Depuis sa découverte en 1983, le virus du SIDA ne cesse de faire des ravages. Malgré l’apparition de la thérapie HAART, qui permet de prolonger l’espérance de vie des individus atteints, aucun traitement n’est actuellement disponible pour prévenir ou éradiquer complètement l’infection. Le virus mute beaucoup ce qui lui confère rapidement une résistance à l’ensemble des traitements utilisés. L’objectif actuel du monde scientifique est donc de développer d’autres cibles qui pourraient restreindre les effets indésirables des médicaments actuels tout en diminuant l’émergence de souches virales résistantes. Afin de développer ces nouveaux traitements, il est essentiel de mieux comprendre le comportement du virus et ce, sous diverses conditions de l’organisme. Mon projet de doctorat s’inscrit dans cette thématique puisqu’il a permis d’étudier le comportement du virus suite à la stimulation du TLR2, un récepteur essentiel à la reconnaissance, entre autre, de structures spécifiques des bactéries Gram positives. L’objectif global consistait à déterminer si la stimulation de ce TLR, par un ligand synthétique, avait des effets sur l’état d’activation et le taux d’infection des lymphocytes T CD4+ naïfs et mémoires de même que celui des cellules dendritiques. Les résultats obtenus indiquent que la stimulation du TLR2 augmente l’infection de ces deux types cellulaires et favorise également le transfert du virus des cellules dendritiques aux lymphocytes T CD4+. Sachant que l’activation des cellules favorise l’infection par le VIH 1 et que les produits bactériens présents dans la circulation sanguine lors de la translocation microbienne activent les lymphocytes T CD4+ et les cellules dendritiques, toutes les conditions sont alors réunies pour mener à une hyperactivation des cellules immunes. Ces résultats démontrent que la reconnaissance des produits microbiens par les TLR participe à la dissémination de l’infection en favorisant l’activation de cellules permissives à l’infection. / Since its discovery in 1983, HIV-1 continues to destroy many people lives and no treatment is actually available to treat or prevent infection. Despite the utilization of HAART therapy, the epidemy is still increasing and the worldwide really need new treatments. Due to his high capacity of mutations, HIV-1 rapidly develops resistance against all available treatments. The major aim of scientific community is to develop new therapeutics using different targets to try to avoid and control the resistance phenomenon. To develop these treatments, it is very important to acquire a better understanding of the HIV-1 biology. My doctorate project is tightly related to this because it permits to study the reaction of HIV-1 following TLR2 stimulation, a receptor very useful to sense pathogens. Since microbial translocation is a phenomenon frequently observed in HIV-1-patients, characterized by the presence of bacterial compounds into bloodstream, we evaluated if TLR2 stimulation, with a synthetic ligand, could modulated infection process. Our global objective was to determine if this stimulation could change the activation state and influence the infection in both CD4+ T lymphocytes and dendritic cells. Our results confirmed that TLR2 stimulation increases infection in both cell subtypes and also increases the transfer of viruses from dendritic cells to CD4+ T lymphocytes. Knowing that cell activation favors HIV-1 infection and that bacterial compounds present into bloodstream during microbial translocation stimulate TLR2 stimulation activates CD4+ T cells and dendritic cells, all conditions are put together to favors hyperactivation of the immune system. Our results demonstrate that TLR2 stimulation participates to HIV-1 dissemination by triggering activation of immune cells.

