuss the interest of a surveillance system based on non-specific mortality for the protection of animal health, and make proposals for the operational implementation of such a system.

Les maladies infectieuses demeurent l'une des causes majeures de décès dans le monde. Au Gabon, on estime que plus de la moitié des données disponibles ne sont pas collectées, et que plus de la moitié des données potentiellement collectées ne sont pas transmises au niveau central expliquant ainsi la lenteur à la réactivité du système de santé. Un réseau de surveillance syndromique des maladies infectieuses à potentiel épidémique (SuSyMIPE) a pu être mis en place dans quatre sites (Gamba, Koulamoutou, Libreville et Oyem) sentinelles. Pour chaque syndrome, un groupe de maladies était évoqué. Les notifications journalières de cas codifiées par "Short Message Service" (SMS) étaient transmis en fin d'après-midi. De janvier et octobre 2016, 5348 cas suspects des syndromes surveillés ont été enregistré, 28,1% (n = 1502) de Koulamoutou 24,5% (n = 1310) de Libreville, 24% (n = 1284) Gamba et 23,4% (n = 1252) d' Oyem. 71,3% (n = 3816) des cas étaient des fièvres, 19,7% (n = 1053) des syndromes respiratoires et les cas des syndromes diarrhéiques représentaient 9% (n = 479). Ce réseau nous a permis de détecter assez précocement l'épidémie de rougeole dans deux chefs-lieux de provinces (Libreville et Oyem) en 2016. Au total, entre les semaines 13 et 19, 79 cas suspects ont été notifiés, principalement 82,3% (n = 65) à Oyem et 17,7% (n = 14) à Libreville. Le sex-ratio M / F était de 0,88 (37/42), et l'âge moyen était de 49,37 ± 72.82 mois. Cependant, 53,3% (n = 16/30) seulement ont été confirmés pour la rougeole. La mise en place de ce système de surveillance syndromique nous a permis de répondre de manière plus rapide et plus efficiente aux épisodes de rougeole qui se sont manifestés. / Infectious diseases remain one of the leading causes of death in the world. In Gabon, it is estimated that more than half of the available data are not collected, and that more than half of the potentially collected data are not transmitted centrally, thus explaining the slowness of the responsiveness of the health system. A syndromic surveillance network for infectious diseases with epidemic potential (SuSyMIPE) has been set up in four sites (Gamba, Koulamoutou, Libreville and Oyem) sentinels. For each syndrome, a group of diseases was mentioned. The daily notifications of cases coded by "Short Message Service" (SMS) were transmitted at the end of the afternoon. From January to October 2016, 5348 cases of suspected syndromes were recorded, 28.1% (n = 1502) of Koulamoutou 24.5% (n = 1310) of Libreville, 24% (n = 1284) Gamba and 23, 4% (n = 1252) from Oyem. 71.3% (n = 3816) of the cases were fevers, 19.7% (n = 1053) of the respiratory syndromes and the cases of diarrheal syndromes accounted for 9% (n = 479). This network enabled us to detect the measles epidemic early in two provincial capitals (Libreville and Oyem) in 2016. In total, between weeks 13 and 19, 79 suspected cases were reported, mainly 82.3. % (n = 65) in Oyem and 17.7% (n = 14) in Libreville. The sex ratio M / F was 0.88 (37/42), and the mean age was 49.37 ± 72.82 months. However, only 53.3% (n = 16/30) were confirmed for measles. The implementation of this syndromic surveillance system allowed us to respond more quickly and more efficiently to the measles episodes that occurred.

