La neuroinflammation est présente dans la vaste majorité des maladies neurologiques et est soupçonnée de contribuer de façon importante à un éventail de pathologies causées, entre autres, par une dégénérescence neuronale. Que les événements neuroinflammatoires surviennent en période développementale ou au sein du cerveau mature, plusieurs composantes de la réponse inflammatoire sont susceptibles de participer à la dégénérescence neuronale, lesquelles varient selon le contexte pathologique. Cette thèse porte sur l'identification de nouveaux acteurs potentiels contribuant aux dommages neuronaux dans différents contextes, en plus de porter une attention sur le rôle de ces acteurs en conditions physiologiques. En premier lieu, il est question de la contribution des voies dépendantes du myeloid differentiation primary response gene 88 (MyD88) - une protéine adaptative cruciale à la signalisation de la majorité des récepteurs toll-like et aux interleukines-1 et -18 - à la dégénérescence des neurones dopaminergiques des systèmes nerveux centraux et entériques. Les résultats de ces études démontrent une contribution importante de ces voies à la dégénérescence des neurones dopaminergiques du plexus myentérique, par opposition à une absence d'implication de ces mêmes voies au niveau du cerveau. De plus, nous rapportons une participation potentielle des voies dépendantes de MyD88 aux fonctions cognitives et motrices. En second lieu, la contribution de la réponse neuroinflammatoire a été examinée dans un contexte de dégénérescence neuronale induite par une lésion excitotoxique durant une période critique du développement cérébral. Les résultats de cette étude démontrent que le blocage de la neuroinflammation prévient l'apparition de signes pathologiques tels la mort neuronale ainsi que les déficits comportementaux. Cette étude identifie également une nouvelle cible thérapeutique anti-inflammatoire potentielle, soit le récepteur métabotropique du glutamate de type 5 (mGluR5) exprimé sur la microglie activée. Dans son ensemble, cette thèse présente des évidences du rôle critique de la réponse inflammatoire à la dégénérescence neuronale dans deux contextes expérimentaux pathologiques différents, en plus de mettre en évidence le potentiel des voies dépendantes de MyD88 et le mGluR5 dans le développement de stratégies thérapeutiques pour des maladies telles que le Parkinson et la schizophrénie.

Le rôle des protéines dans la prise alimentaire et en particulier la caractérisation de son effet satiétogène ont fait l'objet de nombreuses études ces dernières années. Si le caractère sur-satiétogène des protéines par rapport aux autres macronutriments est avéré, les mécanismes mis en jeu dans l'apparition de cet effet demeurent cependant incertains et sujet à débat. En outre, la modulation de l'effet satiétogène en fonction de la nature des protéines utilisées et son effet sur les mécanismes d'action demeurent controversés. L'objectif de ce travail est d'étudier dans un premier temps l'activation de certaines régions du système nerveux central connues pour être impliquées dans la régulation du comportement alimentaire suite à l'ingestion de protéines, après avoir fait état des données bibliographiques quant au rôle et au fonctionnement de ces régions. Dans un second temps, nous avons étudié l'effet satiétogène induit par des extraits de protéines de levure spécifiques, développés par la société Bio-Springer, ainsi que leur effet sur l'activation du système nerveux central. Nos résultats montrent que les protéines en général activent des régions contrôlant la prise alimentaire à court et à moyen terme, en particulier les neurones noradrénergiques du noyau du tractus solitaire, ainsi que les neurones mélanocortiques du noyau arqué de l'hypothalamus. Cette activation s'accompagnerait d'une relative inhibition des réseaux de l'hédonisme associés à la palatabilité des aliments. En outre, les protéines n'activent pas le cortex pyriforme antérieur, région capable de détecter les carences en acides aminés essent iels. Concernant les protéines et peptides de levure, ces extraits ont exprimé un pouvoir satiétogène supérieur a celui obtenu avec les sources protéiques traditionnellement utilisées, à la fois chez le rat et chez l'Homme, Dans le cas des peptides de levure, cette diminution de la prise alimentaire se poursuit même après habituation à moyen terme. Cet effet satiétogène va de pair avec une activation plus importante des réseaux mélanocortiques du noyau arqué de l'hypothalamus. Malgré des effets satiétogènes d'ampleur similaire, protéines et peptides de levure ont manifestement des mécanismes d'action différents

