Les cycles azotés font partie intégrante de la vie sur Terre. Cette thématique est transcrite dans les travaux de cette thèse à travers les tétrazoles et les morpholines. Les morpholines sont des azacycles saturés possédant de nombreuses propriétés physico-chimiques et structurales intéressantes, ce qui en fait un motif de choix en chimie médicinale. L'essor des morpholines est d'autant plus important que les industries pharmaceutiques tendent à limiter l'utilisation de cycles insaturés au profit de motifs permettant des structures plus complexes et occupant les trois dimensions de l'espace. Ainsi, le développement de nouvelles voies d'accès aux morpholines est contemporain. La contribution présentée dans ce manuscrit s'appuie sur la réduction de tétrazoles oxabicycliques par des hydrures. Le mécanisme du clivage réductif du tétrazole en amine a par ailleurs été étudié et élucidé. Les cyanamides forment un groupement fonctionnel intéressant grâce à leur nature électronique ambivalente. Elles sont de plus en plus utilisées en chimie médicinale en tant qu'inhibiteurs covalents. Alors que les cyanamides ont été découvertes à l'aube de la chimie organique, leurs synthèses ont traditionnellement eu recours à des sources de cyanure, composé extrêmement toxique. La métallation en position 5 des tétrazoles 1-substitués permet d'induire la rétrocyclisation spontanée conduisant à l'expulsion d'une molécule de diazote et d'un sel de cyanamidure. Ce sel a pu être isolé ou alkylé in situ, offrant une nouvelle voie d'accès aux cyanamides sans source de cyanure. Les cyanamides ainsi obtenues ont pu être diversifiées en amidines par addition d'organolithiens. La Polygonapholine est un alcaloïde contenant une morpholine 2,6-disubstituée isolé en 1997. La structure rapportée est probablement erronée et seule une synthèse en laboratoire peut confirmer son exactitude. Ainsi, la première synthèse totale de ce produit naturel a été débutée et est présentée dans le dernier chapitre de ce manuscrit. / Nitrogen-containing rings are core entities in the living world. This theme is conveyed in the manuscript through tetrazoles and morpholines. Morpholines are saturated azacycles possessing numerous physico-chemical and structural properties, which makes them a motif of interest in medicinal chemistry. The impact of morpholines is even more important as pharmaceutical industries try to avoid overuse of unsaturated rings in favor of saturated motifs that allow for more complex structures in the three dimensions. Therefore, development of new methods to access morpholines is an ongoing activity in many laboratories. The approach presented herein relies on the hydride reduction of oxabicyclic tetrazoles to morpholines. A detailed mechanism of the reductive cleavage of the tetrazole unit is presented. Cyanamides are endowed with an ambident electronic character that adds value to this functional group. They are widely used in drug design as covalent inhibitors. Even though cyanamides were discovered in late 19th century, their synthesis has traditionally relied on the cyanation of amines using toxic cyanide reagents. 1-Substituted 5-metalotetrazoles undergo rapid cycloreversion releasing dinitrogen and forming N-metalated cyanamide salts. The salts can be isolated or alkylated in situ, providing a new method for accessing cyanamides without the use of cyanide reagents. The obtained cyanamides could be subjected to an addition reaction with organolithium reagents, thereby yielding novel amidines. The alkaloid Polygonapholine is a 2,6-disubstituted morpholine isolated in 1997. The reported structure has never been confirmed, nor has the natural product been synthesized in the laboratory. Efforts towards its total synthesis and stereochemical confirmation is presented in the last chapter of the thesis.