Les obésités monogéniques et syndromiques sont des formes rares d'obésité, dont tous les facteurs génétiques ne sont pas connus. Quelle est l'implication des mutations du gène LEPR dans l'obésité sévère? Un séquençage de LEPR a été réalisé chez 535 sujets obèses Français.En France, les mutations homozygotes de LEPR ne sont pas rares (2,24%) et se caractérisent par une obésité extrême à début très précoce, troubles du comportement alimentaire et anomalies endocriniennes. En particulier, une nouvelle mutation ?exon6- 8 a été identifiée chez 6 sujets originaires de l'île de La Réunion, suggérant un effet isolat. La perte de poids après chirurgie bariatrique était très variable. Enfin, les sujets hétérozygotes ne présentaient pas de phénotype intermédiaire, avec une obésité inconstante sans anomalies endocriniennes. Quels sont les autres gènes impliqués dans les obésités syndromiques? Un séquençage d'exome a été réalisé chez 8 sujets avec obésité sévère et précoce et retard mental. Puis un variant a été génotypé chez 43 sujets atteints d'obésité syndromique, 178 ayant une obésité commune et 195 non obèses. Onze variants géniques ont été identifiés et étaient impliqués dans 4 voies physiopathologiques: neurogénèse, excitabilité neuronale/neurotransmission, remodelage de la chromatine, fonction ciliaire. Au vu de son potentiel effet délétère, un variant de MYT1L a été sélectionné et détecté chez 11,76% des patients ayant une obésité syndromique, 19,66% des enfants ayant une obésité commune et 6,67% des témoins suggérant un polymorphisme fréquent. Les sujets non porteurs avaient plus de probabilité d'avoir un IMC normal, suggérant le rôle de MYT1L dans le développement de l'obésité. / Monogenic and syndromic obesities are rare forms of obesity, which all genetic factors are not yet known.What is the implication of LEPR gene mutations in severe obesity?A direct sequencing of the LEPR gene was performed in 535 obese French subjects.In France, homozygous LEPR mutations are not rare (2.24%) and are characterized by extreme early-onset obesity, food impulsivity and endocrine disorders. Especially, we identified a new LEPR mutation Δexon6- 8 in 6 subjects originated from Reunion Island, suggesting a founder effect. Results concerning weight loss surgery were inconsistent in homozygous LEPR mutation carriers. Heterozygous LEPR mutation carriers exhibited no intermediate phenotype, with inconstant obesity and without endocrine abnormality. What are the other genes involved in syndromic obesities?A whole-exome sequencing was performed in 8 subjects with severe early-onset obesity and mental delay. Then a variant was genotyped in 43 subjects with syndromic obesity, 178 with common obesity and 195 nonobese controls.Eleven genic variants were identified and are implicated in 4 physiopathological pathways: neurogenesis, neuronal excitability/neurotransmission, chromatin remodelling, ciliary function. Because of its potential deleterious effect, a MYT1L variant was selected and detected in 11.76% of patients with syndromic obesity, 19.66% of children with common obesity, and 6.67% of controls, suggesting a common polymorphism. Non-carriers subjects had more probability to have a normal BMI, suggesting the role of MYT1L in obesity development.

L'abattoir est un observatoire privilégié de la santé des bovins, permettant d'envisager une surveillance de la population bovine à partir des données d'inspection sanitaire qui y sont collectées. Mais la valorisation épidémiologique de ces données fait face à des difficultés (complexité des données, nombreux mouvements des bovins de leur naissance à l'abattoir). Afin de gérer cette complexité, une approche statistique (analyse multifactorielle et classification mixte) associée à des avis d'experts ont permis d'établir une typologie des lésions observées à l'abattoir. Une dizaine de groupes lésionnels ont été identifiés qui relèvent de divers domaines tels que la santé animale, la protection animale ou la santé publique. Les données d'abattoir peuvent être utilisées pour la surveillance de maladies ciblées telles que la cysticercose bovine. Des indicateurs de surveillance robustes ont été élaborés pour permettre la comparaison des prévalences de cette zoonose dans le temps et l'espace. Une méthode innovante de prise en compte de l'incertitude liée au lieu d'infestation des animaux a été mise en oeuvre pour identifier les zones à risque plus élevé d'infestation. Un tel outil sera mobilisable pour la mise en oeuvre ultérieure d'une inspection basée sur le risque visant à améliorer l'efficience de l'inspection en abattoir. L'utilisation des données d'abattoir pour la mise en place d'un dispositif de surveillance syndromique a par ailleurs été investiguée par modélisation de la proportion hebdomadaire de bovins ayant fait l'objet d'une saisie totale. Une évaluation des performances de plusieurs algorithmes de détection d'anomalies temporelles a été menée sur données simulées / The slaughterhouse