L’établissement de latence dans les lymphocytes T CD4+ mémoire est une des barrières majeures à l’éradication du VIH-1. Ces cellules infectées, mais qui sont peu ou pas transcriptionnellement actives sont immunisées aux trithérapies combinées qui ciblent les étapes de réplication virale. Les thérapies actuelles ne permettent cependant pas l’élimination des cellules déjà infectées. La stratégie « Shock and Kill », qui repose sur l’utilisation d’agents favorisant la réactivation virale dans les cellules infectées de façon latente, est prometteuse et pourrait, théoriquement, permettre l’élimination du VIH-1. Cependant, les agents actuellement étudiés sont non-discriminant envers les différentes populations cellulaires, infectées ou non. De plus, l’étude de l’impact de ces agents sur les macrophages, une population cellulaire clé dans l’établissement de l’infection et dans la progression de la maladie, semble avoir été négligée au détriment d’études spécifiquement axées sur les lymphocytes T CD4+. Nos résultats ont montré que le traitement des macrophages primaires humains avec les agents réactivateurs de la latence (LRA), particulièrement la bryostatin-1, un activateur de la voie PKC, est associé avec des augmentations importantes dans l’expression et la sécrétion de médiateurs proinflammatoires tels le CCL2/MCP-1, le CCL5/RANTES, l’IL-8/CXCL8 et le TNF. Ces modulations ne sont pas observées chez les lymphocytes T CD4+. De plus, la susceptibilité des macrophages à l’infection par le VIH-1 est diminuée suivant le traitement avec les agents réactivateurs. Finalement, le traitement des macrophages infectés à l’aide de la bryostatin-1 est associé à une diminution importante de la production ou du relargage de particules virales. Ces résultats montrent que l’effet des LRA sur les différentes populations cellulaires est très variable et qu’une meilleure connaissance des effets de ceux-ci est nécessaire. / Latency establishment in memory CD4+ T-lymphocytes is a major obstacle to HIV-1 eradication. Those infected, but poorly transcriptionally, cells are immune to combinatory antiretroviral therapy which target HIV-1 replication steps. Those therapie, therefore, don’t allow infected cells elimination. The Shock and Kill strategy, which relies on the use of agents that promote viral reactivation in latently infected cells is promising and could, theoretically, allow the elimination of HIV-1. However, the agents currently studied are non-discriminating towards the different cell populations, infected or not. In addition, the study of the impact of those agents on macrophages, which is a key cell population in the establishment of infection and progression of the disease, seems to have been neglected at the expense of studies specifically focused on CD4+ T lymphocytes. Our results have shown that the treatment of human primary macrophages with latency reactivating agents (LRAs), particularly the PKC activator bryostatin-1, is associated with a significant increase in the expression and secretion of pro-inflammatory mediators such as CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES, IL-8/CXCL8 and TNF. These modulations are not observed in CD4+ T cells. In addition, the susceptibility of macrophages to HIV-1 infection is decreased following treatment with LRAs. Finally, the treatment of infected macrophages with bryostatin-1 is associated with a significant decrease in the production of viral particles. Those results show that the effect of LRAs on the different cell populations is very variable and that a better comprehension of the effects of these is necessary.

Malgré l'introduction de traitements antirétroviraux efficaces, l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) reste un problème de santé publique majeur. Le foie a été identifié parmi les organes cibles du VIH, ayant pour conséquence des altérations hépatiques associées à des comorbidités chez les individus infectés. Cet organe est composé de nombreux types cellulaires. Parmi ceux-ci, on retrouve des cellules de l'immunité adaptative, les lymphocytes T, tout comme des cellules de l'immunité innée, les cellules iNKT qui représentent d'ailleurs une sous-population de cellules T CD4. Il a été proposé que les cellules iNKT jouent un rôle de pont entre l'immunité innée et adaptative et constituent le foie lors d'une lésion hépatique. De plus, il a été démontré que ces cellules sont infectées par le VIH. Dans ce contexte, nous avons analysé la dynamique d'infection des cellules iNKT du foie et des lymphocytes T CD4 conventionnels, à titre de comparaison, dans le but d'évaluer leurs contributions au cours de l'infection virale dans notre modèle de macaque rhésus infecté par le VIS. Nos résultats ont mis en évidence la présence de cellules iNKT (*invariant natural killer T cells*), se distinguant des lymphocytes T CD4 conventionnels par l'expression des molécules CXCR6, CD161, CCR6 et CD16. Nous avons également démontré que les cellules iNKT hépatiques possèdent un phénotype TCM tandis que les lymphocytes T CD4 possèdent un phénotype TEM. De plus, notre étude montre la présence d'ADN viral au sein de ces cellules en plus des LT CD4, suggérant que les cellules iNKT du foie pourraient représenter des réservoirs viraux du VIS. / Despite the introduction of highly active antiretroviral therapy, human immunodeficiency virus (HIV) infection continues to be a major global public health issue. The liver has been identified as a target organ for HIV causing liver injuries associated with comorbidities in infected individuals. Many cellular types compose this organ. These include adaptive immunity cells, such as CD4 T lymphocytes, as well as innate immunity cells, such as iNKT cells, which also represent a subset of CD4 T cells. iNKT cells have been proposed to act as a bridge between innate and adaptive immunity and constitute the liver during liver injury. Furthermore, it has been demonstrated that these cells are infected by HIV. In this context, we analyzed the infection dynamics of iNKT cells and CD4 T conventional cells, for comparison, to evaluate their contribution during viral infection in our rhesus macaque model infected with SIV. Our results showed the presence of iNKT cells (*invariant natural killer T cells*), differing from CD4 T conventional cells by the expression of CXCR6, CCR6, CD161 and CD16 molecules. We also demonstrated that iNKT liver cells harbor a TCM phenotype whereas CD4 T cells harbor a TEM phenotype. Moreover, our data show the presence of viral DNA within these cells in addition to CD4 T cells, suggesting that iNKT cells from the liver could represent SIV viral reservoir.

