Thèse doctorat : Génie Biologique et Médical : Villeurbanne, INSA : 1997. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 206-213.

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Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

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Nous avons développé des méthodes de traitement d’image et de fusion multimodalité et les avons appliqué à l’étude des relations structure-fonction dans la fibrillation auriculaire et la tachycardie ventriculaire. Dans la fibrillation auriculaire, nos résultats indiquent que le rehaussement tardif par IRM est fortement associé à présence et à la persistance d’une fibrillation auriculaire. Nous avons par ailleurs démontré que ce rehaussement tardif est associé à des caractéristiques électrophysiologiques propres : le signal fibrillatoire est plus lent et moins fragmenté au sein des zones rehaussées, alors qu’à l’inverse la complexité globale de la fibrillation augmente avec l’étendue des rehaussements. Nos résultats préliminaires sur la distribution des rotors vont dans le même sens, ces derniers étant plus volontiers observés à la périphérie des zones rehaussées, et le nombre de régions actives augmentant avec l’étendue des rehaussements. L’ensemble de ces résultats confirme que l’imagerie de rehaussement tardif par IRM permet une caractérisation du tissu atrial. Dans les arythmies ventriculaires, nous avons développé une stratégie permettant l’intégration systématique de données non-invasives multimodales au cours des procédures d’ablation de tachycardie ventriculaire. Nous avons démontré l’intérêt d’une fusion scanner et IRM, et décrit une méthode permettant l’intégration du substrat ischémique à partir de données scanner applicable chez les patient porteurs de défibrillateurs ne pouvant bénéficier de l’IRM. Dans la dysplasie arythmogène du ventricule droit, nous avons introduit une méthode automatique de quantification et de cartographie du substrat dysplasique applicable au diagnostic et au guidage thérapeutique. Enfin, nous avons introduit une méthode d’exploration multimodale des arythmies cardiaques intégrant la cartographie électrocardiographique 3D aux autres méthodes d’imagerie cardiaque, et permettant une exploration non invasive simultanée de l’anatomie, du substrat, et des mécanismes de l’arythmie / We have developed and applied image-processing methods to the study of structure-function relationships in atrial fibrillation and ventricular tachycardia. In Atrial Fibrillation, our results indicate that the late gadolinium enhancement observed with the use of MRI is strongly associated with the presence and persistence of the disease. In addition, we have demonstrated that these enhancements show distinctive electrophysiological characteristics: the fibrillatory signal is slower and less fractionated within enhanced areas, whereas the global complexity of atrial fibrillation is conversely increasing with the extent of enhancement. Our preliminary results on rotor distribution are consistent, rotors being more likely found at the border of enhanced areas, and the number of regions with high rotor activity being positively related to the extent of enhancement. These results confirm that late gadolinium enhancement MRI enables a non-invasive characterization of the atrial tissue. In Ventricular Arrhythmias, we have developed a strategy to integrate multimodal non-invasive data during ventricular tachycardia ablation procedures. We have demonstrated the value of fusing MDCT and MRI data and have introduced a method enabling the integration of ischemic substrate from MDCT data, feasible in patients with implantable defibrillator who cannot undergo MRI. In arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, we have developed an automatic method for the mapping and quantification of fat in the right ventricular free wall based on MDCT data, and have successfully applied the method to the diagnosis and therapy guidance of the disease. Last, we have introduced a method for the multimodal assessment of cardiac arrhythmias combining electrocardiographic mapping with MDCT and MRI. The method enables a non-invasive and combined assessment of cardiac anatomy, myocardial structural substrate, and arrhythmia mechanisms.