is a unique dedicated vantage point from which to observe bovine health, making it possible to consider implementation of bovine surveillance based on meat inspection data. But the exploitation of these data for epidemiological purposes is not without difficulties (data complexity, large number of cattle movements from birth to slaughter). In order to deal with the data complexity issue, a statistical approach (multiple factor analysis in combination with clustering methods), in addition to the gathering of expert opinions, enables us to create a typology of the lesions detected at the slaughterhouse. Approximately ten lesion groups were identified which cover various areas including animal heath, animal welfare and public health. Meat inspection data can be used for the surveillance of targeted diseases such as bovine cysticercosis. Robust surveillance indicators have been created to enable prevalence comparisons of this zoonosis over time and space. An innovative approach that takes into account uncertainty regarding the location where the animal became infected was implemented to identify areas of higher risk of infection. A similar method could be used for the implementation of a future risk-based meat inspection initiative so as to improve meat inspection efficiency. The use of meat inspection data for the implementation of a syndromic surveillance system was investigated using a temporal analysis of the weekly proportion of whole carcass condemnations, and assessment of the performance of several algorithms for temporal aberration detection was conducted on simulated data

La surveillance syndromique est un concept récent en épidémiologie. Fondée sur le suivi automatisé d'indicateurs de santé non spécifiques, cette nouvelle approche offre des perspectives intéressantes pour la détection de phénomènes pathologiques émergents. Nous nous sommes basés sur les données actuellement collectées en France sur la mortalité bovine pour évaluer la faisabilité et la pertinence d'un système de surveillance syndromique basé sur cet indicateur. Nous avons d'abord modélisé le niveau de référence de la mortalité bovine en France puis proposé des méthodes pour identifier et quantifier d'éventuels excès de mortalité. Nous avons d'abord analysé des données réelles pour estimer rétrospectivement les conséquences sur la mortalité de l'épizootie de fièvre catarrhale ovine qui a touché le cheptel bovin français en 2007 et 2008. Nous avons ensuite proposé une méthode visant à identifier des regroupements d'unités spatiales présentant des augmentations inhabituelles de mortalité, et évalué ses performances pour détecter des foyers d'une maladie infectieuse dont nous avons simulé la propagation dans le cheptel bovin. Sur la base de ces travaux, nous discutons finalement de l'intérêt pour la protection de la santé animale d'un système de surveillance non spécifique basé sur la mortalité, et émettons des propositions pour la mise en place opérationnelle d'un tel système.

Des études récentes ont montré que parmi les infections émergentes chez l'homme, env. 40% étaient des zoonoses liées à la faune sauvage. La surveillance sanitaire de ces animaux devrait contribuer à améliorer la protection de leur santé et aussi celle des animaux domestiques et des hommes. Notre objectif était de développer des outils de détection de problèmes sanitaires inhabituels dans la faune sauvage, en adoptant une approche syndromique, utilisée en santé humaine, avec des profils pathologiques comme indicateurs de santé non spécifiques. Un réseau national de surveillance des causes de mortalité dans la faune sauvage, appelé SAGIR, a fourni les données. Entre 1986 et 2007, plus de 50.000 cas ont été enregistrés, représentant 244 espèces de mammifères terrestres et d'oiseaux, et attribués à 220 différentes causes de mort. Le réseau a d'abord été évalué pour sa capacité à détecter précocement des événements inhabituels. Des classes syndromiques ont ensuite été définies par une typologie statistique des lésions observées sur les cadavres. Les séries temporelles des syndromes ont été analysées en utilisant deux méthodes complémentaires de détection : un algorithme robuste développé par Farrington et un modèle linéaire généralisé avec des termes périodiques. Les tendances séculaires de ces syndromes et des signaux correspondent a des excès de cas ont été identifiés. Les signalements de problèmes de mortalité inhabituelle dans le bulletin du réseau ont été utilisés pour interpréter ces signaux. L'étude analyse la pertinence de l'utilisation de la surveillance syndromique sur ce type de données et donne des éléments pour des améliorations futures.

