Les travaux présentés dans ce manuscrit sont divisés en deux grandes parties, et abordent des applications biologiques relatives au cancer et plus particulièrement à leur traitement. La première partie est consacrée à une recherche technologique, dont l'objectif est le développement d'un dispositif innovant permettant de contrôler plus efficacement la phase cytotoxique de la thérapie photodynamique. Cette thérapie contre le cancer met en jeu trois éléments principaux : un agent photosensibilisant, de l'oxygène et de la lumière. La solution proposée repose sur une stratégie d'asservissement d'un indicateur thérapeutique observable durant le traitement : le photoblanchiment. Le système d'asservissement développé utilise un observateur d'état qui a nécessité de résoudre en pratique des problèmes d'identifiabilité et d'identification d'un processus non-linéaire. Il est implanté dans une plateforme pilote opérationnelle validée par des tests in vitro. Une demande de brevet pour le dispositif développé est en cours. La seconde partie de cette thèse s'inscrit dans le cadre d'une recherche appliquée, sur le thème de l'identification à temps continu de systèmes biologiques, à partir de séquences d'images au travers de trois cas d'études aux échelles cellulaire, tissulaire et animale. Une première étude est dédiée à la proposition d'un modèle à compartiments de la pharmacocinétique intratumorale de nanoparticules multifonctionnelles dans des cerveaux de rats, ainsi qu'à son identification à partir de séquences d'images IRM in vivo. La seconde traite de la modélisation, à partir de données d'imagerie expérimentale de fluorescence, de la fonctionnalité des jonctions communicantes intercellulaires. L'objectif est de discriminer deux types de cellules cancéreuses, grâce à leur dynamique de recouvrement de fluorescence. Enfin, un troisième cas d'étude aborde le problème de l'identification d'une cohorte de systèmes à partir de petits échantillons de données. Le contexte applicatif est l'étude de l'angiogenèse tumoral et de l'effet des traitements anti-cancer sur le développement du réseau vasculaire / The presented works are divided into two main parts and deal with biological applications to cancer, and more specifically to their treatments. The first part is dedicated to a technological research, in which a new device is designed and built to efficiently control the cytotoxic phase of photodynamic therapy. This anti-cancer therapy involves three main compounds: a photosensitizer agent, oxygen and light. The proposed solution relies on the control of an observable therapeutic indicator during the treatment: the photobleaching phenomenon. The developed control system uses a state observer which required to solve practical identifiability issues and the identification of a non-linear process. It has been implemented in a technical platform and validated during in in vitro tests. A patent application for this device is currently under review. The second section of this thesis deals with the applicability of continuous-time identification approaches to three biological systems from image sequences recorded at cellular, tissue and animal scales. A first study examines how continuous-time system identification may be used to determine a pharmacokinetic compartmental model of multifunctional nanoparticles within rat brain from in vivo MRI images. The second study deals with the empirical modeling of the junctional intercellular communication functionalities. The purpose is to discriminate two cancer cells types from their fluorescence recovery dynamics. Finally, a third study case addresses the issue of identifying a systems cohort from small amount of data. The applied context is the study of tumoral angiogenesis and the anti-cancer treatment effects on vascular network development

Ce projet de thèse, dans le cadre d’une collaboration entre le LIMOS et le LPC, s’inscrit dans une démarche de recherche permettant la mise en synergie des domaines de la biologie, de la physique et de l’informatique par la proposition d’une démarche de simulation permettant la réalisation d’expériences in silico. Pour cela, nous nous proposons de développer une plateforme logicielle dédiée à la modélisation multiéchelle des systèmes biologiques qui pourra par la suite être interfacée avec les outils de simulation de physique des particules. Nous proposons également un modèle individu-centré de cellule biologique paramétrable à l’aide de données obtenues d’expériences in vitro. Nous présentons l’élaboration de cette plateforme et une démarche de validation de ses fonctionnalités à travers l’implémentation de modèles d’automates cellulaires de la littérature. Nous présentons ensuite la construction du modèle de cellule biologique en prenant le temps d’expliquer comment est pris en compte le système biologique, comment nous le modélisons puis comment nous paramétrons le modèle. Nous modélisons les processus internes de la cellule, dont les caractéristiques sont liées à l’information génétique qu’elle porte. Ce modèle de cellule permet de reproduire le comportement d’une cellule isolée, et à partir de là, d’un ensemble de cellules via l'automate. Le modèle est ensuite utilisé pour retrouver les courbes de croissance d'une population de bactéries Escherichia coli. Des valeurs de données de fluxomique ont été exploitées et ont permis la reproduction in silico des expériences in vitro dont elles étaient issues. / This PhD thesis project is part of a research program in the fields of biology, physics and computer science aiming to propose a simulation approach for performing experiments in silico. For this, we propose to develop a software platform dedicated to multi-scale modeling of biological systems that can be combined with particle physics simulation tools. We also propose a general individual-based model of biological cell in which data obtained from in vitro experiments can be used. We present the development of this platform and the validation process of its functionalities through the implementation of cellular automata from the literature. We then present the design of the biological cell model by giving the hypothesis we made, how we model and how we parameterize the model. Starting from a simple biological system, bacteria, observed in liquid culture, our model uses a multi-scale middle-out approach. We focus on the cell and we model internal processes, assuming that all their properties come from genetic information carried out by the cell’s genome. This model allows to consider the cell behavior, and then to obtain the behavior of a cell population. Data from fluxomic experiments have been used in this model to parameterize the biochemical processes. The results we obtain allow us to consider the model as validated as simulation results match the experimental data.