Malaria is a serious mosquito-borne disease affecting the majority of Earth's southern hemisphere. While consistent efforts to curb malaria spread throughout 20th and early 21st century were largely successful, the recent rise in resistance to antimalarial treatments resulted in an increasing incidence rate and stalling mortality rate. This trend clearly signifies the need for the development of novel antimalarial agents able to circumvent current drug-resistance mechanisms. In 2014, in collaboration with Prof. Maria Belen Cassera from the University of Georgia, our group found that compound 1a (1R,3S-MMV008138), discovered from the publicly available Malaria Box, targets an essential biosynthetic pathway (MEP pathway) of malaria-causing parasite Plasmodium falciparum. Analogs of 1a synthesized in our laboratory were found effective against multi-resistant Dd2 strain of P. falciparum which, together with an absence of MEP pathway in humans, suggests that potent analogs of 1a may be safe and efficient antimalarial drug candidates. The initial bioassay studies determined that only one of four possible MMV008138 stereoisomers satisfactorily inhibits the target PfIspD enzyme. Thus a secure determination of stereochemistry in 1a analogs was of utmost importance to the structure-activity relationship studies performed in our group. The second chapter of this work discusses the validation of the previously known empirical stereoassignment method based on analysis of relative shift of 13C NMR resonances between cis and trans diastereomers and compares it to a new method based on 3JHH coupling constants developed in our laboratory. We demonstrate that the new method relying on the analysis of 1H-1H coupling is reliable over large samples of experimental data and suitable even when only a single diastereomer is produced in the synthetic process. Importantly, the origin of 3JHH coupling constants is well understood, unlike the source of relative differences in 13C NMR shifts observed in the older method. The empirical observations for both stereoassignment methods are supported by extensive density-functional theory calculations, which validate the new 1H-1H coupling-based assignment but do not provide a conclusive explanation for the origin of the 13C NMR-based method. In the third chapter, we discuss the replacement of the carboxylic acid moiety in 1a by alternative functional groups promising improved toxicity and bioavailability profile. The total synthesis of tetrazole (trans-23a) and phosphonic acid ((±)-62a) derivatives of 1a is discussed in detail. The tetrazole analog 23a was previously synthesized in the Carlier group as a diastereomeric mixture of cis and trans isomers (dr = 3:7), and it was tested for growth inhibition of multi-resistant P. falciparum with promising results. Later, the synthesis was revisited to obtain a stereochemically pure sample of trans-23a, which was expected to show improved potency compared to the original sample. Furthermore, the synthesis of pure trans-23a confirmed the accuracy of the previous assignment of cis and trans diastereomers in the mixture. Unfortunately, neither analog showed an improvement in potency relative to 1a. / Doctor of Philosophy / The most severe form of malaria disease is caused by the parasite, Plasmodium falciparum, which gives rise to over 200 million infections and more than 400 thousand deaths every year, the majority of which affect young children. In recent years, the effectiveness of clinically used antimalarial medicines decreased due to an increase in drug-resistant strains of P. falciparum. Therefore, there is an urgent need for new antimalarial agents that could bypass the emerging resistance. A promising candidate for a new antimalarial drug is a molecule named MMV008138. This molecule exists in four distinct forms called stereoisomers. Stereoisomers are molecules with the same chemical formula, but the atoms in each molecule are positioned differently. Only one of MMV008138's four stereoisomers (1a) was effective in killing the P. falciparum. The second chapter of this work discusses a new method for identifying stereoisomers in molecules like MMV008138. We demonstrate that the new method is both reliable and simpler than the previously used procedures. The third chapter of this dissertation discusses the preparation of two new compounds based on the structure of 1a that contain modifications promising improved biological activity. Unfortunately, neither of these two molecules was able to kill the P. falciparum efficiently.

Les tétrazoles ont une place importante dans la chimie médicinale contemporaine par leurs caractéristiques spatiales et électroniques uniques. Leur haute teneur en azote leur confère également des qualités requises dans le développement de substances explosives et de haute énergie. Le développement de nouveaux outils synthétiques pour les créer prend donc ici tout son sens. Dans cet ouvrage, il est tout d’abord question d’une nouvelle méthode de synthèse qui génère des tétrazoles bicycliques en conditions douces par l’entremise d’azidonitriles aliphatiques séparés par trois ou quatre atomes de carbone (effet de proximité) et d’acides de Lewis. De plus, cette méthode de synthèse présente une réaction tandem qui génère des tétrazoles oxabicycliques 1,5-dialkylés via une cycloaddition 1,3-dipolaire diastéréosélective à partir d’azidoacétals ou d’azidocétals arborant un azoture proximal. La réaction s’effectue dans le nitrométhane de 0 °C à la température ambiante avec du TMSCN et est promue par une variété d’acides de Lewis dont le BF3OEt2. Les aspects mécanistiques de la réaction (l’ouverture des acétals, l’équilibre entre les éthers de cyanhydrine, la cycloaddition 1,3-dipolaire diastéréosélective et le réarrangement de Boyer-Schmidt-Aubé) ainsi que les paramètres réactionnels (solvants, acides de Lewis, stœchiométrie, sources de cyanure, etc.) seront en outre abordés. Ensuite, le motif de tétrazole oxabicyclique a été l’objet de diversifications, de fonctionnalisations et de transformations afin d’en valoriser l’utilité. Des réactions d’alkylations, d’azoturations radicalaires, de bêta-éliminations et de diversifications de la chaîne latérale ont été étudiées. De ces mêmes motifs de tétrazoles, la synthèse de tétrazoles azabicycliques et celle de morpholines 2,6-polysubstituées ont aussi été investiguées. La synthèse d’un sel de tétrazolium et l’alkylation de 5-tétrazolyllithiums ont aussi fait l’objet d’études préliminaires. Enfin, une étude théorique en DFT a été effectuée pour mieux comprendre l’équilibre tétrazole-azidoazométhine sur des motifs de types benzo- et pyrido- diazidodiazines parents à la 6-azidotétrazolo[5,1-a]phthalazine, un métabolite toxique du Gymnodinium breve (Ptychodiscus brevis, aussi actuellement connu sous le nom de Karenia brevis). Les aspects thermodynamiques, les états de transition, les orbitales HOMO, les cartes de potentiels d’ionisation locaux, les cartes de densité de la LUMO, les effets de solvant et certains paramètres permettant d’évaluer l’aromaticité (indices de Bird, ordres de liaison minimaux de Jug, indices HOMA et NICS) ont été considérés dans l’étude. Le constat a été que certaines des analyses théoriques peuvent constituer de bons outils prédictifs, particulièrement avec des considérations thermodynamiques, mais que cette approche a aussi ses limites qui sont principalement dues aux incertitudes inhérentes aux calculs théoriques. / Tetrazoles have an important place in contemporary medicinal chemistry due to their unique spatial and electronic characteristics. Their high nitrogen content also gives them the qualities required for the development of explosive and high energy substances. The development of new synthetic tools to create them takes here all its meaning. Therefore, in this work, a new synthesis method that generates bicyclic tetrazoles under mild conditions using aliphatic azidonitriles separated by three or four carbon atoms (proximity effect) and Lewis acids will first be discussed. In addition, a tandem reaction which generates 1,5-dialkylated oxabicyclic tetrazoles via a diastereoselective 1,3-dipolar cycloaddition from azidoacetals or azidoketals bearing a proximal azide will also be disclosed. The reaction is carried out in nitromethane at 0 °C to room temperature with TMSCN and is promoted by a variety of Lewis acids including BF3OEt2. The mechanistic aspects of the reaction (acetal opening, equilibrium between cyanohydrin ethers, diastereoselective 1,3-dipolar cycloaddition and Boyer-Schmidt-Aubé rearrangement) as well as the reaction parameters (solvents, Lewis acids, stoichiometry, cyanide sources, etc.) will be discussed. Furthermore, the oxabicyclic tetrazole unit was involved in diversifications, functionalizations and transformations to enhance its utility. Reactions of alkylations, radical azidations, beta-eliminations and diversifications of the side chain were applied. From these same tetrazole units, the synthesis of azabicyclic tetrazoles and that of 2,6-polysubstituted morpholines was also investigated. The synthesis of a tetrazolium salt and the alkylation of 5 tetrazolyllithiums were also the subject of preliminary studies. Finally, a theoretical DFT study was carried out to have a better understanding of the tetrazole-azidoazomethine equilibrium on benzo- and pyrido- diazidodiazines similar to 6 azidotetrazolo [5,1-a] phthalazine, a toxic metabolite from Gymnodinium breve (Ptychodiscus brevis, actually known as Karenia brevis). Thermodynamic aspects, transition states, HOMO orbitals, local ionization potential maps, LUMO density maps, solvent effects, and some parameters to evaluate the aromaticity (Bird index, Jug minimum bond order, HOMA index and NICS) were considered in the study. It has been noted that some of the theoretical analysis can be good predictive tools, particularly with thermodynamic considerations, but they also have their limits, which are mainly due to the uncertainties inherent in the theoretical calculations.