La Déficience Intellectuelle liée au chromosome X (X-LID), anciennement appelée RMLX (retard mental lié au chromosome X) est une pathologie fréquente (3 % de la population) et handicapante. Cette déficience se manifeste par la réduction de la capacité à comprendre les informations nouvelles ou complexes, des difficultés d’acquisition de nouvelles compétences et l’échec dans la gestion de sa vie en toute autonomie ; celle-ci est souvent accompagnée par un dysmorphisme corporel. Cette pathologie s’installe dès l’enfance (avant l'âge de 18 ans) et a des répercussions sur le développement de l’individu (QI<70). La pathogénie de la déficience intellectuelle reste obscure et dans 50 % des cas, la cause n’est pas connue. Dix pour-cent (10 %) des cas de la déficience intellectuelle seraient liés à des gènes localisés sur le chromosome X, avec une mutation transmise par les mères et affectant principalement les garçons. Parmi les 931 gènes du chromosome X, seulement 114 gènes ont été identifiés comme gènes de déficience intellectuelle. Le dernier (le gène SSR4) fut caractérisé en mars 2014. À l’heure des technologies du séquençage de haut débit, le laboratoire de génétique moléculaire de l’hôpital Necker de Paris s'est doté d’une plateforme d’identification de mutation génétique humaine par séquençage à haut débit permettant le diagnostic des maladies rares. L’objectif de mon travail de thèse était d’appliquer l’approche du séquençage à très haut débit (technique SOLiD) dans l’identification de nouveaux gènes de la déficience intellectuelle liée au chromosome X chez des familles ayant des garçons atteints de déficience intellectuelle non-syndromique, d’identifier les mutations des gènes qui sont déjà connus et d’en discuter la corrélation génotype-phénotype. L’approche que j’ai utilisée dans cette étude est le diagnostic génétique par séquençage à haut débit de l’exome du chromosome X de vingt sujets appartenant à dix familles (X-LID) françaises. La procédure consiste à capturer l’exome du chromosome X des patients atteints, à l’enrichir par la technologie Rain-Dance, puis à le séquencer dans notre plateforme avec un séquenceur à haut débit de la technologie SOLiD5500 afin d’analyser les résultats et pour ne retenir que les nouvelles mutations et commenter leur pouvoir pathogène. Cette étude a mis en évidence de nouvelles mutations dans 21 gènes, dont neuf gènes ne sont pas encore décrits parmi les gènes X-LID et a révélé l’importance de l’hétérogénéité génétique tout en relevant la possibilité de l’effet des charges mutationnelles et le rôle gènes modificateurs. Certaines nouvelles mutations, nous les avons identifiées dans des gènes connus pour leur implication dans la déficience intellectuelle et les avons publiées durant les études doctorales. Pour confirmer la causalité des nouveaux gènes ayant muté chez les familles atteintes, des études fonctionnelles supplémentaires in vivo doivent être appliquées tout en suivant les publications sur le même sujet afin de comparer avec des cas similaires. / X linked Intellectual deficiency (X - LID); formerly X-LMR (X Linked Mental Retardation) is a common pathology (3 % of the population). Intellectual Deficiency (ID) is the most frequent cause of serious handicap in children and young adults. Defining features of ID include an overall intelligence quotient (IQ) of less than 70 together with associated functional deficits in adaptive behavior (such as daily living, social and communication skills), which manifest before18 years of age. ID pathogenesis remains obscure and 50% of cases have no known cause. Ten percent of the intellectual intellectual deficiency would be related to genes located on the X chromosome, and subsequently inherited by affected boys. Among the 931 genes of the X chromosome, only 114 genes have been identified as X-LID genes. The last (SSR4 gene) was characterized in March 2014. At the time of the Next Generation Sequencing (NGS), the laboratory of molecular genetics of Necker hospital in Paris is equipped with a platform for the identification of human genetic mutation by high-throughput sequencing for the diagnosis of rare diseases. The objective of my thesis work was to seek new genes for X linked intellectual deficiency in families with non-syndromes cognitive disorder affected boys and to identify mutations in the genes that are already known and to discuss the genotype, phenotype correlation. The approach that I have used in this study is genetic diagnosis by high-throughput sequencing of chromosome X exomes of 20 subjects belonging to ten X-LID French families. The procedure is to capture and enrich the exome of the X chromosome of patients, then to sequence it in our platform with a high throughput sequencer of SOLid technology then analyze the results and retain that new mutations to discuss their pathogenity. This study has highlighted new mutations in 21 genes, including nine that are not yet described among the X-LID genes. Some new mutations, we identified in genes known through their involvement in cognitive impairment were published during my doctoral studies. To confirm causality of new genes that were found mutated in families, additional studies in vivo must be applied while following the literature to make comparisons with similar cases.

