Les brassinostéroïdes sont des phytostérols découverts relativement récemment. Les études de plusieurs chercheurs ont déjà montré que ces molécules sont de véritable hormones de croissance pour les plantes. Ces stéroïdes possèdent donc un potentiel important en agriculture. Cependant, à notre connaissance, peu d'études sur les brassinostéroïdes n'a été réalisée chez les mammifères. Sachant que plusieurs phytostérols possèdent un potentiel antioxydant, nous avons porté notre attention sur le potentiel neuroprotecteur des brassinostéroïdes. Dans ce travail de recherche, nous avons tenté de déterminer si les brassinostéroïdes sont aptes à contrer le stress oxydatif, un suspect potentiel dans le déclenchement de la maladie de Parkinson. Cependant, ces molécules ne sont pas facilement accessibles dans la nature ou dans le commerce. Peu de brassinostéroïdes sont commerciaux, leur concentration effective dans les plantes est faible et leur extraction à partir de végétaux est laborieuse. C'est ainsi que nous avons opté pour la synthèse de ces molécules. Dans le présent travail, nous présentons la synthèse de la 28-Homocastastérone et de plusieurs précurseurs de brassinostéroïdes. Nous présentons aussi une étude de la réactivité particulière du lien alcénique en position C-22,C-23 de ces molécules. Finalement, nous présentons nos résultats préliminaires sur le potentiel neuroprotecteur des molécules préparées face au MPP+, une toxine reproduisant la neurodégénérescence de la maladie de Parkinson. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Brassinostéroïdes, Neuroprotection, Synthèse asymétrique, Maladie de Parkinson, Chimie des stéroïdes.

La maladie de Parkinson est une effroyable pathologie affectant plus de 130 000 canadiens. C'est la deuxième maladie neurodégénérative, après la maladie d'Alzheimer. Des études récentes montrent que de plus en plus d'indices semblent converger vers le stress oxydant comme un des facteurs responsables des processus complexes de cette neurodégénerescence. Certains antioxydants aptes à combattre ce stress oxydant pourraient s'avérer d'excellents neuroprotecteurs. De nombreuses études sur la capacité antioxydante de plusieurs stéroïdes de plantes et de diverses hormones dans des conditions de stress oxydant ont déjà été réalisées. Cependant, aucune étude de ce genre n'a été réalisée sur les brassinostéroïdes (BRs), des phytostérols présents dans plusieurs végétaux. L'étude du potentiel neuroprotecteur de ces molécules est pourtant fort intéressant car, d'une part, ce sont des stéroïdes de plantes dont certains membres sont déjà reconnus pour posséder l'activité recherchée et, d'autre part, parce qu'il serait possible de les intégrer à un régime alimentaire sain, étant donné qu'on les retrouve dans plusieurs végétaux du Québec. Un problème important se pose toutefois lorsque l'on veut étudier ces molécules, soit la question de leur obtention. L'extraction des brassinostéroïdes à partir de sources végétales est laborieuse et les quantités extraites sont souvent très faibles. Alors, la solution s'avère la synthèse. Au sein du laboratoire du Pr Benoit Daoust, M. Boisvert a été le premier à travailler sur ce projet. Il a réussi à synthétiser une variété de BRs de la famille des 29 carbones et leurs précurseurs. Ces derniers étaient aptes à contrer le stress oxydant causé par le MPP+ (in vitro), une toxine reproduisant la neurodégénérescence caractéristique de la maladie de Parkinson. Ces résultats préliminaires encourageants, nous ont poussés à entreprendre la synthèse d'une plus grande variété de brassinostéroïdes. Nous espérons que la synthèse d'un plus grand nombre de brassinostéroïdes et que l'utilisation de tests biologiques plus poussés nous permettront de déterminer avec certitude si les brassinostéroïdes pourront un jour être utilisés dans la prévention de la maladie de Parkinson. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : brassinostéroïdes, neuroprotection, synthèse asymétrique, maladie de Parkinson, chimie des stéroïdes.

