Orientador: Noeme Sousa Rocha / Resumo: O tumor venéreo transmissível canino (TVTC) ocorre naturalmente em cães, sem predileção por raça ou sexo sendo transmitido durante o coito ou hábitos sociais. É também um tumor transplantável experimentalmente e tem sido utilizado como modelo para o estudo da relação entre tumor e hospedeiro. Apesar da maior infiltração inflamatória intratumoral e da expressão de moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) estar associada à regressão do tumor, o papel central das células imunes do hospedeiro na evolução clínica do TVTC ainda não está claro. Neste estudo nós buscamos analisar a interação entre TVTC natural e hospedeiro, especialmente sob o ponto de vista da imunidade celular tumoral. Aqui nós identificamos e quantificamos por citometria de fluxo células T (CD3+, CD4+ e CD8+), células NK, células B, macrófagos, em amostras de sangue e de tumor, além da expressão imunoistoquímica de moléculas do MHC de classe I e II, sobretudo nas diferentes fases clínicas do tumor, assim como classificamos os subtipos citológicos do tumor e avaliamos o comportamento tumoral frente ao tratamento quimioterápico com sulfato de vincristina em uma amostra de 22 cães com TVTC natural. A quimioterapia foi efetiva no tratamento da maioria dos casos. Encontramos predomínio de TVTC linfocitóide e que metástases e resistência quimioterápica ocorreram apenas nos tumores de fenótipo linfocitóide e misto. Identificamos aumento significativo na expressão de moléculas de MHC classe I e II na ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The transmissible venereal canine tumor (CTVT) occurs naturally in dogs, without predilection for race or gender being transmitted during intercourse or social habits. It is also an experimentally transplantable tumor and it has been used as a pattern for the study about the relationship between the tumor and the host. Despite the greater intratumoral inflammatory infiltration and the expression of major histocompatibility complex molecules (MHC) is associated with tumor regression, the central role of host immune cells in the CTVT clinical evolution is not clear yet. In this study we sought to analyze the interaction between natural and host CTVT, especially from the point of view of tumor cell immunity. Here we identify and quantify by flow cytometry cells T (CD3+, CD4+ e CD8+), cells NK, cells B, macrophages, in blood and tumor samples, besides the immune histochemical expression of MHC class I and II molecules, specially in the different clinical phases of the tumor as well as classifying the cytological subtypes of the tumor and evaluating the tumor behavior against the chemotherapy treatment with vincristine sulfate in a sample of 22 dogs with natural CTVT. Chemotherapy was effective in the treatment of most cases. We found a predominance of lymphocytoid CTVT and that metastases and chemotherapeutic resistance occurred only in tumors of lymphocytoid and mixed phenotype. We identified a significant increase in the expression of MHC class I and II molecules in the regress... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

The canine transmissible venereal tumor (CTVT) is unique in various aspects, and the principal is that the tumoral cells are not originated from the hos t. Recent findings showed that the CTVT is a transplantable tumor that first appeared in a dog ancestor approximately 10000 years ago. The tumoral cells propagate mainly through coitus, develop a s a graft, and have the capability of installing themselves by mechanisms of escape from the host's immunologic response. This specific response involves cellular and humoral immunity and varies according to some factors not yet very elucidated. Beyond the well-known role of fi ghting the tumor cells, the inflammatory response also plays an involuntary and paradoxical role, w hich results in the promotion of tumor growth by releasing vasculogenic, antiapoptotic, and cellular growth- promoting substances. The fact that tumors can benefit from the inf lammatory response makes the investigation of the mechanisms involved important for the development of new therapies focused on the modulation of the inflammatory response to control the tumor development. The aim of this work is to better understand the mechanisms behind tumora l growth by the measurement of the levels of pro-inflammatory (IL-1, IL-6, TNF- α and INF- γ ) and anti- inflammatory (IL-10) cytokines and the C-reactive protein (CRP) ove r the treatment of dogs naturally infected with CTVT. The quantification of the cytokines and CRP was performed in the animals' serum from samples obtained at the moments of the diagnosis and pre-therapy, immediately before chemotherapy, and after the confirmation of the cure of each animal. According to therapy response, two groups were identified, R, were t he tumor was resistant to therapy and NR, which was susceptible. A cure probability was define d in relation to time of treatment and tumor response to vincristin. In group R all parameter s varied significantly: The expression of pro-inflammatory cytokines and CRP were higher, and of I L-10, lower, comparing to group NR. For pro-inflammatory cytokines, this difference was ma intained until cure. Statistical analysis was able to detect correlations betwee n all variables, demonstrating the participation of cytokines during tumor evolution. The role of inflammati on has been postulated and, although the mechanisms remain unclear, a correlation of chronic i nflammation and cancer susceptibility has been demonstrated. Because CTVT is a tumor of foreign cells, it is a suitable model to investigate the mechanisms involved in tumor maintenance and deve loping, as well as the associated immune response. / O tumor venéreo transmissível canino (TVTc) é um tumor único em vários aspectos, sendo o principal, o fato de as células tumorais não serem originárias do animal acometido. Resultados de pesquisas recentes demonstraram que o TVTc é um tumor transplantável que surgiu em ancestrais do cão doméstico há aproximadamente 10000 anos. As células, que se propagam principalmente pelo coito, se desenvolvem como um enxerto e apresentam a capacidade de se implantar através de mecanismos de escape à resposta imunológica do hospedeiro. Essa resposta envolve a imunidade celular e humoral e varia de acordo com fatores não totalmente elucidados. Além do conhecido papel na resposta imune com o objetivo de combater tumores, a resposta inflamatória desempenha um papel involuntário e paradoxal que resulta na promoção do crescimento tumoral pela liberação de substâncias vasculogênicas, antiapoptóticas e promotoras de crescimento celular. O fato de que os tumores possam se beneficiar da resposta inflamatória torna necessárias pesquisas visando o desenvolvimento de terapias direcionadas à modulação da resposta inflamatória para o controle do desenvolvimento tumoral. Dessa forma, o objetivo deste estudo foi compreender melhor os mecanismos envolvidos no desenvolvimento do tumor através da mensuração dos níveis das citocinas pró-inflamatórias (IL- 1, IL-6, TNF-α e INF-γ) e da anti-inflamatória (IL-10) e de uma proteína de fase aguda da inflamação, a Proteína C-reativa (PCR) durante o tratamento de cães naturalmente infectados pelo TVTc. A quantificação das citocinas e da PCR foi realizada no soro dos animais a partir de amostras obtidas no diagnóstico e pré-terapia, imediatamente antes de cada nova aplicação 9 quimioterápica e no momento em que o animal era considerado curado. A partir da resposta à quimioterapia foram caracterizados grupos de animais de acordo com os tumores resistentes (R) e não-resistentes (NR). Foi estabelecida a probabilidade de cura em relação ao tempo de terapia, de acordo com o tipo de tumor. No grupo R, foi observada variação significativa em todos os parâmetros, sendo a expressão das citocinas pró-inflamatórias e da PCR, mais elevadas e a expressão da IL-10 inferior em relação à expressão observada em amostras dos animais do grupo NR. No caso das citocinas pró-inflamatórias e da PCR, essa diferença se manteve até a cura dos animais, diferindo da IL-10, cujas concentrações foram similares nos dois grupos ao final do tratamento. A análise estatística realizada detectou a presença de correlações entre as variáveis, demonstrando a participação das citocinas durante o processo de evolução tumoral. O papel da inflamação no desenvolvimento do câncer foi postulado, apesar de os mecanismos moleculares não terem sido elucidados, sabe-se que a inflamação crônica eleva a probabilidade do desenvolvimento de tumores. Pelo fato de o TVTc ser um tumor de células estranhas ao organismo, seu estudo é importante para verificar os mecanismos relacionados com a manutenção e desenvolvimento dos tumores, bem como da resposta imune associada.