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Les cellules endothéliales (CE) de la barrière hémato-encéphalique (BHE) ont une position cruciale à l'interface entre le système nerveux central (SNC) et les cellules circulantes du système immunitaire. Les lymphocytes T (LT) CD8 et CD4 sont des acteurs clés de la réponse immunitaire adaptative impliqués dans la physiopathologie de maladies inflammatoires du système nerveux central (SNC). Au cours de leur transmigration vers le SNC les LT interagissent avec les CE de la BHE. Ces cellules expriment des molécules de CMH de classe I et pourraient présenter des antigènes aux LTCD8, affectant ainsi leur comportement. L'objectif de mon projet de Thèse est de déterminer le rôle de la présentation antigénique par les CE de la BHE dans les maladies inflammatoires du SNC. Nous avons développé un modèle murin transgénique permettant l'expression conditionnelle par les CE de la BHE d'un antigène, l'hémagglutinine du virus Influenza (HA), permettant d'analyser in vitro et in vivo les interactions entre des LT spécifiques d'HA et les CE exprimant ou non l'antigène HA. La première partie du travail a consisté à déterminer si des LTCD8 activés spécifiques d'HA transférés dans les souris receveuses pouvaient être responsables d'une maladie inflammatoire du SNC liée à l'expression par la BHE de l'antigène cible. Les souris receveuses dont les CE de la BHE expriment HA, mais pas celles dont les CE n'expriment pas HA, développent après transfert un phénotype clinique causé par une apoptose des CE induite par des LTCD8 cytotoxiques et associé à des dommages tissulaires de la BHE et du SNC, témoignant que l'expression d'un antigène par la BHE peut induire une réponse immunitaire délétère affectant le SNC. La constatation chez ces souris d'une atteinte rétinienne et de l'oreille interne associée à la pathologie endothéliale de la BHE a permis de faire le rapprochement avec le syndrome de Susac, pathologie humaine orpheline liée à une atteinte endothéliale des vaisseaux du SNC, de la rétine et de l'oreille interne. La collaboration avec une équipe allemande a permis une analyse comparative entre notre modèle murin et des données immunologiques et anatomopathologiques issues de patients atteints d'un syndrome de Susac soulignant le rôle des LTCD8 cytotoxiques comme acteurs clefs des dommages endothéliaux observés dans le Susac, et sa probable nature auto-immune. Le bénéfice dans notre modèle de l'utilisation d'anticorps monoclonaux ciblant l'intégrine a4 permet de proposer dans le syndrome de Susac des perspectives thérapeutiques innovantes. La deuxième partie de ce travail était de déterminer si les CE de la BHE pouvaient se comporter comme des cellules présentatrices d'antigènes vis à vis des LT. Le transfert de LT CD8 spécifiques d'HA naïfs était associé, uniquement dans les souris receveuses dont les CE de la BHE exprimaient HA, à une prolifération des LTCD8 au niveau des organes lymphoïdes. / Endothelial cells (EC) of the blood brain barrier (BBB) have a crucial position at the interface between the central nervous system (CNS) and circulating cells of the immune system. CD8 and CD4 T cells are key actors of the adaptive immune response involved in pathophysiology of CNS inflammatory diseases. T cells interact with EC of the BBB during the transmigration course to the CNS. EC express MHC class I and can present antigens to CD8 T cells, affecting their behavior. In this context, our study aimed to determine the role of antigen presentation by EC of the BBB in CNS inflammatory diseases. We have developed a transgenic mouse model allowing conditional expression of a neo-antigen, Hemagglutinin of Influenza virus (HA) by EC of the BBB, allowing in vitro and in vivo analysis of the interactions between HA- specific T cells and EC expressing or not the HA antigen. In the first part of the work, we asked whether activated HA-specific CD8 T cells transferred in recipient mice could be responsible of CNS inflammatory disease linked to the expression of target antigen by the BBB. Recipient mice, which EC express HA, but not the control mice, which do not express HA, displayed apoptosis of EC and associated BBB and CNS tissue damages, resulting in development of clinical phenotype, showing that the expression of an antigen by the BBB can induce a deleterious immune response affecting the CNS. The finding in these mice of retinal and inner ear damages associated with BBB endothelial pathology enabled us to compare with