L’immunopathogenèse de l’infection au VIH-1 est principalement causée par la déplétion des LT CD4 (lymphocytes T-CD4). Cette mort des LT CD4 dépend de plusieurs facteurs comme la lyse des LT CD4 infectés et la présence de vésicules extracellulaires et d’exosomes libérées par les cellules dendritiques et les LT CD4 infectés au VIH-1. L’analyse protéomique des exosomes issus des cellules dendritiques mises en culture avec le VIH-1 a révélé la présence de molécules pro-apoptotiques comme le Dap-3 (Death Associated Protein 3). Nous avons proposé comme hypothèse que le Dap-3 puisse être contenu dans d’autres types de vésicules extracellulaires et que le Dap-3 vésiculaire contribue à la déplétion des LT CD4. Après avoir optimisé l’immunobuvardage avec l’anti-Dap-3, nous avons déterminé la présence de Dap-3 dans les vésicules extracellulaires issues des cellules RAJI-CD4-DCIR infectées au VIH-1. L’utilisation de gradients de vélocité nous a permis d’observer la présence de Dap-3 dans les fractions du gradient contenant les exosomes issus des cellules RAJI-CD4-DCIR infectées, mais également dans d’autres fractions du gradient de vélocité encore non caractérisées. Chez les patients, nous avons montré une hétérogénéité des vésicules extracellulaires dans les fractions du gradient de vélocité issues des plasmas des patients VIH-1+. Ces résultats indiquent la présence de plusieurs populations de vésicules extracellulaires séparées par la méthode du gradient de vélocité. Enfin, la transfection des cellules RAJI-CD4-DCIR et des cellules dendritiques a été mise au point avec les ARN anti-sens de Dap-3 afin de produire éventuellement des vésicules Dap-3 négatives. Ce projet de recherche aura permis de valider les outils nécessaires à la poursuite de l’étude du rôle de Dap-3 dans la pathogenèse de l’infection au VIH-1.

À l'heure actuelle, environ 40 millions de personnes vivent avec le VIH/SIDA et plus de 30 millions de décès ont été constatés depuis le début de cette épidémie, la plupart des victimes vivant dans les pays en développement. Depuis les premières manifestations du SIDA et la découverte du virus d'immunodéficience humaine, des progrès considérables ont été réalisés en ce qui concerne notre compréhension des interactions hôte/pathogène, du système immunitaire et des mesures préventives et sociales à adopter pour contrer la progression du VIH/SIDA. Cependant, malgré tous ces progrès, le nombre d'individus infectés par le virus d'immunodéficience humaine ne cesse de croître, ce qui suggère que les outils thérapeutiques actuels et les approches préventives et sociales déployées à ce jour ne sont pas suffisants. C'est donc dire que d'autres stratégies de traitement doivent être envisagées et développées pour freiner la dissémination du virus et permettre son éradication. À ce sujet, les thèmes de recherche concernant les interactions hôte/pathogène et le rôle de nombreux facteurs cellulaires dans le cycle réplicatif du VIH-1, pourraient mener à l'élaboration éventuelle de telles stratégies. Actuellement, plusieurs études démontrent que des molécules dérivées de la cellule hôte incorporées dans l'enveloppe virale peuvent modifier son cycle de vie en lui conférant les caractéristiques correspondant à leurs fonctions physiologiques normales. D'une façon générale, ces molécules permettent au virus d'échapper à la réponse immunitaire humorale, d'augmenter son attachement aux cellules cibles et d'amorcer des événements signalétiques dans les cellules avec lesquelles il entre en contact. Cette thèse décrit en première partie l'importance de deux de ces molécules, soient les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II (CMH-II) et la molécule de costimulation CD86. Les résultats obtenus à l'aide de plusieurs approches