Le vieillissement de la population mondiale amène à se poser la question : comment bien vieillir ? La chute de personnes âgées est connue pour être le point de départ d’un cercle vicieux conduisant trop souvent à la perte d’autonomie avec un réel coût de prise en charge pour la société et le patient. La chute est la conséquence de la perte d’un équilibre efficace et économe en énergie, résultant d’une synergie entre le squelette, les muscles et les capacités cognitives. L’objectif de cette thèse est de rechercher les premiers signes d’un vieillissement pathologique afin de repérer, en amont, les personnes à risque. La première partie présente la caractérisation de l’alignement postural d’adultes jeunes et vieillissants, par l’analyse de reconstructions 3D du squelette obtenues à partir de radiographies bi-planaires. Elle permet d’identifier un invariant et des stratégies de compensation chez les sujets vieillissants. La deuxième partie s’intéresse au système musculaire via la reconstruction 3D de muscles à partir d’images IRM, pour des adultes jeunes et vieillissants avec déformations rachidiennes. Elle permet de mettre en évidence des changements musculaires en lien avec l’altération de la posture. La dernière partie de cette thèse aborde l’adaptation et la personnalisation d’un modèle biomécanique musculo-squelettique calculant les efforts résultants au niveau inter-vertébral. Une boucle de contrôle vise à limiter ces efforts en activant les muscles requis. L’utilisation de la géométrie 3D personnalisée dans ce modèle, ouvre à la voie à une compréhension fine des mécanismes de compensation se produisant au cours du vieillissement, normal ou pathologique. Cette partie révèle l’influence de l’altération de la posture sur le pattern de recrutement musculaire. Cette thèse met en évidence des altérations au cours du vieillissement, ce qui pourrait ouvrir la voie à l’identification de biomarqueurs permettant une meilleure prise en charge en amont des personnes vieillissantes à risque. / Aging of the global population challenges scientific community in finding ways to live longer, but also in better condition. Falling of the elderly is known to be the start of a vicious cycle leading to loss of autonomy, involving great costs for the society as well as for the patient. Falling is the consequence of the loss of an efficient balance involving skeleton, muscles and cognitive capacities. The objective of this PhD was to search for early changes leading to pathological aging, in order to detect people at risk. The first part reports the characterization of the postural alignment, of both young and older asymptomatic adults, from 3D reconstruction of their skeleton based on bi-planar X-rays. An invariant was found and compensatory strategies have been identified for aging adults. The second part focuses on the 3D reconstructions of the muscles, based on MRI images, both for young adults and older adults with spinal deformities. This part identifies muscular changes in relation with postural alterations. The last part of this PhD tackles the adjustment and personalization of a biomechanical musculo-skeletal model computing the resulting load in the inter-vertebral joint. The control loop approach of the model aims to limit these loads by activating appropriate muscles. The use of 3D personalized geometry as input of the model allows a better understanding of specific compensatory mechanisms occurring during aging or pathological evolution. This part reveals the influence of the postural alteration on the muscular recruitment pattern. This PhD brings to light aging alterations of the skeleton and muscles; this could lead to biomarkers’ identification allowing a better identification of aging people at risk.

Les déformations rachidiennes se réfèrent aux patients avec une courbure anormal de la colonne vertébrale qui ont terminé leur croissance. Par leur prévalence, leur impact clinique, et le taux relativement élevé d'échecs chirurgicaux, elles représentent un défi thérapeutique. La recherche a permis de démontrer que la préservation ou la restauration de l'alignement, sont des éléments clé du traitement chirurgical. L'objectif de cette thèse était d'analyser le traitement des patients avec DR, avec un intérêt particulier pour la restauration de l'alignement sagittal et l'évaluation musculaire. Fondé sur une analyse rétrospective d'une base de données multicentriques, les deux premiers articles présentent une évaluation du traitement chirurgical en termes d'efficacité clinique et de réalignement radiographique. Les écarts entre la planification préopératoire et l'exécution opérationnelle ont aussi été étudiés avec une collecte de données prospectives, et ont mis en évidence la nécessité de mieux comprendre le rôle des muscles dans le maintien de la posture. Par conséquent, deux protocoles pour la caractérisation des principaux muscles impliqués dans l'alignement sagittal ont été validés. Les deux méthodes sont basées sur la segmentation manuelle d'acquisition IRM spécifique (méthode de Dixon) afin d'obtenir l'infiltration graisseuse en plus du volume musculaire. Une des méthodes permet d'obtenir la reconstruction 3D des muscles et donc de générer des modèles musculo-squelettiques personnalisés. L'autre ouvre la voie à une pratique clinique car nécessite seulement la segmentation de quatre coupes pour obtenir une évaluation des principaux groupes musculaires. Enfin, à partir de la première méthode, le système musculaire de patients avec DR a été décrit. / Adult spinal deformity(ASD) refers to abnormal curvatures of the spine in patients who have completed their growth. Due to its prevalence, clinical impact, and the relatively high rate of surgical failures, they represent a therapeutic challenge. Research has been able to demonstrate that the preservation or the restoration of the sagittal alignment, are key objectives of surgical treatment. The objective of this thesis is to analyze the treatment of ASD patients, with particular interest in restoration of sagittal alignment and to develop tools to assess the spino-pelvic musculature of ASD patients. Based on an analysis of a multicenter database, the first two articles present an evaluation of the surgical treatment in term of clinical effectiveness and radiographic realignment. In addition, the discrepancies between surgical preoperative planning and operative execution have been studied with a prospective data collection, and have highlighted the necessity to understand better the role of the muscles in the maintaining of the posture. Therefore two methods for the characterization of the muscles involved in the sagittal alignment have been validated. Both methods are based on manual segmentation of specific MRI acquisition (Dixon methods) in order to obtain precise fat infiltration quantification in addition to muscular volume. One method permits to obtain 3D reconstruction able to generate patient–specific musculoskeletal model. The other one open the path to a clinical purpose, because necessitate only segmentation of four slices to obtain an relevant evaluation of the muscular system. Finally, thanks to the first protocol the muscular system of ASD patients have been described.