Susac syndrome, an orphan human pathology associated with endothelial damages on CNS microvessels, branch retinal artery occlusions, and sensorineural hearing loss. The collaboration with a German team allowed a comparative analysis between our model and immunological and pathological data from patients with Susac Syndrome, highlighting the role of cytotoxic CD8 T cells as key players in endothelial damages observed in Susac syndrome, and the probable autoimmune nature of this pathology. The benefit in our model of the use of monoclonal antibody targeting a4 integrin allowed us to propose an innovative therapeutic perspective in Susac syndrome. The second part of the work was to determine if EC of BBB could behave as antigen presenting cells (APC) to T cells. Transfer of naïve HA-specific CD8 T cells was associated, only in recipient mice whose BBB EC expressed HA, to a proliferation of CD8 T cells in lymphoid organs. This observation reflected antigen accessibility to CD8 T cells recognition and the ability of EC of the BBB to provide the necessary signals in vivo for the activation and proliferation of transferred naïve HA-specific CD8 T cells, without being responsible for significative tissue damage to the CNS. From the transgenic mouse model we have developed a coculture model allowing in vitro analysis of the antigen presentation capacities by EC of BBB to HA-specific T cells, and the consequences on T cells activation. Our data showed that HA expression by BBB EC cultured in vitro is sufficient for activation of naïve HA-specific CD8 T cells, but is not associated with their proliferation. My Thesis work showed therefore that besides the role as anatomical barrier of the CNS, the BBB EC are involved in pathophysiology of CNS inflammatory diseases, and can behave like semi-professional antigen presenting cells participating in immune response regulation affecting the CNS.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative qui se caractérise par la perte progressive des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire, une structure sous-corticale des ganglions de la base. Si la majorité des cas sont sporadiques, l'exposition à des facteurs environnementaux (composés organochlorés, pesticides) ou des mutations associées à une quinzaine de gènes (dardarine, -synucléine,...) sont connues pour être à l'origine de formes de cette maladie. L'-synucléine est également le composant majoritaire des corps de Lewy, inclusions cytoplasmiques présentes dans les neurones DA des patients. Pendant mon doctorat, je me suis attachée à comprendre les mécanismes de neurotoxicité induits par le paraquat (PQ), un générateur de stress oxydatif impliqué dans la MP. Ces recherches ont mis en évidence une implication de la signalisation DA dans la toxicité du PQ dans le système nerveux central par l'activation aberrante d'un récepteur DA de type D1, impliqué dans la mémoire chez la drosophile. L'inactivation de ce récepteur dans les neurones glutamatergiques protège significativement les drosophiles contre les effets délétères du PQ. Je me suis également intéressée aux mécanismes de neurotoxicité de l'-synucléine chez la drosophile et son rapport avec le stress oxydatif. Cette étude m'a mené au développement d'une technique de mise en culture du système nerveux central entier de drosophile permettant l'étude des effets progressifs de l'-synucléine sur la dynamique vésiculaire dans les axones DA par des expériences de FRAP. Ces travaux contribuent à mieux comprendre les rapports entre dopamine et stress oxydatif dans la pathogenèse de la MP

La neuromyélite optique (NMO) est une maladie inflammatoire du système nerveux central récemment mieux comprise par la découverte d'un anticorps sérique spécifique dirigé contre l'aquaporine 4 (anticorps anti-AQP4). L'objectif de cette thèse a été de développer une recherche translationnelle pour améliorer la connaissance de la réponse immunitaire dans la NMO. Nous avons d'abord développé et étudié un modèle animal de NMO en laboratoire afin de mieux comprendre la physiopathologie d'une inflammation optico-médullaire. Nous avons aussi amélioré la connaissance de la NMO humaine. Nous avons montré que la réactivité anti-AQP4 n'était pas corrélée à l'activité de la maladie et retrouvé une réactivité contre d'autres protéines que l'AQP4. Nous avons aussi mis en évidence des anomalies métaboliques sériques (scyllo-inositol et acétate), et une diminution du volume de la substance blanche cérébrale, ce qui ouvre la voie à de nouvelles recherches pour confirmer et exploiter ces résultats.