Le paludisme est une maladie induite par un parasite protozoaire, le Plasmodium. Parmi les cinq espèces de Plasmodium parasitant l'Homme, P. falciparum est le parasite qui cause la forme la plus grave de la maladie. Depuis 2001, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande des combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine (TCA). Cependant, l'émergence de parasites multi-résistants diminue l'efficacité de ces TCA. C’est pourquoi, le développement de nouveaux composés, actifs sur des souches résistantes au Plasmodium reste d'importance. Précédemment, une synthèse asymétrique permettant l'accès aux énantiomères 4-aminoquinoléine-méthanols (AQMs), analogues de la méfloquine, a été développée au laboratoire. Il a été montré que les énantiomères (S) étaient de 2 à 15 fois plus actifs par rapport à leurs analogues (R). Les dérivés étaient actifs de l'ordre du nanomolaire sur les souches de Pf3D7 (chloroquino-sensible) et PfW2 (chloroquinorésistante). Dans la continuité de ce travail, nous avons synthétisé et étudié de nouvelles séries chimiques, dérivées d'AQMs, de façon à : i) étudier l'effet des substituants aminés ; ii) restaurer la sensibilité des souches résistantes à la méfloquine ; ou encore iii) étudier l'effet de la nature de l'hétérocycle (fluorène vs quinoléine) en synthétisant des analogues énantiopurs de la luméfantrine. L'activité antipaludique, in vitro, des molécules a été évaluée sur les souches Pf3D7 et PfW2. Par la suite, la cytotoxicité et les propriétés pharmacocinétiques (ADMEs) in vitro des molécules les plus prometteuses ont été mesurées. Ces résultats, conduiront à l'évaluation de l'activité antipaludique in vivo d'un premier composé / Malaria is a disease induced by a protozoan parasite, Plasmodium. Among the five species of Plasmodium parasitizing humans, P. falciparum is the parasite which causes the most serious form of the disease. Since 2001, the World Health Organization (WHO) recommends artemisinin-based combination therapies (ACTs). However, the emergence of multi-resistant parasites decreases the effectiveness of these ACTs. Therefore, the development of new compounds active on Plasmodium resistant strains remains important. Previously, an asymmetric synthesis allowing access to 4-aminoalcohol-quinoline enantiomers (AQM), mefloquine analogs, was developed in the laboratory. Enantiomers (S) have been shown to be 2 to 15 -fold more active than their analogues (R). Derivatives were active on nanomolar range against Pf3D7 (chloroquine-sensitive) and PfW2 (chloroquine-resistant). In continuation of our work, we have synthesized and studied new chemical series, derived from AQMs, in order to: i) study the effect of amino substituents; ii) restore the susceptibility of mefloquine-resistant strains; or iii) study the effect of the nature of the heterocycle (fluorene vs quinoline) by synthesizing enantiopure lumefantrine analogs. The antimalarial activity, in vitro, was evaluated on Pf3D7 and PfW2 strains. Subsequently, the cytotoxicity and pharmacokinetic properties (ADME) in vitro of the most promising molecules were performed. These results will lead to the evaluation of the in vivo antimalarial activity of a first compound

La première partie de cette thèse présente un rapide historique de l’iode hypervalent et de ses caractéristiques. Par la suite les réactions d’α-oxydation de cétones et de déaromatisation oxydative seront abordées. Le premier chapitre présente ma première publication sur des travaux commencés par Audrey-Anne Guilbault sur des iodoaryloxazolines et leur utilisation de façon catalytique pour la préparation d’α-tosyloxy cétones énantioenrichies. Le second chapitre s’intéresse à ma seconde publication qui présente une méthode alternative pour préparer des α-tosyloxy cétones à partir d’acétates d’énol et ainsi circonvenir à une partie des problèmes rencontrés avec l’utilisation de cétones. Le dernier chapitre concerne ma troisième publication et présente l’utilisation d’une famille d’espèces d’iode C2 symétriques chirales existantes et leur utilisation avec les acétates d’énol pour atteindre des excès énantiomérique record pour la synthèse d’α-tosyloxy cétones en utilisant l’iode hypervalent. La dernière partie résume ce qui a été appris au travers de ces études en utilisant l’iode hypervalent puis des pistes concernant des travaux futurs seront évoquées.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