La contraction des muscles striés est sous la dépendance du Complexe de Relâchement du Calcium (CRC). Ce complexe protéique est constitué principalement de deux canaux calciques, le récepteur des dihydropyridines, un canal sensible au voltage localisé dans la membrane des tubules-T et le récepteur de la ryanodine (RyR) situé dans la membrane du RS. Le CRC comprend également de nombreuses protéines régulatrices comme la triadine, la calséquestrine, la junctine et FKBP. Des mutations dans les gènes codant les protéines du CRC conduisent à des pathologies rares et souvent sévères. Cette thèse porte sur l'étude des mécanismes physiopathologiques induits par quelques unes de ces mutations pour décrypter les mécanismes pathologiques mis en œuvre mais également pour comprendre le fonctionnement global du CRC dans les muscles squelettique et cardiaque. La première partie de cette étude concerne RYR1, le gène codant l'isoforme squelettique du RyR qui est une cible importante de mutations chez des patients atteints de myopathies congénitales à cores. L'effet fonctionnel de ces mutations, réparties sur toute la séquence de RYR1, est peu connu. Ces mutations pourraient modifier la fonction canal de RyR1 mais également son adressage à la triade ou sa régulation par d'autres protéines du CRC. Parmi ces hypothèses, la modification de la localisation de RyR1 et sa régulation par une protéine régulatrice (la cavéoline-3) ont été révélées par l'étude de deux mutations de RyR1. La deuxième partie de cette étude concerne la tachycardie ventriculaire polymorphe catécholaminergique (TVPC), une pathologie liée à des défauts du CRC cardiaque, pour laquelle des recherches de mutations sont effectuées sur l'isoforme cardiaque du RyR, RYR2, puis dans les autres protéines du complexe. Nous avons identifié au laboratoire les premières mutations dans le gène de la triadine chez un de ces patients. L'impact d'une de ces mutations sur le fonctionnement du complexe a été étudié et nous avons pu caractériser le mécanisme physiopathologique mis en œuvre et conduisant à la TVPC chez ces patients. / The calcium release complex (CRC) plays a central role in both skeletal and cardiac muscle contraction. The composition of the complex is quite similar in both tissues, and differs only by tissue specific isoforms. The core of the complex is composed of the dihydropyridines receptor, a voltage sensor channel of the T-tubule and the ryanodine receptor, the sarcoplasmic reticulum calcium channel. A number of proteins are associated to this calcium channel like calsequestrin, triadin, junction and FKBP. Mutations in the skeletal CRC are responsible for rare and often severe diseases. This thesis work focuses on the study of physiopathological mechanisms induced by some of these mutations to decipher pathological mecanisms but also to understand the overall CRC functioning in skeletal and cardiac muscles. The first part of this study concerns RYR1, the skeletal RyR isoform coding gene. This gene is mostly the target of mutations resulting in core myopathies. The functional effect of these mutations spred on the entire RYR1 sequence is little known. These mutations could directly alter the calcium channel function but also its targeting to the triad or its regulation by other CRC proteins. Among these hypotheses, the modification of RyR1 localisation and regulation by a protein, Caveolin-3, have been highlighted with the study of two RyR1 mutations. The second part of this study concerns the catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT), a rare fatal arrhythmia caused in part by mutations in RYR2 and CASQ2, both belonging to the cardiac CRC,. Recently, we have identified the first mutations in the human triadin gene, TRDN, in a CPVT patient. The goal of this project was to study the molecular and physiological consequences of one of these TRDN mutations allowing the analysis of the pathological mechanisms of this disease, but also a better understanding of the normal function of the cardiac CRC.