La L-Théanine (L-5-N-éthylglutamine) est un acide aminé présent dans le thé vert et qui a une structure similaire à celle de l'acide glutamique, le neurotransmetteur majoritaire du système nerveux central, SNC. La L-théanine possède la capacité de traverser la barrière hémato-encéphalique en plus de ses nombreuses activités physiologiques et pharmacologiques, anxiolytique et relaxante. La théanine et ses dérivés sont donc considérés comme des outils indispensables pour la compréhension de la synapse glutamatergique plus précisément. Nous avons synthétisé la théanine énantiomériquement pure (L et D). Nous avons développé deux nouvelles méthodes de synthèse de la théanine optiquement pure. Ensuite, nous avons décrit la préparation des dérivés 5-N-alkylés de la théanine et les dipeptides -glutamique en tant qu'analogues 5-N-substitués de la théanine. Dans le but d'élargir l'éventail d'applications de la Théanine ayant un intérêt biologique, nous avons synthétisé des dipeptides contenant la Théanine. Nous présentons également un accès aux dérivés 4-arylés de la théanine, via une alkylation régio et stéréosélective de l'acide pyroglutamique jamais décrit dans la littérature. L'analyse rigoureuse des intermédiaires réactionnels et des produits finaux par les RX, la RMN 1H à 600 MHZ et l'HRMS a prouvé l'obtention d'un seul diastéréoisomère (2S, 4R)-4-aryle théanineLes résultats des tests biologiques, utilisant la technique de l'imagerie calcique, montrent que les deux énantiomères L et D de la théanine possède un effet agoniste vis-à-vis les récepteurs NMDA et que cet effet est beaucoup plus important dans le cas de l'énantiomère (D). Parmi les analogues 5-N-alkylés de la théanine ayant un effet agoniste spécifique des récepteurs NMDA, la 5-N-Propyl-Gln (L et D) montre une activité en tant qu'agoniste beaucoup plus importante que la théanine même (naturelle ou synthétique) et aucun effet n'a été observé sur les récepteurs AMPA et métabotropiques. La L-théanine et ses dérivés pourraient donc être des structures intéressantes pour développer de nouveaux outils pharmacologiques nécessaires à l'étude des récepteurs glutamatergiques (métabotropiques et/ ou ionotropiques). / L-Theanine (5-N-L-ethylglutamine) which is an amino acid found in green tea, it has a structure similar to that of glutamic acid. L-theanine has the ability to cross the blood-brain barrier in addition to its physiological and pharmacological activities.Given the importance of this molecule as essential for the investigation of physiological roles of CNS tools, we synthesized the enantiomerically pure theanine (L and D). A serie of 5-N-substituted theanine were also synthesized. In order to broaden the range of applications of theanine, we synthesized dipeptides containing Theanine for the purpose of obtaining products that have biological significance. The regio and stereoselectively synthesized analogs of L-theanine in the 4-position substituted with an aryl group has been developed to be tested at the level of glutamate receptors.The results of biological tests, using calcium imaging technique, show that theanine with its two enantiomers (D and L) has an agonistic effect vis-à-vis the NMDA receptors and that this effect was much greater with the enantiomer (D). Among the 5-N-alkylated analogs of theanine which they had only an agonistic effect on the NMDA receptor, 5-N-Propyl-Gln (L and D) has activity as an agonist much larger than the theanine and no effects were scored on AMPA receptors and metabotropic. L-theanine and its derivatives could be interesting structures to develop new pharmacological tools to study glutamate receptors (metabotropic and / or ionotropic).