ÉTUDES VERS LA SYNTHESE TOTALE DE LA (+)-TAUTOMYCETINE: La (+)-tautomycétine (2 ,TTN), polycétide naturel isolé en 1989 à partir de souches de Streptomyces griseochromogenes possède, en plus de sa structure chimique unique, des activités biologiques prometteuses. Plus récemment, comme étant un inhibiteur spécifique des sérine/thréonine phosphatases de type 1 (PP1) et 2A (PP2A). Nous nous sommes intéressés au développement d'une voie de synthèse pour accéder à la (+)-tautomycétine. Nous avons réussi à synthétiser les deux fragments principaux de la tautomycétine, le fragment B2 correspondant à la partie C1-C12 et compos 260, qui constitue la partie C7'-C13. Ces deux fragments contiennent tous les carbones de la TTN. / STUDIES TOWARD THE TOTAL SYNTHESIS OF (+)-TAUTOMYCETIN: (+)-Tautomycetin is a polyketide natural product isolated in 1989 from Streptomyces griseochromogenes with antifungal activity. Currently, TTN is best known for its activity in serine/threonine phosphatase proteins. We developed a convergent synthetic route to this natural product. Two key fragments of (+)-tautomycetin were synthesized, the B2 fragment containing the C1-C12 chain and the compound 260, corresponding to the C7'-C13 fragment of (+)-tautomycetin. The synthesis of fragment B2 employed a stereoselective chiral epoxide opening reaction as a key step, which consist of a novel strategy to prepare the desoxypropionate moiety of TTN. The synthesis of 260 employed a novel method for bis-esterification of anhydrides developed in the Dias-Campagne groups

Parmi les métabolites secondaires extraits d'éponges marines, les produits présentant dans leur structure un fragment alcool propargylique C3-substitué chiral occupent une place particulière. Ils possèdent en effet des activités biologiques très variées, notamment antibiotiques, antivirales, ou plus généralement cytotoxiques. Dans ces composés, le motif alcool propargylique désigné ici sous le terme " alcynylcarbinol " (englobant plus explicitement les versions à centre carbinol substitué chiral), est la caractéristique principale de ces composés pouvant vraisemblablement jouer le rôle d'unité pharmacophore. Aucune étude systématique permettant de déterminer des relations structure-activité dans cette série de molécules n'avait cependant été entreprise jusqu'à récemment. Dans le but d'identifier un fragment pharmacophore minimal et de dégager des relations structure-activité, une variation structurale systématique a donc été envisagée dans le cadre de ce travail à partir du squelette archétypique d'un produit naturel isolé de l'éponge Cribrochalina Vasculum. Le premier chapitre est un résumé bibliographique décrivant la synthèse et l'activité biologique de molécules présentant un fragment alcool propargylique dans leur structure. Le second chapitre décrit une étude de relation structure-activité dans cette famille de composés à partir de la molécule de référence ((E)-icos-4-en-1-in-3-ol). La variation de quatre paramètres a été étudiée : la nature de chacune des deux insaturations, le configuration du centre asymétrique, et le longueur de la chaîne lipidique saturée. Le troisième chapitre porte sur l'étude complète de la synthèse de lipides à deux têtes pharmacophores de symétrie C2 et sur la caractérisation de composition stéréochimique des produits obtenus. Le quatrième chapitre est consacré à la description de la synthèse de produits dans lesquels une unité C2 acétylénique est remplacée par un fragment C4 butadiyne ou C3 allène. Le cinquième chapitre décrit la synthèse de lipides à pharmacophore dialkynylcarbinol portant des fluorophores pour l'imagerie cellulaire et les premiers tests de marquage cellulaire. Dans le sixième chapitre sont combinés les resultats des mesures d'activité cytotoxique des différentes séries de molécules synthétisées. Les composés synthétisés ont été soumis à des mesures de cytotoxicité