La mutagenèse chimique aléatoire par l’Ethyl-Nitroso-Urée (ENU), dont la puissance a été largement démontrée au cours de ces dernières décennies dans la création de modèles murins constitue un outil remarquable et essentiel en génomique fonctionnelle. Cette approche est en effet d’un apport considérable pour la compréhension de la fonction des gènes et de leur régulation et constitue un accélérateur pour identifier des éléments clés dans une voie de signalisation. Cette approche systématique, basée sur le criblage simultané d’un grand nombre de souris ne nécessite aucune connaissance préalable sur l’identité et la fonction des gènes étudiés. Les mutants sont identifiés au travers de cribles phénotypiques spécifiques, hiérarchisés et non-invasifs. L’identification du gène et de la mutation causale responsable du phénotype sont réalisés par un travail de cartographie génique en utilisant une série de marqueurs polymorphes ou par séquençage nouvelle génération. L’objectif de ma thèse a été de caractériser au niveau phénotypique et moléculaire, 3 lignées murines indépendantes issues de deux cribles ENU, un crible récessif et un crible dominant sensibilisé. Le premier crible visait à développer des modèles de pathologies humaines, à partir duquel a été isolée la lignée vdb, qui présente des défauts du système vestibulaire dus à une mutation dans le gène otog codant pour l’otogeline, et constitue un modèle de surdité chez l’homme. Le deuxième crible avait été mis en place dans le but d’approfondir nos connaissances fondamentales sur le développement du système squeletto-musculaire chez les mammifères, plus particulièrement chez l’homme et le bovin. Les analyses de deux lignées issues de ce crible, GMA24 et GMA06, ont permis d’identifier la mutation dans le gène Phex pour les souris GMA24 qui présentent un retard de croissance et constituent un modèle pour la maladie XLH (X-Linked Hypophosphatemic Rickets) chez l’homme. Pour les souris GMA06 présentant une hypermusculature, la mutation a été localisée sur le chromosome 2 et son identification est en cours. Ces trois modèles murins constituent des outils intéressants qui peuvent s’ajouter aux modèles déjà existants pour la surdité, la maladie XLH et les maladies type myopathies pour mieux appréhender les mécanismes moléculaires impliqués dans ces pathologies et les interactions génétiques mises en jeu dans l’objectif de tester de nouvelles thérapies. / The random chemical mutagenesis with the Ethyl-Nitroso-Urea (ENU), whose power has been widely demonstrated during these last decades in the murine models creation, is a remarkable and essential tool in functional genomics. This approach is indeed a significant contribution to the understanding of the genes’ function and regulation; it also establishes an accelerator to identify the key elements in a signaling pathway. This systematic approach, based on the simultaneous screening of a large number of mice, requires no prior knowledge on the identity and the function of the studied genes. The mutants are identified through specific, hierarchical and non-invasive phenotypic screens. The identification of the gene and the causal mutation responsible for the mutant phenotype are achieved by gene mapping by using a series of polymorphic markers or by new generation sequencing. The objective of my thesis has been to characterize at the phenotypic and molecular level 3 independent murine lines from two ENU screens, a recessive and a sensitized dominant one. The first screen aimed to develop models for human diseases, from which has been isolated the vbd murine line, presenting vestibular system defects due to a mutation in the Otog gene coding for the otogelin. This mouse line presents a model for human deafness. The second screen had been established in order to deepen our fundamental knowledge on the skeletto-muscular system development in mammals, more particularly in humans and cattle. Analyzes of two lines from this screen, GMA24 and GMA06, have allowed to identify the mutation in Phex gene for GMA24 mice showing a growth retardation and modeling XLH (X-linked Hypophosphatemic rickets) disease in humans. For the GMA06 mice presenting an increase muscle mass, the mutation has been localized on chromosome 2 and its identification is in progress. These three murine models are interesting added tools to the existing models for deafness, XLH and myopathies diseases for a better understanding of the molecular mechanisms and genetic interactions involved in these pathologies and so testing new therapies.