complémentaires démontrent que l'incorporation de ces molécules permet au VIH-1 de présenter un antigène nominal à une cellule lymphocytaire T CD4+ reconnaissant de façon spécifique le peptide logé dans la niche peptidique du CMH-II incorporée dans l'enveloppe virale. Cette présentation antigénique induit des signaux de transduction menant à la translocation nucléaire des facteurs transcriptionnels NF-KB et NFAT, permettant ainsi l'activation de la transcription du génome viral dans les lymphocytes T CD4+. La deuxième partie de cette thèse est consacrée aux myeloid related proteins (MRP). Ces molécules, qui ne sont pas incorporées dans l'enveloppe virale, sont impliquées dans la réponse inflammatoire et on les retrouve en quantité augmentée suite à l'infection par le VIH-1. Nos résultats indiquent que les MRP activent la réplication du VIH-1 dans les cellules lymphocytaires T CD4+ par l'intermédiaire du facteur transcriptionnel NF-KB. Globalement, les travaux présentés dans cette thèse permettent d'approfondir notre compréhension du rôle joué par ces facteurs cellulaires dans la réplication du VIH-1. / At the moment, more than 40 millions individuals Worldwide are affected by the human immunodeficiency virus (HIV) and since the beginning of this pandemic, more than 30 millions deaths have occurred. The important developments regarding HIV pathogenesis, therapeutic strategies, immune System, and preventive measures have not been sufficient to stop or even to slow down the dissemination of HIV/AIDS around the world. Today, research topics regarding the role of cellular factors and host/pathogens interactions on the virus life cycle could eventually lead to the development of efficient strategies to fight the spread of this epidemic. The studies presented in this thesis describe how three types of molecules modulate its replicative cycle. These molecules include the major histocompatibility complex class II molecules and the CD86 costimulatory molecule, both of which are embedded into human immunodeficiency virus envelope, and MRPs, which are proteins involved in inflammatory responses that are not embedded in viral envelope. Using different strategies, we observed that the incorporation of CD86 costimulatory molecule and of the major histocompatibility complex class II molecules enable HIV-1 to present nominal antigens to CD4+ T lymphocytes, activate them through NF-KB and NFAT transcriptional factors, thereby activating viral replication. We also observed that MRPs activate HIV-1 replication in CD4+ T cells via NF-KB transcriptional factor. The work presented here deepens our understanding of how cellular factors can modulatevirus replication.

Les interférons de Type I (IFN) sont des cytokines produites par les cellules en réponse à une infection virale. Les IFNs ont des effets pleïotropiques et parfois paradoxaux, protecteur ou néfaste pour l'immunité Innée ou adaptative. Certains facteurs intrinsèques (type cellulaire) peuvent expliquer une partie ces discordances. Mon travail de thèse s'est intéressé à l'effet du microenvironnement cytokinique sur la réponse IFN. En utilisant des analyses à large échelle, nous avons étudié la réponse IFN dans 4 contextes de polarisation des lymphocytes T auxiliaires (Th). Nous avons identifié 1/ un programme de transcription conservé et 2/ une réponse IFN flexible, modulant spécifiquement les principales fonctions des Th (cytokines, chemokines) en fonction du contexte polarisant. La réponse antivirale apparait aussi flexible avec une moins bonne protection des Th2 et Th17 contre l'infection par HIV-1et HIV-2. Nos résultats suggèrent que l'environnement cytokinique contrôle en partie la réponse IFN et peut ainsi moduler cette dernière dans différents contextes physiopathologiques.