vis-à-vis de la lignée cellulaire HCT116 et la plupart ont montré des niveaux d'activité biologique remarquables. Le septième et dernier chapitre réunit les méthodes de synthèse et les characterisations de tous les produits obtenus lors de ce travail. / Among naturally occurring secondary metabolites isolated from marine sponges the compounds with chiral propargyl alcohol unite occupy a special place. They have been shown to display the different types of biological activities, for example: antibiotic, antiviral, and more generally cytotoxic. In these compounds, the propargyl alcohol unit hereinafter as the "alkynylcarbinol" (including substituted chiral carbinol center), is the key characteristic that can have a pharmacophore fragment function. Nevertheless, no systematic study to determine structure-activity relationships in this series of molecules had been carried until recently. In order to identify a minimum pharmacophore unit and identify structure-activity relationships, systematic structural variation was therefore considered as part of this work from the archetypal structure of a natural product isolated from the sponge Cribrochalina vasculum. The first chapter is a bibliographic summary describing the synthesis and biological activity of molecules with a propargyl alcohol moiety in their structure. The second chapter describes a study of structure-activity relationship in a series of compounds from the reference molecule ((E) -icos-4-en-1-in-3-ol). The four parameter variation was studied: the nature of each of the two unsaturations, the configuration of the asymmetric center, and the length of the saturated lipid chain. The third chapter focuses on the complete study of the synthesis of lipids in two symmetrical pharmacophore heads C2 and stereochemical composition characteristics of the obtained products. The fourth chapter is devoted to the description of the synthetic products in which an acetylene C2 unit is replaced by a C4 butadiyne fragment or C3 one of allene. The fifth chapter describes the synthesis of pharmacophore dialkynylcarbinol lipids with fluorophore fragment for cell imaging and the first cell imaging tests. In the sixth chapter has combined the results of measurements of cytotoxic activity of different types of synthesized molecules. The obtained compounds were subjected to measurements of cytotoxicity against the cell line HCT116 and most of them have shown remarkable levels of biological activity. The seventh and final chapter brings together the methods of synthesis and characterizations of all products obtained during this work.

Le tryptophane est un acide aminé essentiel qui, en plus de son rôle dans la biosynthèse des protéines, est le précurseur biochimique de nombreux composés. Beaucoup de peptides biologiquement actifs, qui possèdent dans leurs séquences cet acide aminé contenant un substituant indole, ont des propriétés physiologiques importantes. On peut citer par exemple des dérivés comme la sérotonine, le tryptamine, le sumatriptan qui ont des effets neurophysiologiques. Les analogues de tryptophane sont aussi des « building block » important pour la synthèse de peptidomimétiques, d'analogues de produits naturels et de composés biologiquement actifs. Une autre propriété importante du tryptophane et de ses analogues concerne la fluorescence du noyau d`indole qui peut être utilisée par exemple pour l`étude de changements conformationnels d'une protéine et aussi l'étude des interactions protéine-membrane.Dans ce contexte, cette thèse est consacrée à la mise au point d'une nouvelle stratégie de synthèse asymétrique permettant d'accéder efficacement à d`analogues énantiopurs du tryptophane : les beta 2-tryptophanes (2-indolyl-beta-alanines) ainsi qu'à la synthèse et l'étude de nouveaux analogues de peptides à activité opioïdes contenant ces analogues. Nous avons développé une nouvelle stratégie de synthèse asymétrique permettant d'accéder efficacement à des analogues de beta 2-tryptophane (2-indolyl-beta-alanines) énantiopurs. - Nous avons effectué la synthèse d`un auxiliaire chiral le (R)-4-(3-hydroxy-4,4-diméthyl-2-oxopyrrolidin-1-yl) benzoate de benzyle ainsi que celle du dérivé nitroacrylate correspondant : le (R)-4-(3-(3-nitroacryloyloxy)-4,4-diméthyl-2-oxo pyrrolidin-1-yl) benzoate de benzyle ((R)-10). Les composés racémiques ont également été synthétisés pour préparer les témoins racémique des molécules cibles.