L’ablation par radiofréquence percutanée est un des traitements des tachycardiesventriculaires (TV). Bien que salvateur chez certains patients avec myocardiopathie (MCP),les taux de succès rapportés varient de 53 à 67% dans les centres entrainés.Le but de ce travail est d’essayer de mieux comprendre le substrat des arythmiesventriculaires et d’en améliorer le traitement. Pour cela, nous avons étudié le substrat despatients adressés pour ablation de TV (sur MCP ischémique, sur MCP dilatée à coronairessaines avec cicatrices sous épicardiques, chez les patients avec assistance ventriculairegauche et chez un patient avec syndrome de Brugada). Nous avons également évalué etproposé des outils/attitudes thérapeutiques pour essayer d’améliorer le traitement des TV.Nous avons mis en évidence des particularités électrophysiologiques pour chacun de cessubstrats qui permettent d’optimiser et d’adapter la cartographie et l’ablation chez cespatients. Par ailleurs, nous avons montré l’intérêt : (1) de nouvelles technologies pouraméliorer l’efficacité de l’ablation ; (2) des approches épicardiques ou d’alcoolisation intracoronaire, chez certains patients sélectionnés, qui permettent d’éliminer le substrat et (3)de l’imagerie cardiaque pour mieux identifier le substrat et diminuer les risques perprocédure.La connaissance du substrat spécifique à chaque pathologie, une information sur laforce du contact entre le cathéter et le tissu, l’imagerie cardiaque (scanner et IRM), uneapproche épicardique chez certains patients et l’homogénéisation de la cicatricemyocardique permettent d’être plus efficace lors de l’ablation des TV. / Radiofrequency (RF) catheter ablation is a recognized treatment for ventricular tachycardia(VT) in patients with structural heart disease. Even if it can be life saving, success rateremains around 53 to 67%.We aimed to better characterized VT substrate in patients with ischemic cardiomyopathy(CMP), non ischemic CMP with subepicardial scar, left ventricular assist device and Brugadasyndrome. We also evaluate the efficacy of new technologies (such as contact force), specificapproaches (epicardial access, intra coronary alcohol ablation), systematic use of cardiacimaging and new end-points for VT ablation.We demonstrated that each substrate had specific electrophysiological properties that helpoptimizing the mapping and the ablation in these patients. We also showed the interest of(1) new technologies to improve RF lesion formation; (2) specific approaches in selectedpatients to eradicate the VT substrate; and (3) cardiac imaging to help identifying thesubstrate and preventing complications. Finally using local abnormal ventricular potentialelimination as an end-point for VT ablation is feasible and associated with lower mortalityduring follow-up when achieved.Knowledge of substrate specificities, use of contact force, cardiac imaging, epicardial accessin selected patients and scar homogenization improve VT ablation efficacy and/or safety.

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A la croisée des chemins entre médecine et physique des ultrasons, ce travail de thèse s’est intéressé à l’apport de solutions diagnostiques et de thérapeutiques novatrices dans le domaine de l’électrophysiologie cardiaque. Un système capable de délivrer des ultrasons focalisés dans le cœur par voie transoesophagienne sous guidage par ultrasons a été développé et testé in vivo chez 6 porcs. Les tirs HIFU ont été délivrés sur les oreillettes et les ventricules. Lors de l'autopsie, une analyse visuelle a démontré la présence de lésions thermiques dans les zones ciblées chez 3 animaux. Ces lésions ont été confirmées par analyse histologique (taille moyenne: 5,5 mm2 x 11 mm2). Aucune lésion thermique œsophagienne n'a été observée. Un animal a présenté une bradycardie due à un bloc auriculo-ventriculaire, ce qui a permis de confirmer une réelle interaction entre les tirs HIFU et le tissu nodal cardiaque. Nous avons cependant observé un manque de précision, principalement lié aux mouvements cardiaques ainsi qu’aux structures anatomiques situées entre les zones ciblées et le transducteur de thérapie. Ces difficultés ont été principalement reliées à l’anatomie du modèle porcin, loin de celle de l’être humain. La recherche d'un meilleur modèle a conduit à des tests d'imagerie concluants sur des babouins.Des expériences supplémentaires ont été conduites afin d'améliorer la cartographie des arythmies ventriculaires et le suivi de la formation de lésions pendant l'ablation.Des expériences ont été menées sur les ventricules gauches de quatre coeurs de porcs en mode travaillant. Le protocole visait à démontrer que différents modèles d'activation mécanique pouvaient être observés, que le ventricule soit en rythme sinusal, stimulé depuis l'épicarde ou l'endocarde. Des acquisitions d’imagerie de déformation électromécanique (EWI) ont été enregistrées sur les faces antérieures, latérales et postérieures du ventricule gauche. Les boucles ont été ensuite analysées à l’aveugle par deux lecteurs indépendants.Les interprétations des séquences EWI étaient correctes dans 89% des cas. Le taux de concordance globale entre les deux lecteurs était de 83%. Dans un ventricule stimulé, l'origine du front d'onde était focale et provenait de l'endocarde ou de l'épicarde stimulé. En rythme sinusal, le front d'onde était activé depuis tout l'endocarde, en direction de l'épicarde, à une vitesse de 1,7 ± 0,28 m.s-1. Les vitesses du front d'onde ont été mesurées respectivement lorsque l'endocarde ou l'épicarde étaient stimulés à une vitesse de 1,1 ± 0,35 m.s -1 et 1,3 ± 0,34 m.s-1 (p = NS). Nous avons aussi démontré sur des échantillons ex-vivo que l'imagerie trans oesophagienne par analyse des ondes de cisaillement (élastographie) pouvait cartographier l'étendue des lésions HIFU. Des tirs HIFU ont été réalisés à l'aide de la sonde trans oesophagienne sur des échantillons de blancs de poulet (n = 3), puis sur un modèle porcin ex vivo d'oreillette (gauche, n = 2) et de ventricule gauche (n = 1). L’élastographie a fourni des cartes de rigidité des tissus avant et après l'ablation. Les zones des lésions ont été obtenues par analyse et quantification des changements de couleur des tissus puis ont été comparées aux images par élastographie. Dans le blanc de poulet, la rigidité est passée en moyenne de 4.8±1.1 kPa à 20.5±10.0 kPa (ratio 5.0±3.2). Dans le ventricule gauche, la rigidité est passée en moyenne de 21.2±3.3kPa à 73.8±13.9kPa (ratio 3.7±1.2). Dans l’oreillette gauche, la rigidité est passée en moyenne de 12.2±4.3 kPa à 30.3±10.3 (ratio 3.2±2.0). En histologie, la taille des lésions variait de 0.1 à 1.5 cm2 dans la zone du plan d'imagerie. Les caractéristiques morphométriques étaient similaires entre histologie et élastographie / At the crossroads of medicine and physics, this work aimed to provide innovative diagnostic and therapeutic tools based on ultrasound, in the field of cardiac electrophysiology. A system capable of delivering HIFU into the heart by a transesophageal route using ultrasound (US) imaging guidance was developed and tested in vivo in six male pigs. HIFU exposures were performed on atria and ventricles. At the time of autopsy, visual inspection identified thermal lesions in the targeted areas in three of the animals. These lesions were confirmed by histologic analysis (mean size: 5.5 mm2 x 11mm2). No esophageal thermal injury was observed. One animal presented with bradycardia due to an atrio-ventricular block, which provides real-time confirmation of an interaction between HIFU and the electrical circuits of the heart. There was still a lack of accuracy, mainly related to cardiac motion, and to anatomical structures in between the targets and the transducer. It was mainly related to the in vivo model and its anatomy, far from the human’s. The search for a better model led to conclusive imaging tests on baboons. Additional experiments were conduced in order to improve the mapping of ventricular arrhythmias and the monitoring of lesion formation during ablation. First, experiments were conducted on left ventricles of four isolated working mode swine hearts. The protocol aimed at demonstrating that different patterns of mechanical activation could be observed whether the ventricle was in sinus rhythm, paced from the epicardium, or from the endocardium. Electromechanical wave imaging (EWI) acquisitions were recorded on the anterior, lateral, and posterior segments of the left ventricle. Loop records were blindly assigned to two readers. EWI sequences interpretations were correct in 89% of cases. The overall agreement rate between the two readers was 83%. When in a paced ventricle, the origin of the wave front was focal and originating from the endocardium or the epicardium. In sinus rhythm, wave front was global and activated within the entire endocardium towards the epicardium at a speed of 1.7±0.28 m.s-1. Wave front speeds were respectively measured when the endocardium or the epicardium were paced at a speed of 1.1 ± 0.35 m.s-1 vs 1.3±0.34 m.s-1 (p=NS). Lastly, we investigated the feasibility of a dual therapy and imaging approach with the same transoesophageal device. We demonstrated on ex-vivo samples that transoesophageal shear wave imaging (SWE) can map the extent of the HIFU lesions. HIFU ablation was performed with the transoesophageal probe on ex-vivo chicken breast samples (n=3), then atrium (left, n=2) and ventricle (left n=1, right n=1) of swine heart tissues. SWE provided stiffness maps of the tissues before and after ablation. Areas of the lesions were obtained by tissue color change with gross pathology and compared to SWE. Shear modulus of the ablated zones increased from 4.8±1.1 kPa to 20.5+/-10.0 kPa (ratio 5.0±3.2) in the chicken breast, from 12.2±4.3 kPa to 30.3±10.3 (ratio 3.2±2.0) in the atria and from 21.2±3.3kPa to 73.8±13.9kPa (ratio 3.7±1.2) in the ventricles. On gross pathology, the size of the lesions ranged from 0.1 to 1.5cm2 in the imaging plane area and morphometric characteristics were fitting with elasticity-estimated depths and widths of the lesions

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