La surveillance des maladies abortives chez les bovins actuellement absentes du territoire (dites maladies exotiques), parmi lesquelles figure la brucellose, constitue un cas emblématique de système de surveillance à faire évoluer. Cette surveillance n'est réellement organisée que pour la brucellose. Pour cette maladie, la surveillance évènementielle basée sur la déclaration obligatoire de tout avortement (DA) constitue la pierre angulaire de la surveillance, mais souffre de l'avis de l'ensemble des acteurs, d'une forte sous-déclaration, sans que cela ait été évalué. Dans le cadre de cette thèse, l'évaluation approfondie du dispositif de DA a permis de quantifier la faible sensibilité de ce dispositif et d'identifier l'influence de différents facteurs, structurels, humains et sanitaires, sur le processus de déclaration. En parallèle, des données démographiques et de reproduction, collectées respectivement à des fins de traçabilité des animaux et d'amélioration des performances génétiques, ont été utilisées pour élaborer des indicateurs indirects de survenue d'avortements. La modélisation des variations temporelles et spatio-temporelles de ces indicateurs a souligné la capacité d'outils de surveillance syndromique à identifier la survenue d'évènements abortifs à l'échelle individuelle et des élevages. Au vu de ces travaux, l'amélioration de la surveillance des maladies exotiques abortives passe par le renforcement du dispositif de DA et le développement d'outils de surveillance syndromique. Plus globalement, dans un contexte où les risques d'apparition de maladies exotiques ou émergentes et les formes épidémio-cliniques qu'elles revêtiraient sont très difficilement prévisibles, il apparaît nécessaire de revisiter la surveillance des maladies exotiques et émergentes en définissant des systèmes de surveillance intégrée, déclinés par filière de production, associant différentes modalités de surveillance. De tels systèmes, en couvrant des maladies connues ou non, présentes sous forme clinique ou asymptomatique, et sous forme sporadique, épizootique ou diffuse, optimiseraient les chances de détecter les maladies exotiques ou émergentes / The surveillance system for exotic abortive diseases in French cattle (i.e. abortive diseases that are not currently found in France), such as brucellosis, is a typical example of a surveillance system that is in need of improvement. This type of surveillance only actually exists for brucellosis. Clinical surveillance is the cornerstone of brucellosis surveillance and consists in the mandatory notification of each bovine abortion. However, while no quantitatively assessments have been made, it is common knowledge that this type of surveillance suffers from high levels of under-reporting. By providing an in-depth assessment of the bovine abortion notification surveillance system, we quantified its low sensitivity and identified the influence of structural, human and health factors on how decisions to report abortions are taken. In addition, demographic and reproductive data, collected for purposes of traceability and for genetic performance improvement, were used to devise indirect indicators of abortion occurrence. By modeling the temporal and spatio-temporal variations of these indicators, we highlighted the ability for syndromic surveillance systems to identify the occurrence of abortive events at individual and herd scale. Based on these studies, improving exotic abortive disease surveillance requires revising the mandatory notification surveillance system and developing syndromic surveillance systems. More generally, considering the difficulties in predicting the occurrence of exotic or emerging diseases and their clinical and epidemiological forms, it is necessary to reorganize the surveillance of exotic diseases by setting up integrated surveillance systems that would include different surveillance modalities. Such surveillance systems, implemented by production sector, would focus on known or unknown diseases, showing clinical or subclinical forms, and sporadic, epizootic or diffuse patterns, and would thus maximize the ability to detect exotic or emerging diseases

La menace du bioterrorisme, l'émergence de nouveaux pathogènes et la crainte d'une pandémie grippale ont favorisé, ces dix dernières années, la recherche de nouveaux outils et de nouvelles données pour la surveillance des maladies infectieuses. Dans cette thèse, ce problème est abordé d'une part avec des modèles statistiques pour la détection des épidémies à partir de données temporelles de surveillance (modèles de régression périodique), puis par l'évaluation de deux sources de données non cliniques (ventes de médicaments et recherches sur Internet) potentiellement intéressantes pour la surveillance des maladies infectieuses. Les modèles de régression périodique permettent la détection et la quantification des épidémies à partir de séries temporelles de surveillance, pour des maladies telles que la grippe ou la gastroentérite, où l'enjeu est d'extraire un signal en présence d'un niveau de base périodique. Nous avons déterminé les paramètres clés de ces modèles en effectuant une revue de la littérature. Une interface Internet autorisant la modification de ces paramètres clés a été construite pour permettre l'analyse de données temporelles et la comparaison de modèles. Ainsi, ce site Internet permet de tester rapidement des hypothèses d'analyse, de comparer des modèles et d'en choisir un, pour mettre en place une surveillance ou évaluer l'impact des épidémies. Nous avons ensuite construit et évalué un indicateur basé sur les ventes de médicaments pour la détection des épidémies de gastroentérite. Pour déterminer les classes thérapeutiques les plus informatives pour cette surveillance, une large base de ventes pharmaceutiques a été analysée par classification hiérarchique. L'indicateur obtenu a permis de détecter avec de très bonnes sensibilité, spécificité et rapidité, les épidémies de gastroentérite déclarées par le Réseau Sentinelles sur la base de la surveillance des diarrhées aiguës en médecine générale. Enfin, le nombre de requêtes effectuées sur le moteur de recherche Google au sujet de trois maladies infectieuses a été comparé aux données cliniques de surveillance fournies par le Réseau Sentinelles. Une corrélation élevée a été mise en évidence entre certaines requêtes et l'incidence des syndromes grippaux, des diarrhées aiguës et de la varicelle entre 2004 et 2008. Des modèles de régression multiple construits sur ces requêtes ont permis d'estimer, avec une bonne précision, les incidences de ces trois maladies sur cette période. Toutefois, ces mêmes modèles ont donné des prédictions erronées pour les syndromes grippaux durant la pandémie de grippe A/H1N1 de 2009.