- Nous avons mis au point des conditions optimisées de la réaction d`alkylation de Friedel-Crafts entre ce nitroacrylate chiral et divers indoles.- Nous avons également étudié pour chaque produit ainsi obtenu les meilleures conditions de transformation conduisant à la synthèse des analogues des N-Fmoc-beta 2-tryptophanes racémiques et optiquement purs.- Nous avons contrôlé l'absence d'épimérisation pouvant se produire pendant les réactions de transformation des produits optiquement purs et déterminé sans ambiguïté la configuration absolue des 2-indolyl-beta-alanines isolées.- Nous avons synthétisé sur support solide par stratégie-(Fmoc) 4 nouveaux peptides potentiellement biologiquement actifs et 2 peptides de référence - analogues raccourcis de la nociceptine / Tryptophan, an essential amino acid, both functions as a building block in protein biosynthesis and as a biochemical precursor. It is abundantly found in most biologically active peptides that exhibit various physiological properties in particular hormonal and antimicrobial activities. Some of its natural derivatives like serotonin, tryptamine, and also unnatural derivatives such as sumatriptan, have neurophysiologic effects. Tryptophan analogues are also important building blocks for the synthesis of peptidomimetics, natural products and biologically active compounds. Another important property of tryptophan and tryptophan analogues is related to the fluorescence of the indole ring that can be used to study conformational changes in protein and in protein-membrane interactions. The asymmetric Friedel-Crafts alkylation of various indoles with a chiral nitroacrylate provides optically active beta-tryptophan analogues after reduction of the nitro group and removal of the chiral auxiliary. This reaction generally occurs in good yield and high diastereoselectivity (up to 90:10). We have established a new route to prepare enantiopure beta-tryptophan analogues ((S)-2-indolyl-beta-alanines). We showed that beta-nitroacrylate (R)-2 is a good chiral auxiliary for asymmetric Friedel-Crafts alkylation of indoles. (R)-2-indolyl--alanines were obtained by the same synthetic route by using the chiral compound (S)-2. beta-tryptophan analogues are delivered in their N-Fmoc-protected form, ready to use for instance in solid phase peptide synthesis, which is one of the most popular method for peptide synthesis. This study provides a new example of asymmetric beta-tryptophan analogues preparation and further studies concerning their applications in medicinal chemistry and in organic synthesis are now in progress.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Since the discovery of chirality by Louis Pasteur in 1848, the interest of chemists in the preparation of enantiopure compounds has continued to grow, due to their importance in many fields of chemistry. As the biological and metabolic properties of chiral molecules can be totally different between both enantiomers, it is essential to be able to control the stereochemistry of these products. The work presented here focuses more particularly on asymmetric catalysis as a method for the synthesis of chiral compounds. Catalysis offers the advantage of using only a small quantity of chiral reagent, typically organometallic complexes using chiral ligands, and of allowing the use in stoichiometric quantity of a less expensive achiral reagent, which is easier to eliminate, thus offering a greener solution. The catalytic asymmetric oxidation of aromatic sulfides has been a long-studied reaction, with the resulting sulfoxides being used for many applications in the pharmaceutical industry or as chiral inducers for subsequent asymmetric synthesis reactions. The use of Bⁱᴵᴵᴵ salts in this oxidation reaction is however only very little studied, with only one method developed giving excellent yields and enantioselectivities. We were interested in the use of