Gegenstand dieser Arbeit sind Versuche zur Synthese neuer binärer Kohlenstoffnitride im Allgemeinen und von C3N4-Vorläuferverbindungen im Speziellen. Hierbei werden v. a. die Herstellung und die Eigenschaften organischer Polyazide beschrieben, die aufgrund ihrer Gefährlichkeit durch zahlreiche Folgereaktionen in weniger brisante Moleküle überführt werden mussten. Als Derivatisierungsreaktionen kamen hierbei beispielsweise die 1,3-dipolare Cycloaddition mit Norbornen und Cyclooctin, die STAUDINGER-Reaktion mit verschiedenen Phosphinen sowie die Aza-WITTIG-Reaktion zum Einsatz. Es konnten dabei u. a. zehn Röntgeneinkristallstrukturen erhalten und als Strukturbeweis aufgeführt werden. Zahlreiche hochaufgelöste Massenspektren sowie Elementaranalysen und NMR-Daten bestätigten außerdem alle neu erhaltenen Strukturen. Einen weiteren Schwerpunkt dieser Arbeit stellen Versuche zur Synthese von monomerem C3N4 dar, dessen Herstellung zwar nicht gelang, für dessen Bildung allerdings neue Möglichkeiten ausgehend von verschiedenen Edukten beschrieben werden. Darüber hinaus wurden bereits bekannte Moleküle auf ihre Eignung als C3N4-Vorläufer untersucht, wobei z. B. durch Azid-Addition an Nitrilgruppen unerwartete neue Produkte erhalten werden konnten.

Gegenstand dieser Arbeit sind Versuche zur Synthese neuer binärer Kohlenstoffnitride im Allgemeinen und von C3N4-Vorläuferverbindungen im Speziellen. Hierbei werden v. a. die Herstellung und die Eigenschaften organischer Polyazide beschrieben, die aufgrund ihrer Gefährlichkeit durch zahlreiche Folgereaktionen in weniger brisante Moleküle überführt werden mussten. Als Derivatisierungsreaktionen kamen hierbei beispielsweise die 1,3-dipolare Cycloaddition mit Norbornen und Cyclooctin, die STAUDINGER-Reaktion mit verschiedenen Phosphinen sowie die Aza-WITTIG-Reaktion zum Einsatz. Es konnten dabei u. a. zehn Röntgeneinkristallstrukturen erhalten und als Strukturbeweis aufgeführt werden. Zahlreiche hochaufgelöste Massenspektren sowie Elementaranalysen und NMR-Daten bestätigten außerdem alle neu erhaltenen Strukturen. Einen weiteren Schwerpunkt dieser Arbeit stellen Versuche zur Synthese von monomerem C3N4 dar, dessen Herstellung zwar nicht gelang, für dessen Bildung allerdings neue Möglichkeiten ausgehend von verschiedenen Edukten beschrieben werden. Darüber hinaus wurden bereits bekannte Moleküle auf ihre Eignung als C3N4-Vorläufer untersucht, wobei z. B. durch Azid-Addition an Nitrilgruppen unerwartete neue Produkte erhalten werden konnten.