Le but de ce travail est de simuler des situations d'exposition radar en condition infrathermique pouvant être rencontrées sur les bâtiments de la Marine Nationale. Les expositions des personnels servant à bord de ces navires peuvent être ponctuelles ou prolongées selon les situations et les postes tenus. Il était nécessaire de rechercher leurs éventuels effets biologiques afin de contribuer à l'évaluation des risques sanitaires possibles liés à de telles expositions professionnelles et d'anticiper la survenue de contentieux. Nous avons examiné sur les effets d'ondes électromagnétiques impulsionnelles de forte puissance de type radar à la fréquence de 3 GHz sur un modèle rongeur. Les effets de plusieurs types d'exposition in vivo – aiguë (DAS 5 W/kg), semi-chronique (DAS 15 W/kg) et semi-chronique combinée à des expositions aiguës (mixte) - ont été étudiés chez le rat mâle adulte vigile à différents délais post-exposition (court, moyen et long terme). La dosimétrie a été réalisée de manière numérique (méthode FDTD) et expérimentale. Cette étude porte sur le système nerveux central, en particulier sur l'intégrité des fonctions cognitives et du tissu cérébral incluant la barrière hémato-encéphalique (BHE) et l'apoptose. Les capacités cognitives concernant la mémorisation, l'apprentissage, l'anxiété, l'agressivité et la motricité des animaux ont été testées. Des paramètres cliniques ont été observés régulièrement comme la prise de poids, la recherche de symptômes anormaux, notamment l'apparition de tumeurs avec prélèvement systématique et examen anatomopathologique. En complément, des analyses sanguines (NFS), un typage lymphocytaire et, dans certains cas, le dosage d'hormones de stress (ACTH et corticosterone) ont été réalisés. Aucun effet infrathermique de l'exposition aiguë à court terme n'a été observé sur l'intégrité de la BHE et sur l'apoptose cérébrale. Les résultats des tests comportementaux ne montrent aucune modification significative des fonctions cognitives relatives à la mémorisation, l'apprentissage, l'anxiété, l'agressivité, l'état neurologique global et à la motricité. Globalement, ces résultats n'indiquent pas d'effet sur le fonctionnement du système nerveux central dans les conditions expérimentales étudiées. Aucun effet statistiquement significatif n'a été mis en évidence sur le gain de poids relatifs des animaux après exposition infrathermique de type radar. Les résultats des analyses hématologiques, immunologiques, neuroendocriniennes de gestion du stress et du développement tumoral n'ont pas permis de retenir un effet infrathermique de l'exposition dans les conditions expérimentales étudiées. / The aim of this work was to simulate human exposure to high power pulsed microwave (HPM) emitted by radars of the French Navy. Navy staff exposure to radars may be occasional, prolonged or repeated depending on activities aboard. It was necessary to investigate their potential health effects in order to contribute to the risk assessment and anticipate potential litigation. A special emitting experimental device was developed in order to reproduce different exposure conditions at 3 GHz with an experimental model of adult rat. We present here the in vivo results obtained after 3 GHz exposure under non thermal conditions - acute (DAS 5 W/kg), chronic (DAS 15 W/kg) and chronic associated with repeated acute exposure (mixed) –for short, middle and long term effects on adult rat. The dosimetry was obtained by numerical simulation (FDTD) and completed with experimental measurements. Parameters related to the central nervous system, especially on blood brain barrier (BBB) and apoptosis were observed. The effects on cognitive function were assessed by different types of behavioral tests on memory, learning, anxiety, aggressiveness and locomotion of adult rat. Regular body weighing and clinical check-up including tumor incidence with sampling and histological examination were performed on rats. In parallel, hematological parameters were examined with complete blood count and immunological system was studied. The endocrine pathway involved in stress management have been studied through adrenocorticotrope hormone (ACTH) and corticosterone assays. No significant behavioral effect either on memory, learning, anxiety, aggressiveness, overall neurological evaluation either or on locomotion of adult rat. Results did not show any effect on central nervous system in our experimental conditions. No significant effect was observed on weight gain of rats after non thermal microwave exposure. Results on hematological parameters, on immunological parameters, on stress hormones and on tumors development did not detected any non thermal effect in our experimental conditions

La neuromyélite optique (NMO) est une maladie inflammatoire du système nerveux central récemment mieux comprise par la découverte d’un anticorps sérique spécifique dirigé contre l’aquaporine 4 (anticorps anti-AQP4). L’objectif de cette thèse a été de développer une recherche translationnelle pour améliorer la connaissance de la réponse immunitaire dans la NMO. Nous avons d’abord développé et étudié un modèle animal de NMO en laboratoire afin de mieux comprendre la physiopathologie d’une inflammation optico-médullaire. Nous avons aussi amélioré la connaissance de la NMO humaine. Nous avons montré que la réactivité anti-AQP4 n’était pas corrélée à l’activité de la maladie et retrouvé une réactivité contre d’autres protéines que l’AQP4. Nous avons aussi mis en évidence des anomalies métaboliques sériques (scyllo-inositol et acétate), et une diminution du volume de la substance blanche cérébrale, ce qui ouvre la voie à de nouvelles recherches pour confirmer et exploiter ces résultats. / Neuromyelitis optica (NMO) is an inflammatory disease of the central nervous system in which a specific antibody targeting aquaporin 4 (anti-AQP4) was recently found. The aim of this thesis is to develop a translational research in order to improve our knowledge of the immune response in NMO. We have therefore studied a animal model mimicking NMO and allowing a better comprehension of optico-spinal inflammation. In the human subjects suffering from NMO, we have also found that anti-AQP4 reactivity was not correlated to the disease activity and that reactivities against other proteins may exist. We have discovered changes in the serum concentrations of some metabolites (scyllo-inositol and acetate) and a decrease in the volume of brain white matter. These findings have to be confirmed by other studies and may improve our comprehension of NMO.