Biᴵᴵᴵ triflate and the ligand 2,2'-bipyridine-α,α'-t-Bu-diol for this same reaction in order to obtain a greener synthetic route. The optimization of this oxidation made it possible to obtain an excellent yield (90%) with a modest enantioselectivity (73:27 er) and led to the use of propylene carbonate, a green solvent. The first 2,2'-bipyridine-α,α'-diol type ligands were synthesized in 1990 by Carsten Bolm. Since then, many analogues have been synthesized in order to study the effects of electron-withdrawing and electron-donating groups on the Lewis acid efficiency of the complex thus formed, by depleting or enriching the electron density of the central metal. We have synthesized a 4,4'-bis(trifluoromethyl) analogue of this ligand. This work is part of our studies of the influence of the CF₃ electron-withdrawing group in this type of bipyridine ligand. Different enantioselective synthetic routes were studied, and the new ligand could be obtained with excellent enantiopurity (99.9:0.1 dr, 99.8:0.2 er) in six steps, its Lewis acid efficiency could be compared to the unsubstituted ligand and to the 4,4'-bis(methoxyl) analogue on model reactions of thia-Michael, Mukaiyama aldol and Diels-Alder. In these three reactions, the synthesized ligand was shown to be less efficient than the unsubstituted ligand and its analogue. / Depuis la découverte de la chiralité par Louis Pasteur en 1848, l'intérêt des chimistes pour la préparation de composés énantiopurs n'a cessé de croître, du fait de leur importance dans de nombreux domaines de la chimie. Les propriétés biologiques et métaboliques des molécules chirales pouvant être totalement différentes entre l'un et l'autre énantiomère, il est essentiel d'être en mesure de pouvoir contrôler la stéréochimie de ces produits. Les travaux présentés ici s'intéressent plus particulièrement à la catalyse asymétrique comme méthode de synthèse de composés chiraux. La catalyse offre l'avantage de n'utiliser qu'une faible quantité de réactif chiral, typiquement des complexes organométalliques utilisant des ligands chiraux, et de permettre l'utilisation en quantité stœchiométrique d'un réactif achiral moins coûteux, plus facile à éliminer, offrant ainsi une solution plus verte. L'oxydation asymétrique de sulfures aromatiques par voie catalytique est une réaction étudiée depuis longtemps, les sulfoxydes résultants étant utilisés pour de nombreuses applications dans l'industrie pharmaceutique ou comme inducteurs chiraux pour des réactions de synthèse asymétrique subséquentes. L'utilisation de sels de Biᴵᴵᴵ dans cette réaction d'oxydation n'est cependant que très peu étudiée, avec une seule méthode développée donnant d'excellents rendements et énantiosélectivités. Nous nous sommes intéressés à l'utilisation du triflate de Biᴵᴵᴵ et du ligand 2,2'-bipyridine-α,α'-t-Bu-diol pour cette même réaction afin d'obtenir une voie de synthèse plus verte. L'optimisation de cette oxydation a permis d'obtenir un excellent rendement (90 %) avec une modeste énantiosélectivité (73:27 er) et conduit à l'utilisation du carbonate de propylène, un solvant vert. Les premiers ligands de type 2,2'-bipyridine-α,α'-diol ont été synthétisés en 1990 par Carsten Bolm. Depuis, de nombreux analogues ont été synthétisés afin d'étudier les effets de groupements électroattracteurs et électrodonneurs sur l'efficacité d'acide de Lewis du complexe ainsi formé, par l'appauvrissement ou l'enrichissement de la densité électronique du métal central. Nous avons effectué la synthèse d'un analogue 4,4'-bis(trifluorométhyle) de ce ligand. Ce travail s'inscrit dans nos travaux d'études de l'influence du groupement électroattracteur CF₃ dans ce type de ligand bipyridine. Différentes voies de synthèse énantiosélectives ont été étudiées et le nouveau ligand a pu être obtenu avec une excellente énantiopureté (99,9:0,1 dr, 99,8:0,2 er) en six étapes, son efficacité d'acide de Lewis a pu être comparée au ligand simple et à un analogue 4,4'-bis(méthoxyle) sur les réactions modèles de thia-Michael, Mukaiyama aldol et Diels-Alder. Dans ces trois réactions, le ligand synthétisé s'est montré moins efficace que le ligand simple et son analogue.