Les lymphomes B sont des cancers du système lymphatique se développant à partir des cellules B. Il devient évident que le développement des cellules B malignes dépend d’interactions avec les cellules immunes dans leur microenvironnement. Nous avons étudié la caractérisation des lymphocytes T intra tumoraux afin de comprendre leur contribution dans la lymphomagenèse et leur potentiel thérapeutique dans les lymphomes B comme le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), le lymphome folliculaire (FL) et le lymphome Hodgkinien classique (cHL)Nous avons mis en évidence une différence importante, quantitative et qualitative, entre la composition immunitaire de différents lymphomes B, notamment au niveau des lymphocytes T intra tumoraux. Le FL se caractérise par une accumulation des lymphocytes T régulateurs (Tregs) exprimant ICOS, pouvant supprimer les cellules B lymphomateuses. La génération des Tregs ICOS+ est favorisée par le contact avec les cellules B lymphomateuses exprimant ICOSL. Quant à lui, le DLBCL a beaucoup de lymphocytes TCD8 coexprimant PD1 et TIM3 possédant un état de dysfonctionnement dit « épuisement », lymphocytes dont la proportion est corrélée à leur niveau de dysfonctionnement et à leur capacité de réponse au blocage des récepteurs inhibiteurs. Enfin, dans certains lymphomes B, en particulier le cHL, nous avons découvert une sous population de TCD8, dite « TFH-like » pour leur similarité phénotypique et fonctionnelle avec les lymphocytes T auxiliaires folliculaires (TFH). Ces données indiquent l’hétérogénéité des composants immunitaires entre différents lymphomes B et sont une piste pour une future thérapie ciblée dans le traitement du lymphome. / B-cell lymphomas represent a heterogeneous group of cancers that affect B cells in the lymphatic system. It has become evidence that malignant B cells depend on various interactions with microenvironmental immune cells for their development. Our study focuses on characterization of intra-tumoral T cells in order to understand their contribution in pathogenesis and their therapeutic potentials in the most frequent B cell-lymphoma such as Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), Follicular lymphoma (FL) and classical Hodgkin lymphoma (cHL).During this work, we have demonstrated a significant quantitative and qualitative difference between different B-cell lymphoma immune composition, especially between their intra-tumoral T cells. FL is characterized by the accumulation of regulatory T cells (Tregs) expressing ICOS, with ability to suppress lymphoma B cells. Generation of Tregs ICOS+ is prompted by cell contact with the lymphoma B cells expressing ICOSL. On the other hand, DLBCL have high level of TCD8 coexpressing PD1 and TIM3 displaying an exhaustion state, which proportion is correlated with their dysfunction level and with their responsiveness to inhibitor receptors blockade. Finally, in some B-cell lymphoma cases, especially cHL, we found the existence of a TCD8 subset, called TFH-like due to their phenotypic and functional similarity with follicular helper T cells (TFH).These data show heterogeneity of immune components between the different B lymphomas, and give opportunity for targeted therapy in lymphoma treatment

Seule une minorité des individus infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) développe une réponse immunitaire capable de contrôler le virus. Chez la plupart des individus, on observe un échappement virologique et un épuisement des lymphocytes T CD8+ spécifiques du VIH. L’infection chronique non-traitée altère également les lymphocytes T CD4+ spécifiques du VIH caractérisé par l’expression accrue des récepteurs co-inhibiteurs et une signature des cellules auxiliaires T folliculaires (Tfh). La thérapie antirétrovirale (TAR) est très efficace pour supprimer durablement la charge virale dans le plasma. Néanmoins, elle ne permet pas une éradication complète du VIH car le virus persiste, intégré dans le génome des cellules réservoirs, desquelles le virus réapparaît lors de l’interruption de la thérapie. Cela démontre que l'immunité adaptive spécifiques du VIH n'est pas restaurée. Les anticorps neutralisants à large spectre (bNAbs) représentent une alternative potentielle à la TAR. En plus de la neutralisation du virus – et contrairement à la TAR – les bNAbs ne limitent pas la disponibilité de l'antigène et peuvent engager le système immunitaire. L'administration de bNAbs à des macaques rhésus induit des réponses immunitaires adaptatives associées à un contrôle prolongé de la virémie, mais cela n’a pas été établi chez l’Homme. Dans cette thèse, nous avons donc exploré la modulation des réponses des lymphocytes T spécifiques du VIH lors d'une TAR standard et d’une immunothérapie utilisant des bNAbs. Dans un premier objectif nous avons analysé la modulation persistante des réponses des lymphocytes T CD4+ spécifiques du VIH chez les individus sous TAR. Nous avons pu démontrer l'expansion persistante des Tfh spécifiques au VIH avec des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles les distinguant des Tfh spécifiques d’antigènes viraux comparatifs (cytomégalovirus, virus de l’hépatite B). Ces caractéristiques ont été induites au cours de l’infection chronique non-traitée, persistaient pendant la TAR et étaient associées au réservoir du VIH compétent pour la traduction. Ces données suggèrent qu’une stimulation antigénique persistante, malgré une TAR efficace, maintient des modifications immunologiques notamment au niveau des Tfh. Dans un second objectif, nous avons caractérisé les réponses T spécifiques du VIH à la suite d’un traitement utilisant des bNAbs et une interruption structurée de la TAR (IST). Des individus inclus dans une étude clinique de phase Ib ont reçu une perfusion d’une combinaison des bNAbs 10-1074 et 3BNC117 et ont démontré une suppression virale prolongée après l’IST. Chez ces participants, nous avons observé une augmentation des réponses immunitaires des lymphocytes T CD8+ et CD4+ spécifiques du VIH due à l'expansion des réponses immunitaires préexistantes et au développement de réponses ciblant de nouveaux épitopes. Cela suggère que la combinaison d’un traitement par bNAbs avec l’IST est associée au maintien de la charge virale plasmatique indétectable et à une intensification de la réponse immunitaire des lymphocytes T spécifiques du VIH. Nos travaux permettent une meilleure compréhension des réponses des lymphocytes T spécifiques du VIH au cours de la TAR et lors d’une immunothérapie. Ils peuvent contribuer au développement de stratégies thérapeutiques plus efficaces visant à contrôler la réplication virale sans la TAR. / Only a small fraction of individuals infected with the human immunodeficiency virus (HIV) develops effective immune responses able to control the virus. In most individuals, the virus escapes the antiviral immune response and HIV-specific CD8+ T cell responses become exhausted. Untreated progressive HIV infection also leads to alterations in HIV-specific CD4+ T cells. This includes increased expression of co-inhibitory receptors and skewing towards a T follicular helper cell (Tfh) signature. Antiretroviral therapy (ART) is highly effective in controlling the HIV viral load at undetectable levels in the plasma. However, ART does not represent a cure as the virus integrates into the genome of infected cells from where the virus rebounds once ART is stopped. This demonstrates that the HIV-specific T cell immunity is not restored. However, the changes that are introduced during progressive infection and that are maintained after viral suppression with ART are poorly known. Broadly neutralizing antibodies (bNAbs) represent a potential alternative to ART. In addition to virus neutralization and unlike ART, bNAbs to do not limit HIV antigen availability and can engage the immune system. bNAb administration elicited adaptive immune responses that were associated with long-lasting viral control in a simian animal model but this has not been established in HIV-infected individuals. In this thesis, we therefore proceeded to study the modulation of HIV-specific T cell responses during standard ART and after an immunotherapeutic intervention using bNAbs. The first objective was to better understand persistent modulation of HIV-specific CD4+ T cell responses in ART-treated individuals. Our results demonstrated the persistent expansion of HIV-specific Tfh cell responses with multiple phenotypic and functional features that differed from Tfh cells specific for comparative viral antigens (cytomegalovirus, hepatitis B virus). These features were induced during chronic untreated HIV infection, persisted during ART and correlated with the translation-competent HIV reservoir. This suggests that persistent HIV antigen expression, despite effective ART, maintains these altered immunological features specifically for Tfh responses. For the second objective, we characterized changes in the HIV-specific CD8+ and CD4+ T cell immunity after bNAb treatment and analytical treatment interruption (ATI). For this, we used samples obtained from participants enrolled in a clinical phase Ib study that received combined infusion of bNAbs 10-1074 and 3BNC117 and demonstrated prolonged viral suppression after ATI. In these individuals, we detected an increase of HIV-specific CD8+ and CD4+ T cell responses during ART interruption when compared to baseline. Increased T cell responses were due to both expansion of pre-existing responses and the emergence of responses to new epitopes. In contrast, HIV-specific T cell responses remained unchanged in ART-treated individuals who did not receive bNAb infusions. This suggests that bNAb treatment and ATI is associated with increased HIV-specific T cell immunity while viral suppression is maintained. Together our results contribute to a better understanding of HIV-specific T cell responses during ART and immunotherapy treatment. Our findings may help to develop more effective HIV treatment strategies to improve the host’s immune system so that HIV can be controlled without the need for ART.