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2016-10-20T12:15:15Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Thèse-Paula Honório de Melo Martimiano - para imprimir.pdf: 2048933 bytes, checksum: 7f54e2714049362a7394297a27060229 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-20T12:15:15Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Thèse-Paula Honório de Melo Martimiano - para imprimir.pdf: 2048933 bytes, checksum: 7f54e2714049362a7394297a27060229 (MD5) Previous issue date: 2016-03-26 / CAPES / COFECUB / La dénutrition périnatale prédispose le nouveau-né au développement des maladies métaboliques et des déficits cognitifs. Cependant, il existe très peu d'informations sur la relation cause-effet entre le manque d’un, ou de plusieurs nutriments, pendant les étapes critiques du développent et la susceptibilité pathologique à l’âge adulte. L’objectif de cette thèse a été d’étudier l’impact à court terme et à long terme de la dénutrition périnatale sur le métabolisme du tryptophane (Trp) cérébral. Le Trp est un acide aminé essentiel qui est métabolisé en sérotonine (5-HT) et, via la voie de la kynurénine (KYN), en de nombreux autres composés neuro-actifs dont l’acide kynurénique (KA) et l’acide xanthurénique (Xa). L'analyse quantitative par spectrométrie de masse des voies métaboliques du Trp, a montré que la restriction en apports protéiques chez la mère entraine une diminution importante de la concentration de Trp, de 5-HT et des métabolites du Trp issus de la KYN dans les cerveaux des embryons. En revanche, les rats adultes nés et allaités par des mères dénutries, présentent une augmentation de la concentration cérébrale de Trp, de 5-HT, de KYN et de Xa. Il n’y avait pas de modification des métabolites du Trp chez les animaux de deuxième génération. Ces résultats montrent que la dénutrition périnatale provoque des altérations à court terme et à long terme dans le métabolisme cérébral du Trp, mais qu’elles ne sont pas transmises à la deuxième génération. / A desnutrição perinatal predispõe o recém-nascido ao desenvolvimento de doenças metabólicas e défices cognitivos que podem ser transmitidas para a segunda geração. No entanto, há muito pouca informação sobre a relação causa-efeito entre a falta de um ou mais nutrientes durante estágios críticos de desenvolvimento e susceptibilidade à doença em curto e longo prazo. O objetivo dessa tese foi estudar o impacto a curto e longo prazo da desnutrição perinatal sobre o metabolismo do triptofano (Trp) cerebral. O Trp é um aminoácido essencial que é metabolizado em serotonina (5-HT) e através da via da quinurenina (KYN) em muitos outros compostos neuroativos como o ácido quinurênico (KA) e o ácido xanturênico (Xa). A análise quantitativa por espectrometria de massa das vias metabólicas de Trp mostrou que a restrição da ingestão de proteína na mãe resulta numa diminuição significativa na concentração de Trp, 5-HT e metabólitos da KYN em cérebros de embriões. Em contraste, ratos adultos nascidos e alimentados por mães desnutridas, exibem um aumento na concentração cerebral de Trp, 5-HT, KYN e Xa. Não houve modificação nos metabólitos do Trp nos animais de segunda geração. Estes resultados mostram que a desnutrição perinatal provoca alterações em curto e longo prazo no metabolismo cerebral do Trp, porém que não são transmitidas para a segunda geração.